糖尿病与大血管并发症

糖尿病与大血管并发症第1页/共42页2型糖尿病的危害-慢性并发症1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件6第2页/共42页AdaptedfromAlexanderCM,AntonelloSPractDiabet2002;21:21-28.

冠心病、中风、周围血管疾病等血管并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因67%冠心病、中风、周围血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因第3页/共42页

糖尿病对10年心血管病发病和总死亡危险的影响（中国CMCS研究，35-64岁）

任何终点事件的发生率（CVD事件或死亡）1/100000人年

高血压吸烟低HDL-C高TG高TC

第4页/共42页“TickingClock”HypothesisWHO.Diabetologia1985;28:615-640;HaffnerSMetal.JAMA1990;263:2893-2898.ForMicrovascularcomplicationsMacrovascularcomplicationsThe“clockstartsticking”Atorafteronsetofhyperglycemia

Beforethediagnosisofhyperglycemia第5页/共42页LibbyP,etal.Circulation2002;106:2760–63.糖尿病并发心血管疾病的机制血栓PAI-1纤溶酶原CRPFFA脂代谢紊乱VLDL(甘油三酯)HDL肥胖TNF-LipaemiaAGEs遗传易感性高血压高胰岛素血症胰腺肝脏脂肪细胞骨骼肌功能蛋白糖化高血糖胰岛素抵抗FFA第6页/共42页高血糖高血糖致动脉粥样硬化主要机理：

高血糖使线粒体产生过量反应性氧化产物，激活核因子kB，启动炎症反应：发生在胰腺：胰岛素分泌异常发生在肌肉、脂肪：胰岛素抵抗发生在血管内皮：内皮炎症，激活动脉粥样硬化氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”

第7页/共42页SchnellO,etal.Klinikarzt2000;2:29.AGE

受体GLUT蛋白基因型发生改变过度增殖基因表达发生改变转录因子PKCAGEs形成氧化应激多元醇通路高渗MAPK血糖血糖

心血管并发症糖尿病高血糖引发心血管疾病的机制第8页/共42页糖化血红蛋白对2型糖尿病冠心病的预测

冠心病死亡率所有冠心病事件

*0510152025低<6%

高>7.9%*0510152025*KuuslitstolJ,etal.Diabetes1994;43:960-967.

5年发生率%中6-7.9%低<6%

高>7.9%

中6-7.9%第9页/共42页高血压糖尿病患者比普通人群高血压患病率高WHO报告：20-40%糖尿病患者伴高血压初诊2型糖尿病高血压患病率39%（UKPDS，3846人）高血压人群糖尿病患病率也升高第10页/共42页2型糖尿病患者SBP和CV死亡率密切相联

250200150100500<120120-139140-159160-179180-199³200SBP(mmHg)CV

死亡率/

10,000

患者年非糖尿病患者糖尿病患者StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.第11页/共42页

糖尿病与非糖尿病血脂代谢异常率的比较（%）52%48%58%中国11省市心血管病危险因素队列研究(CMCS研究)第12页/共42页LDL-C是糖尿病患者

最强的冠心病危险预测因子

英国糖尿病前瞻性调查(UKPDS)--CHD主要危险因子的作用

危险性降低LDL胆固醇 下降1mmol/l36%HDL胆固醇 增加0.1mmol/l15%收缩压 下降10mmHg15%糖基化血红蛋白

下降1%11%AnnalsofInternalMedicine1996;124,136第13页/共42页NationalDiabetesDataGroup.DiabetesinAmerica.2nded.NIH;1995.糖尿病患者的动脉粥样硬化占所有糖尿病死亡率的80%75%死于冠状动脉粥样硬化25%死于脑血管与外周血管疾病占所有糖尿病并发症住院率的75%以上超过50%的新诊断糖尿病患者有冠心病第14页/共42页动脉粥样硬化常发生于同一个体的多个器官1.CoccheriS.EurHeartJ1998;19(suppl):P1268.CoronaryarterydiseaseCerebrovasculardiseasePeripheralarterialdisease24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%*DatafromCAPRIEstudy(n=19,185)第15页/共42页

HaffnerSM,LehtoS,RönnemaaT,etal.NEnglJMed.1998;339:229-234.无心梗病史的糖尿病患者，与无糖尿病但有心梗病史的患者，具有同样高的心梗风险糖尿病患者心血管疾病风险增加2～4倍01020304050607年致死性或非致死性心梗发生率（％）有糖尿病，有心梗病史;n=169无糖尿病，有心梗病史;n=69有糖尿病，无心梗病史;n=890无糖尿病，无心梗病史;n=130445％18.8％20.2％3.5％第16页/共42页冠心病糖尿病合并冠心病的临床特点

冠脉造影特点：狭窄更严重，病变范围更弥漫、远端病变多，闭塞病变侧枝循环差糖尿病介入治疗：再狭窄率高，无事件生存率较低多支病变者CABG优于PCI（DES）

第17页/共42页BloodsugarLipidsHypertensionTreatmentDecisions第18页/共42页糖尿病的降糖治疗目标?

更加严格控制血糖使HbA1c低于6.5%能否带来大血管事件和微血管事件的全面获益？

（HbA1c从7.5%降到6.5%)（HbA1c从8%降到7%)第19页/共42页UKPDS:HbA1C每降低1%,血管并发症下降比例Micro-vascularRiskReduction(%)0-10-20-30-40-14%*-12%*-16%*-37%*MIStrokeCHF第20页/共42页降糖指南的降糖目标是否有循证证据?中国糖尿病防治指南:HbA1c6.5%IDF(国际糖尿病联盟指南):HbA1c6.5%ADA(美国糖尿病学会指南):HbA1c7.0%目前建议HbA1c<6.5%为靶目标主要基于流行病学证据，而非临床证据……第21页/共42页降糖

强化降糖的新证据

2008ACCORDHbA1c7.5--6.4%ADVANCEHbA1c7.3—6.5%VADTHbA1c8.4—6.9%

更低的降糖目标----大血管未获益不良事件增加第22页/共42页Durationoffollow-up(median/years)AchivedmedianA1c(1vs.s)Onstatinduringstudy(1vs.s)OnaspirinduringstudyBPatstudyend(mean)VADT6years6.9%Vs.8.4%86%Vs.75%94%Vs.91%125/68(I)126/69(s)ADVANCE5years6.4%Vs.7.0%47%56%136/74(I)138/74(s)ACCORD3.5years(terminatedearly)6.4%Vs.7.5%88%76%126/67(I)127/68(s)三个试验其他危险因子的控制强度第23页/共42页降糖强化降糖未改善大血管并发症甚至增加死亡率的可能原因

心血管事件?心血管并发症?

降糖药物的不良反应?配伍?低血糖?

其他危险因素未控制?

研究观察时间不够?

第24页/共42页1998UKPDS2008ADVANCEACCORD2000Steno2VADT结果P=0.1210年5年8年，13年20036.25年UKPDS，ADVANCE，VADT等针对2型糖尿病患者强化血糖控制的研究中，对于大血管事件均未出现显著性差异观察时间更长——15年对于2型糖尿病，尤其是伴有心血管危险因素的患者更是应该强调多因素治疗干预控制第25页/共42页Steno-2:TreatmentGoalsVariable ConventionalIntensive Therapy TherapySBP(mmHg) 140130

DBP(mmHg) 8580

Hba1c(%)6.56.5TC(mg/dl)190175

TG(mg/dl)

150150NEJM2000;342:905-912第26页/共42页Steno-2Study:CompositeEndPointGradePetal.NEnglJMed2003;348:383-393Primarycompositeendpoint(%)605040302010001224364860728496Monthsoffollow-upHazardratio=0.47(95%Cl0.24,0.73)

P=0.008ConventionalTherapyIntensivetherapy第27页/共42页早期的强化降糖治疗

具有后续效应，使患者持续获益HolmanRRetal..NEngJMed2008;359:1577第28页/共42页高血糖肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少肝糖生成增加胰岛–a细胞胰高血糖素分泌增加高血糖八重奏葡萄糖摄取减少脂解作用增强葡萄糖重吸收增加神经递质功能障碍第29页/共42页基于病理生理机制的

(DEFRONZO)治疗模式

（疗效持续、β细胞保护、无低血糖及体重增加）生活方式干预+三联药物治疗:二甲双胍+噻唑酮+艾塞那肽HBA1c<6.0%第30页/共42页CVD合并高血糖的管理原则REACH策略：温和平稳降糖Riskfactorsmanagement（危险因素管理）

Earlyintervention（早期血糖干预）

All-sidesglucosecontrol（全方位血糖控制）Combinationrationality（合理配伍）

Hypoglycemiaprevention（低血糖预防）第31页/共42页糖尿病的降压治疗糖尿病合并高血压5类降压药对糖尿病心血管事件均有益达标通常需联合用药无论血压值，只要微量白蛋白阳性，就应降压治疗，特别应早用ACEI或ARB，延缓糖尿病肾损害进展-阻滞剂、利尿剂应小剂量，最好不联合第32页/共42页糖尿病的降压治疗

ASH(2008)糖尿病降压策略最大限度降低心、肾终点降压达标，降蛋白尿达标

起始治疗6个月力争蛋白尿减少达30%以上首选ACEI或ARB，1个月内加至所需最大量第33页/共42页糖尿病:严格的血糖与严格的血压控制和UKPDS结果的关系中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管合并症-50-40-30-20-100%相对危险度的下降严格的血糖控制

(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)严格的血压控制

(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P<0.05与严格的血糖控制相比第34页/共42页血脂异常

4S、CARE、LIPID、HPS、

CARDS他汀类药物干预治疗可使糖尿病冠心病危险性下降比非糖尿病人更明显他汀治疗对于糖尿病患者冠心病及卒中的一级预防具有重要的意义

第35页/共42页ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大

JACC2008;51(15):1512-1524

危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90对有心