糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变第1页/共52页糖尿病周围神经病变致残率高，生活质量下降；造成50—70％的非创伤截肢，美国每年 截肢65000例，平均每10分钟1例；3.复杂的护理；4.反复住院治疗；5.巨大的经济损耗；6.5—10年的死亡率达25—50％。第2页/共52页糖尿病周围神经病变

该病患病率： 依赖诊断标准，方法若以周围神经传导速度，临床判断患病率可达47%-90％，且患病率主要与病程及血糖控制程度有关。第3页/共52页该病的复杂性：可以单发,多发，影响不同的神经， 据统计周围神经病变占90％以上；隐匿起病，缓慢发展；非特异性症状，易与其他疾病混淆；诊断主要靠排除法。糖尿病周围神经病变

第4页/共52页一、病因发病机制 糖尿病神经病变的病因和发病机制尚不能清楚地肯定，近年普遍认为其发生与多种因素共同作用有关。 自身免疫学说，免疫因素可损害周围神经。第5页/共52页糖尿病神经病变的病因(1)高血糖：高血糖可以引起糖尿病神经病变的发生和发展，强化胰岛素治疗后使患者血糖水平达到接近正常的范围后，糖尿病神经病变的进展得到减缓生化异常对糖尿病病变的影响:第6页/共52页2.多元醇途径3.非酶性糖化4.自由基氧化应激糖尿病神经病变的病因(1)生化异常对糖尿病病变的影响:第7页/共52页5.其它生化异常：在糖尿病状态下，神经细胞氨基酸摄入以及蛋白质合成下降。神经细胞中γ-亚麻脂酸(GLA)水平同样也有所下降导致前列环素合成减少，使得神经血流降低。糖尿病神经病变的病因(1)生化异常对糖尿病病变的影响:第8页/共52页糖尿病神经病变的病因(2)血管内皮细胞增生、肿胀降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多，导致血管壁增厚纤维蛋白或血小板聚集，引起细血管管腔阻塞神经滋养血管异常：第9页/共52页4.神经细胞中NADPH水平显著下降，使内皮细胞一氧化氮合成减少，并且一氧化氮灭活增加，这将导致神经滋养血管扩张能力下降5.在糖尿病状态下，前列环素的不足以及内皮素合成的增加，均引起血管收缩，最终使得神经滋养血管血流量降低神经滋养血管异常：糖尿病神经病变的病因(2)第10页/共52页糖尿病神经病变的病因(3)血液流变学异常:循环纤维蛋白原水平升高(导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降)血小板活性升高、聚集性升高红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并且趋于易发生聚集第11页/共52页糖尿病神经病变的病因(4)神经再生能力的下降： 患有糖尿病神经病变的患者中，循环血液中神经生长因子(NGF)水平显著下降，并且NGF水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行第12页/共52页糖尿病神经病变的病因(5)某些遗传因素吸烟酗酒其它引起糖尿病神经病变的因素：第13页/共52页糖尿病弥散性多神经病变的致病机理糖尿病神经纤维中葡萄糖水平糖化终产物形成多元醇途径活性自由基形成一氧化氮灭活一氧化氮合成血管收缩-亚麻脂酸内皮素糖尿病

血液凝固性血小板活性

红细胞变硬神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚内皮细胞肿胀糖尿病糖尿病神经缺氧结构损伤–不可逆性神经病变神经传导速率第14页/共52页多元醇途径与神经损伤高血糖神经中葡萄糖

山梨醇L-精氨酸一氧化氮合成酶

一氧化氮产生终末糖化终产物

一氧化氮灭活血管舒张神经血流醛糖还原酶瓜胺酸NADPHNADP肌醇神经肌醇蛋白激酶C传导速率Na+-K+ATP酶神经Na+---第15页/共52页二、病理改变 糖尿病性神经病变的病理改变主要所见有两个方面，一是滋养神经血管的改变；二是神经组织本身的改变。第16页/共52页糖尿病弥散性对称性感觉运动神经病变的病理改变轴突消失，特别是神经末梢处，并且伴随有轴突背侧死亡。外周神经纤维丢失，主要为大的有髓鞘的神经，以及一部分无髓鞘的小神经纤维。并且存在有局灶性的脱髓鞘。神经再生，形成一连串小的轴突。第17页/共52页糖尿病神经病变所引起的结构、代谢及功能异常，以及神经血液供应的改变

结构改变代谢及化学改变功能异常

神经

末梢轴突消失局灶性脱髓鞘再生轴突神经胶质染色体脱离

山梨醇增加肌醇减少Na+-K+-ATP酶活性降低蛋白糖化产物增加(AGE)-亚麻脂酸减少蛋白质合成缺陷

传导速率下降感觉阈值升高轴突转运下降轴突转运下降自发疼痛、烦躁、异常性疼痛血液供应

神经内膜毛细血管阻塞·

基底膜增厚·

内皮细胞肿胀·

血小板及红细胞聚集，引起血管腔阻塞

降低血管扩张能力·

一氧化氮合成减少·

一氧化氮降解增加恍恍忽忽·

具有促进血管扩张作用的前列腺素合成减少

血管收缩能力升高·

内皮素合成增加血流降低在运动期间，不能使血流增加神经内膜氧张力下降第18页/共52页糖尿病神经病变的分类进行性不可逆性神经损伤

-弥散性对称性糖尿病多神经病变(感觉运动神经病变)-选择性小神经纤维病变

-自主神经病变急性可逆性神经病变

-股神经病变(糖尿病肌肉萎缩)-颅神经瘫痪(第III及VI对颅神经)-躯体及胸部神经病变压力性瘫痪

-正中神经病变(碗管综合征)-尺神经病变

-背侧国神经病变(少见)治疗相关的神经病变

-‘胰岛素性神经病变’第19页/共52页糖尿病神经病变的分型进行性神经病变可逆性神经病变压力性瘫痪末梢对称性多神经病变感觉神经病变为主自主神经受累(大多无症状)在临床上，运动神经受累情况较少见

单神经病变股神经受累(肌肉萎缩)颅神经瘫痪(第III及VI对颅神经)躯体神经根病变正中神经·

腕管综合症

尺神经

小神经纤维’神经病变自主神经受累，较常见，并且通常伴随有症状

逐渐发病不会恢复随着糖尿病病程延长而出现此神经病变伴随其它糖尿病慢性并发症

急性弥漫性痛性神经病变袜套样分布·

急性发病·

可自愈·

与糖尿病病程无关

不伴随其它糖尿病慢性并发症的发生

川背侧国神经(少见)

较非糖尿病人群更常见

与糖尿病病程无关第20页/共52页弥漫性对称性感觉运动神经病变流行病学糖尿病神经病变的患病率约为20-30%。许多研究还显示，随着糖尿病病程的延长以及血糖控制情况的不良进展，糖尿病神经病变的患病率呈逐渐上升的趋势。在糖尿病确诊时，10%的新诊断的2型糖尿病患者已经有糖尿病神经病变；而1-2%的新诊断1型糖尿病患者已发生糖尿病神经病变。第21页/共52页末梢对称性神经病变的临床特点(1)症状指征并发症

无症状麻木，疼痛缺失感觉改变·

感觉异常·异位疼痛(触觉过敏)

疼痛

有可能没有异常指征感觉缺失·开始时疼痛感及冷热感缺失·

临床表现不显著

虚弱及肌肉萎缩

神经病变性溃疡Charcot关节病变神经病变水肿

通常存在有自主神经病变，但是通常无症状第22页/共52页末梢对称性神经病变的临床特点(2)

0期：无神经病变。无临床症状，正式神经检查(包括自主神经功能检查)中发现有两个以下异常1期：无症状性神经病变。无临床症状，两个或以上神经功能检查异常2期：症状性神经病变。临床症状较轻，两个或以上神经功能检查异常3期：致伤残性神经病变，临床症状严重，两个或以上神经功能检查异常第23页/共52页弥散性小神经纤维神经病变临床特点

选择性损伤小神经纤维，引起严重的感觉及神经自律性的丧失。大部分患者年龄较小，年龄多为20-40之间，并且1型糖尿病患者多见，在患者群中，女性更易受累。此病可发展为有症状性自主神经病变，通常为体位性低血压、异常的出汗、足部血流量增加、胃轻瘫、神经性腹泻、Charcot关节病变、足部溃疡。第24页/共52页五、糖尿病性周围神经病变 该病临床表现复杂，可轻可重，可局限、可广泛，可较早出现，亦可较晚出现，可先于糖尿病或后，或同时出现，多种多样，此特征性可分为：对称性多神经病变，单神经病变和多发性神经病变。第25页/共52页（一）对称性多神经病变1.末梢性感觉性多发性神经病变常见，症状从感觉障碍为主，从足趾开始→小腿，典型的短袜及手套感，根据各种感觉受损的程度可分为：（1）粗“纤维”型，受累以粗纤维为主，表现触觉、压觉、震动觉和关节位置觉。（2）小“纤维”型，有不同程度的疼痛感及感觉障碍，疼痛的性质可以多种多样，如烧灼痛，绞扭痛，针刺痛及闪击样痛。（3）糖尿病性假性脊髓痨较少见，主要病变在脊髓后索，症状酷似梅毒性脊髓痨，予后极差。第26页/共52页2.对称性运动神经病变（1）近端对称性运动神经病变，可呈急性或慢性起病，开始为腿上部及下背部疼痛，以后逐渐出现进行性肌无力，缓慢进行达数周→数月，站起困难，走路蹒跚，膝腱反射减弱或消失，肌电图主要表现为神经源性损害。（2）末稍运动神经病变，末梢肌无力，少数病人运动障碍明显。（3）迅速恢复的神经病变，新诊断未经治疗的糖尿病患者，可以表现出无症状性神经传导速度减慢，通过降低血糖浓度，这种改变可以迅速恢复。（一）对称性多神经病变第27页/共52页末梢对称性神经病变的临床特点鉴别诊断进行性末梢神经病变性肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth)麻风病神经淀粉样变性病变酗酒引起的神经病变动脉炎及结缔组织病变，严重的周围血管病变恶性疾病、肾功能衰竭、其它自身免疫性疾病、药物不良反应引起的神经病变脊髓损伤第28页/共52页糖尿病单神经病变

单一的神经或者其神经根受累，病变起病较急,但是，大多数病例可自愈。此类神经病变有：近侧运动神经元神经病变(股神经病变，肌肉萎缩)。老年发病，大腿持续疼痛。可持续3-12个月。躯体神经根病变。受累躯体区域疼痛，与神经根分布区域一致颅神经瘫痪。糖尿病患者第III及VI对颅神经较易受累，导致眼肌瘫痪。第29页/共52页（二）单神经病变和多发性单神经病变 此类神经病变以糖尿病微血管病为基础，多见于老年人，通常可自行恢复。第30页/共52页 1. 颅神经病变，12对颅神经中除嗅及舌下神经外，其余10对均有受损的报导，以动眼神经单发性受累为最常见。（二）单神经病变和多发性单神经病变第31页/共52页2.近端运动神经病变，又称“糖尿病性肌萎缩” 其特点: ①起病急 ②先感肌无力，2-3周后肌明显萎缩，腱反射消失 ③多见于50岁以上男性，病程长，糖尿病感觉肌无力，而是三落后肌肉明显萎缩间反射消失，多见于50岁以上男性，病程长，糖尿病较重。（二）单神经病变和多发性单神经病变第32页/共52页3.四肢及躯干单神经病变，任何周围神经均可受累，急性起病、疼痛突然发生腕管综合征或肘管综合征。（二）单神经病变和多发性单神经病变第33页/共52页自主神经病变(1)循环系统的改变体位性低血压：当患者改变体位为站立位时，收缩压下降大于30mmHg。临床症状有，站立后，患者出现头晕、一过性视力丧失，有时甚至有意识丧失出现。出汗异常：常见的临床症状有足部出汗能力下降或者缺失。进餐时出汗是一种典型的糖尿病自主神经病变。第34页/共52页自主神经病变(2)糖尿病神经性腹泻糖尿病胃轻瘫神经膀胱勃起功能异常(阳痿)呼吸暂停第35页/共52页压力性瘫痪糖尿病患者外周神经机易受压力的损伤，在糖尿病状态下，软组织的改变以及关节活动的受限，使得正中神经发生损伤的危险性显著升高第36页/共52页痛性神经病变综合症症状为神经性疼痛，表现为电击样、针刺样或烧灼样疼痛。疼痛性神经病变多可以自愈，有些患者需要6-8个月，但是最长需要1-2年。第37页/共52页引起患者感觉疼痛的因素糖尿病病程长短期血糖控制质量糖尿病遗传易感性营养状态酗酒、尿毒症其它因素神经损伤易受损神经纤维活动增加生理性疼痛感觉对疼痛的心理反应患者感觉疼痛行为、恐惧、经验焦虑抑郁内疚、气愤睡眠障碍社交问题心理因素第38页/共52页三、诊断糖尿病神经病变诊断依据：1.糖尿病证据或至少有糖耐量异常；2.出现感觉、运动或植物神经病变的临床表现并除外其他原因引起神经肌肉病变3.神经电生理检查的异常改变。第39页/共52页四、辅助检查（一）电生理检查，为早期诊断周围神经病变的最敏感指标，可作为评价治疗效果，目前有肌电图，神经传导速度，微神经图。（二）植物神经功能检查。第40页/共52页

神经功能的检查-感觉功能检查振动感阈值(VPT)测定：检查部位为大脚趾顶端，或者脚踝侧面。检查至少重复3次。轻触觉：测定较大的有髓鞘Aa及Aβ神经纤维功能。用一定厚度的纤维直压在患者的皮肤上，用一些力量，直到纤维弯曲，可以间接反映患者轻触觉阈值。第41页/共52页神经功能的检查–

心血管自主神经功能检查

正常异常深呼吸后心率变化·

最大-最小(次/分钟)

站立后心率增加·

站立后15秒(次/分钟)·

站立后30秒与15秒的比值

在Valsalva实验时心率改变

·

最大与最小心率比值

收缩压的体位性下降·

站立后2分钟(mmHg)

>15

>15>1.04

>1.21

<10

<10

<12<1.00

<1.20

>30第42页/共52页糖尿病神经病变的治疗已确定的治疗 血糖控制临床研究中发现有用的治疗 醛糖还原酶抑制剂 基础脂肪酸 血管扩张药物研究开发中的药物 糖化抑制剂 促进神经修复药物，如胰岛素样 生长因子(IGF),神经生长因子(NGF)第43页/共52页(一)药物治疗1.严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基本原则(1)Pivart随访4000例DM共25年初诊时神经病变发病率12%25年后神经病变发病率50%（2）DCCT结果：强化胰岛素治疗，降低DN50%/5年内。（3）UKPDS结果：血糖控制改善震动觉。第44页/共52页2.醛糖还原酶抑制剂（ARI）单用或+抗氧化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用。3.α-脂肪酸，是丙酮戊酸脱氢酶复合物辅因子，与脂酰基结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂。(一)药物治疗第45页/共52页4.γ-亚麻酸，必需氨基酸是重要的神经元膜磷脂的成分，也是