糖尿病临床思维

糖尿病临床思维第1页/共76页一.糖尿病的诊断第2页/共76页1.1985年WHO的诊断标准：有糖尿病症状，随机血糖11.1mmol/L和/或FPG7.8mmol/L。无糖尿病症状，FPG7.8mmol/L

需另一天重复检查证实。或OGTT-2h血糖11.1mmol/L的同时还需要OGTT-1h血糖11.1mmol/L。OGTT-2h血糖7.8-<11.1mmol/L为糖耐量低减(IGT)。第3页/共76页

2.1996年ADA建议:FPG7.8mmol/L下调至7.0mmol/LFPG7.8mmol/L与OGTT-2h血糖11.1mmol/L在实际应用中缺乏良好的一致性：

当FPG7.8mmol/L时，80-99.5%OGTT-2h血糖11.1mmol/L；当OGTT-2h血糖11.1mmol/L时，61-69%FPG<7.8mmol/L；

提示FPG7.8mmol/L作为诊断点敏感性太差！FPG7.0mmol/L时，大血管和微血管并发症危险已增加第4页/共76页

1996年ADA提出空腹血糖受损(即FPG

6.1-<7.0mmol/L，OGTT-2h<7.8mmol/L)的诊断概念

糖耐量低减更多地反映了介于正常人和糖尿病之间的餐后高血糖状态IFG弥补了IGT诊断标准中对空腹血糖强调不足的缺陷流行病学和实验室研究均证实IFG和IGT一样是糖尿病和心血管疾病发病的危险因素IGT和IFG在发病机制上具有异质性，前者以餐后胰岛素抵抗为主，后者以空腹胰岛素抵抗为主第5页/共76页3.1999年新诊断标准：

糖尿病血糖(mmol/L)

空腹7.0mmol/L

和/或OGTT-2h/或随机11.1mmol/L————————————————————————

IGT

空腹

<7.0mmol/L

和OGTT-2h7.8-<11.1mmol/L————————————————————————空腹血糖受损(IFG)

空腹

(5.6?)6.1-<7.0mmol/LOGTT-2h

<7.8mmol/L第6页/共76页二.糖尿病常见分型第7页/共76页1型糖尿病的病变过程:遗传易感性。携带HLA-DR3、DR4等易感基因。某些环境因素启动了自身免疫反应如病毒感染、药物等。免疫性胰岛炎，造成胰岛B细胞功能破坏，发生糖尿病。第8页/共76页1.急性起病的1型糖尿病：多见于儿童、青少年。部分是成年人。研究发现女性第2个发病高峰是在更年期。起病急，症状重，自发酮症倾向。胰岛素分泌极低甚至等于0IAA、ICA和GAD-Ab阳性。

第9页/共76页

2.缓慢进展的1型糖尿病：

又称成人晚发自家免疫性糖尿病

(Latentautoimmunediabetesinadults,LADA)

从模糊的LADA现象—较清楚的认识其本质约10年时间。第10页/共76页

LADA的临床特征：

年龄：成年发病，75%在20-48岁，平均为35.9岁。少有肥胖(75%)，发病时的BMI平均为21.2。迅速的体重和FPG

，药物治疗失效，自发酮症

倾向，从起病到无诱因出现酮症/酮症酸中毒的时间平均为2.7年，75%在3年以内，而依赖胰岛素治疗。

*有人建议：6个月以内未出现酮症的是LADA，出现

酮症的是急性起病的1型糖尿病。第11页/共76页

FPG水平13.9mmol/L，75%16.5mmol/L胰岛功能迅速下降，到出现酮症时的C肽水平：空腹、1h、2h分别为<0.4、<0.8、<0.7/nmol/LIAA、ICA和GAD-Ab阳性。特点：

a.阳性率与年龄和性别无关，与病程负相关

ICA阳性率：0.5-1年—80%

10年——20%GAD-Ab阳性率：4年——57%

10年——30%LADA的临床特征：

第12页/共76页

LADA的临床特征：

b.ICA阳性可表现为间断性或持续性，阳性者应跟踪检测半年以上。

c.一级亲属阳性率比较高，其中高滴度发病的危险大于低滴度。携带HLA-DR3、DR4等1型DM易感基因。1、2、3为主要诊断点，加上5、6、7三点任何一点均可考虑LADA的诊断。第13页/共76页

3.2型糖尿病

占糖尿病的90-95%，分为两种类型：

*以INS抵抗为主伴INS分泌不足，占80-85%

*以INS分泌不足为主伴/或不伴有INS抵抗(少见)第14页/共76页什么是胰岛素抵抗？

胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损，即胰岛素敏感性降低。主要作用靶点在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。诊断方法、标准。胰岛素抵抗可能在2型糖尿病发生20-30年前就存在。1AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:310–314;2Beck-NielsenH&GroopLC.JClinInvest1994;94:1714–1721.3BloomgardenZT.ClinTher1998;20:216–231.4ReavenP.PhysRev1995;75:66–79

第15页/共76页糖尿病的发生被认为是“三步曲”：

高INS血症-正常血糖

胰岛B细胞功能受损，血糖开始升高(IFG/IGT)INS水平高、正常或轻度降低

糖尿病

INS水平高、降低、分泌延迟

INS抵抗贯穿了2型糖尿病自然病程的全过程！第16页/共76页胰岛素敏感性

胰岛素分泌大血管并发症发生率

30%50%50%

50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减

血糖代谢受损

正常糖代谢

胰岛素抵抗与细胞功能LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》；1997；第22章；P131~156大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防；且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素第17页/共76页2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.正常血糖第18页/共76页

图1.不同糖代谢异常人群INS分泌和抵抗特点2003年第9届全国糖尿病会议发言第19页/共76页图2.不同糖代谢异常人群空腹INS和血糖特点

第20页/共76页图3.不同糖代谢异常人群2hINS和血糖特点第21页/共76页胰岛素抵抗的时空概念

２型糖尿病中心性肥胖高血压­

TG¯HDL­

PAI-1­纤维蛋白原

内皮功能障碍心血管疾病多囊卵巢综合征

胰岛素抵抗—高胰岛素血症第22页/共76页WHO(1999)关于代谢综合征的工作定义

基本要求：糖调节受损或糖尿病及/或胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下1/4位以下）尚有下列2个或更多成份：动脉压增高≥140/90mmHg血甘油三酯增高≥1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性<0.9mmol/L(35mg/dl),女性<1.0mmol(39mg/dL)中心性肥胖(腰臀比:男性>0.90，女性>0.85)及/或BMI>30kg/m2微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/肌肝≥30mg/g第23页/共76页NCEP-ATPIII诊断代谢综合征的标准具备下列3个或更多指标空腹血糖≥110mg/dl

血压≥130/85mmHg甘油三酯≥150mg/dlHDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl中心性(内脏)肥胖腰围男性>102cm，女性>88cm第24页/共76页3.1以INS抵抗为主糖尿病的临床特点

多发于中老年。目前发病有提前趋势起病常常隐匿，患者常因合并症就诊而发现糖尿病多超重或肥胖，尤其是腹型肥胖。或者既往有超重或肥胖史。女性患者既往可能有妊娠糖尿病史或巨大胎儿史有INS抵抗的临床表现如高血压、高甘油三酯血症、CHD、高尿酸血症等等二甲双胍或胰岛素增敏剂有良好的效果第25页/共76页

3.2以INS分泌不足为主糖尿病的临床特点

病因：胰岛B细胞发育及分泌存在着缺陷。特点：不胖或者消瘦INS抵抗表现不明显或者轻微磺酰脲类药物效果较好较早需要胰岛素治疗第26页/共76页胰岛素抵抗并不是2型糖尿病的专利研究发现1型糖尿病患者也可以具备胰岛素抵抗：具备胰岛素抵抗的临床表现如：肥胖、血脂紊乱、高血压等胰岛素+二甲双胍或胰岛素增敏剂治疗有良好的效果有的文献将此类患者称为“1+2型糖尿病”第27页/共76页三.鉴别诊断第28页/共76页1型和2型糖尿病的鉴别年龄：

1型DM多见于儿童、青少年。LADA平均年龄为35.9岁。2型DM多发于中老年，但不是绝对的起病的方式：

1型DM起病急，症状比较重，患者常常能准确描述出什么时间出现的症状。2型DM发病缓，症状轻，常因别的病就诊发现DM第29页/共76页1型和2型糖尿病的鉴别酮症倾向：

1型DM无明显诱因出现酮症，2型DM一般不出现酮症，在应激状态下出现酮症症状：

2型DM患者肥胖、INS抵抗表现比较重。而1型DM少肥胖、常伴有其它一些自家免疫性疾病如Graves’病，桥本氏病，白癜风等。但不是绝对的第30页/共76页1型和2型糖尿病的鉴别胰岛功能：

1型DM胰岛素及C肽分泌低下，甚至为0。2型DM胰岛素释放曲线可以高峰后移，可以空腹、1、2小时偏高，但随着病程延长曲线低平治疗效果：

1型DM依赖胰岛素，2型DM尤其是INS抵抗比较重时，用胰岛素往往效果不好第31页/共76页1型和2型糖尿病的鉴别ICA：

1型DM早期阳性率80%，2型DM阳性率2-10%家族史：

2型DM多见第32页/共76页四.糖尿病的治疗第33页/共76页治疗原则1.饮食治疗2.运动治疗3.药物治疗：要根据病情、年龄、肝肾功能、胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能状况，体重，有无并发症等选择第34页/共76页抗糖尿病药物的分类降血糖药

胰岛素胰岛素促泌剂（SU,格列奈）抗高血糖药

改善胰岛素敏感性药物格列酮，二甲双胍，减肥药（赛尼可）？

减轻β细胞负荷药物

α-葡萄糖酶抑制剂第35页/共76页常用磺脲类降糖药

------------------------------------------------------------------

药名剂量剂量范围达峰时间半衰期作用时间次数/d(mg)(mg)(小时)(小时)-----------------------------------------------------------------------------

优降糖2.51.25-152-610-1616-241-3

达美康8040-32010-12241-2

美吡达52.5-301-22-4101-3

糖适平3015-1801-281-3

瑞易宁55-206-127241格列美脲21-85-916-241------------------------------------------------------------------------------

第36页/共76页磺脲类降糖药作用机制之一：胰内作用

药物胰岛B细胞受体抑制ATP敏感K+通道K+通道关闭细胞内K+,正电荷,细胞膜去极化电压依赖的Ca++通道开放细胞外Ca++进入到细胞内

刺激胰岛素分泌

第37页/共76页磺脲类降糖药作用机制之二：胰外作用

药物肝脏及外周组织提高它们对胰岛素的敏感性减少肝糖原分解和肝糖输出，增加外周组织靶细胞胰岛素受体数目改善胰岛素抵抗第38页/共76页磺脲类药物的选药原则

老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类(格列吡嗪、糖适平

)轻-中度肾功能不全患者可选用糖适平病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病人可选用中-长效类药物(格列吡嗪控释片、格列美脲、达美康

）

可作为非肥胖2型糖尿病人一线用药，其作用基础是有一定量胰岛素分泌

第39页/共76页磺脲类降糖药的不良反应

低血糖：最常见。以优降糖最重，持续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%。糖适平为1.0%。美吡达为0.59%。体重增加

胃肠道反应：恶心、上腹部胀(少见)

肝功损害：少见

皮疹：少见

血液系统损害：白血球、血小板减少(少见)第40页/共76页磺脲类降糖药服用注意事项小量开始，先半片2-3次/日，效果不满意者逐渐加量

为保证控制好餐后2小时血糖，提倡餐前半小时服药

轻、中度肾功能不全—糖适平(仅5%经肾脏排泄)第41页/共76页非磺脲类胰岛素促分泌药物—

瑞格列奈的药理特点作用位点同磺脲类药物，但属于氨基酸衍生物作用强度呈剂量依赖性起效快：0-30分钟作用时间短：1小时达峰代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄。第42页/共76页瑞格列奈的作用机制—餐时血糖调节剂

达峰时间=进餐后高血糖阶段

血糖下降=药物作用

模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，胰岛素敏感性增强，空腹血糖下降。

低血糖发生少，不影响体重第43页/共76页瑞格列奈的适应症以餐后血糖增高为主的病人。特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的病人生活不规律的病人服用磺脲类药物频发低血糖的病人糖尿病肾病第44页/共76页瑞格列奈的不良反应

副反应少：偶见恶心、呕吐、腹泻、皮疹或便秘第45页/共76页常用双胍类药物

降糖灵(苯乙双胍):毒性大，国外已淘汰。

二甲双胍：格华止—500mg/片二甲双胍—250mg/片作用高峰时间：1-2小时，半衰期：2-4小时第46页/共76页格华止：真正原厂家产品

全球第一个研制开发的二甲双胍（法国里昂公司）唯一获美国FDA批准的二甲双胍品牌

1995年唯一拥有两种剂型，二重选择

500mg、850mg

高品质的工艺

多重保护作用的片剂外包膜、 每片独立包装、GMP认证

第47页/共76页

格华止：通过减轻胰岛素抵抗－

彻底改善糖尿病基本生理、病理紊乱

高血糖胰岛素分泌缺陷增加肝糖产生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格华止抑制肝糖产生减少糖摄取格华止延缓肠道对葡萄糖的吸收

格华止分解游离脂肪酸格华止增加葡萄糖利用第48页/共76页

格华止：在体内、外改善肌肉胰岛素敏感性

­

胰岛素受体数目

­

胰岛素受体的亲和力

­

胰岛素受体络氨酸激酶的活性

­

葡萄糖转运:

­

转运因子4(GLUT-4)的基因表达

­

转运因子4(GLUT-4)的活性

­

肌肉糖原合成

Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,6:89-131,1998第49页/共76页格华止：卓越而全面的降糖疗效

FPGHbA1C59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50二甲双胍2000mg/天磺脲类/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天AdaptedfromDefronzo自基线改变的数值mg/dl第50页/共76页

格华止：对心血管病危险因素的有益作用高血糖

¯50-70mg/dl胰岛素抵抗

¯

15-30%甘油三酯

¯

20%胆固醇

¯5-8%体重

下降或不增加纤溶系统异常

改善血管作用

有益

Cusi&DeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998第51页/共76页

格华止对血管的保护机理可能是：增加小动脉的血管收缩性，灌注性和血管扩张性对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌细胞的增殖来改善内皮功能第52页/共76页如何选择双胍类药物?

是体重正常、超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选。

配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量。

与磺脲类、胰岛素增敏剂、拜糖平有协同作用

第53页/共76页双胍类药物的不良反应

乳酸性酸中毒：降糖灵—严重，淘汰二甲双胍—轻，8.4/10万

(只在有肝肾功能损害、缺氧性疾病时发生)

胃肠道反应—恶心、腹泻、厌食、口中金属味肝功损害第54页/共76页双胍类药物的禁忌症急性并发症，应激状态，严重肝、肾功能损害，妊娠

缺氧性疾病如心衰、慢性肺部疾患，嗜酒胃肠疾病第55页/共76页双胍类药物服用注意事项

缓慢加量，开始0.253次/日，最大有效剂量—1.5-2.0g/日

为避免胃肠道反应，提倡餐中服药

定期查肾功能：男Cr

>=1.4mg/dl不用女Cr

>=1.5mg/dl不用第56页/共76页胰岛素增敏剂—噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinediones,TZDs)罗格列酮：文迪亚

吡格列酮：艾丁第57页/共76页噻唑烷二酮类药物作用机制

过氧化物酶增殖因子激活受体γ(PPARγ)是核受体超家族成员之一，主要分布在脂肪组织、骨骼肌、肝脏中。噻唑烷二酮类药物是PPARγ特异、高亲和力的配体。

PPARγ激活后可以调控PI3K基因、GLUT-4基因和有关脂肪代谢基因的表达，参与脂肪、蛋白质、葡萄糖代谢，提高动物及人对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗第58页/共76页文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内存在胰岛素抵抗时，由于GLUT-4（葡萄糖转运子）数量的减少，细胞对葡萄糖摄取减少文迪雅在细胞核中结合并激活PPARγ受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使GLUT-4的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素水平降低第59页/共76页噻唑烷二酮类药物作用机制降低血游离脂肪酸水平，减少TG在肝脏、骨骼肌的异位沉积，增强这些组织对葡萄糖的利用，减少肝糖的生成降低血胰岛素水平，保护胰岛B细胞功能降低血脂、降低PAI-1水平和C反应蛋白、改善血管内皮功能等，预防糖尿病大血管病变有效治疗微量蛋白尿有效治疗多囊卵巢综合征第60页/共76页罗格列酮的循证研究B-细胞功能改善60%胰岛素敏感性提高91%HbA1c1.5%血压3-6mmHg纤溶系统异常改善血管作用有益微量蛋白尿54%第61页/共76页胰岛素增敏剂应用有胰岛素抵抗的2型糖尿病类固醇糖尿病多囊卵巢综合征与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30%与磺脲类、双胍类、拜糖平有协同作用第62页/共76页胰岛素增敏剂服用注意事项禁忌症：

反复水肿的病人心功能损害3级以上肝功能损害副作用：

水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高服用剂量：

罗格列酮：2-4mg

1-2次/日吡格列酮：15-45mg1次/日第63页/共76页拜糖平的作用机制

抑制小肠各种葡萄糖苷酶如麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶等。使淀粉麦芽糖葡萄糖的速度减慢。进而葡萄糖吸收减慢，缓解餐后高血糖。

第64页/共76页拜唐苹抑制糖的分解延缓糖的吸收拜唐苹寡糖小肠细胞竞争性抑制－糖苷酶减缓葡萄糖吸收入血餐后血糖峰值降低第65页/共76页拜糖平的作用机制抑制－糖苷酶具有可逆性

-不影响葡萄糖总体吸收

-不影响能量供给和营养物质吸收降低餐后胰岛素高峰，无低血糖发生胃肠道副作用的产生与消失与药物作用机制有关第66页/共76页如何应用拜糖平？病情较轻，以餐后血糖升高为主的体重正常、超重或肥胖的病人。特别是那种上餐后血糖高，而下餐前低血糖的病人

肝、肾功能受损的病人配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量。与磺脲类、双胍类、罗格列酮有协同作用第67页/共76页拜糖平的不良反应

该药口服后吸收很少，主要原形从肠道排出。副作用发生频率与剂量成正比，随时间推移减轻。副作用：胃胀气50%

腹痛8%

腹泻15%

便秘5%

几乎无肝肾功能损害第68页/共76页拜糖平的禁忌症感染，恶性肿瘤，胃肠疾病如溃疡病、吸收不良、疝气

严重肝肾功能损害(如Cr>=3.0mg/dl)妊娠、哺乳期妇女贫血(用拜糖平后粪铁、铬排出增多)服用促消化剂时，降低该药疗效第69页/共76页拜糖平服用注意事项

缓慢加量，从25-50mg1-2次/日开始，如无反应，渐加量为50mg3次/日，最大剂量300mg/日。

第一口饭后嚼碎服下。