糖尿病及其治疗药物

糖尿病及其治疗药物第1页/共68页历史公元前2世纪“黄帝内经”已有“消渴”的认识1665年，小便多的病，希腊人又叫Diabetes（弯弯的泉水）1675年，英国William发现尿甜，加Mellitus（甜蜜）1889年，德国Mollium观察胰消化功能时，切除狗胰腺，其尿招惹成群苍蝇，该病与胰腺有关。1921年，加拿大Banting于多伦多在胰腺提取了一种激素，导致该病的明确。

第2页/共68页lobalPrGojectionsfortheDiabetesEpidemic:2003–2025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2003=189million2025=324million增加72％81.8156.191%北美中美南美非洲欧洲亚州18.235.997%中东大洋洲第3页/共68页

糖尿病已成为发达国家中继心血管病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。第4页/共68页定义

糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。第5页/共68页空腹：3.5~5.5mmol/L餐后：4.5~7.8mmol/L血糖：化验单正常指标第6页/共68页病因

遗传环境因素自身免疫胰岛素分泌缺陷胰岛素作用缺陷第7页/共68页糖尿病病因学分类1型糖尿病(胰岛素依赖型IDDM)5%

自主免疫反应损害B细胞，致使胰岛素分泌绝对不足，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。2型糖尿病（非胰岛素依赖型NIDDM)90%

多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致。其他特殊类型糖尿病（继发性）2-3%妊娠期糖尿病（妊娠中发生）2%第8页/共68页

1型糖尿病

2型糖尿病

遗传易感HLA有关联

强

环境

病毒感染

危险因素自身免疫ICA、IAA、GAD65

未发现

机制

胰岛素绝对不足

胰岛素抵抗、分泌缺陷胰腺病理

残存10%B细胞

残存30%B细胞以上

胰岛素

低

释放延迟；高；低

年龄

青少年

成年人

症状

三多一少明显

不明显

体型

少肥胖

肥胖/脂分布异常

酮症

易发生

不易发生

治疗

胰岛素

口服药；胰岛素第9页/共68页其他特殊类型的糖尿病按病因和发病机制分为8种亚型所有继发性糖尿病已经明确病因的类型MODY—不同染色体基因位点出现异常特点：发病年龄＜25Y；有3代或以上家族发病史，且符合常染色体显性遗传规律；无酮症倾向、5年内不需胰岛素治疗第10页/共68页2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相对的细胞功能患糖尿病的年数第11页/共68页胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。第12页/共68页正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第13页/共68页时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第14页/共68页各种状态下胰岛素的分泌情况正常T1DMT2DM胰岛素分泌量时间第15页/共68页临床表现代谢紊乱症候群：三多一少（多饮，多尿，多食，消瘦）并发症和（或）伴发症反应性低血糖围手术期或健康体检时发现高血糖第16页/共68页糖尿病慢性并发症脑血管病白内障、眼底改变口腔念珠菌病结核冠心病皮肤黄色瘤肝脏脂肪沉积体位性高/低血压慢性肾脏疾病腹泻阳痿、阴道炎等胰岛素性脂肪萎缩或肥大夏科关节脂肪渐进性坏死神经性溃疡腱反射消失骨病第17页/共68页药物治疗口服药物治疗促分泌剂磺酰脲类口服降糖药苯甲酸衍生物双胍类

α葡萄糖苷酶抑制剂（各种型）噻唑烷二酮（TZD）胰岛素治疗（1型）第18页/共68页口服降糖药物的作用机理模拟图高血糖磺酰脲类药物和苯甲酸衍生物刺激胰岛素分泌α-糖苷酶抑制剂延迟碳水化合物的分解吸收双胍抑制糖异生及糖原分解双胍类促进外周组织无氧糖酵解TZD增加外周组织对胰岛素的敏感性第19页/共68页种类第一代D860氯磺丙脲第二代格列本脲（优降糖、消渴丸）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁）格列喹酮（糖适平）第三代格列美脲副作用低血糖、肝损、粒细胞减少等磺脲类口服降糖药第20页/共68页格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN第21页/共68页作用机制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第22页/共68页格列齐特(Gliclazide,达美康)中效磺酰脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；延缓视网膜病变的发展;30mg缓释剂型在国内上市。第23页/共68页达美康®缓释片

第一个亲水基质剂型的口服降糖药羟丙甲纤维素:

高粘度

低粘度润滑剂亲水型基质颗粒格列齐特30mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂硬脂酸镁

无水的胶体硅第24页/共68页口服降糖药应用任何一类口服降糖药中的一种均可与另一类口服降糖药中的一种合用同类口服降糖药不宜合用任何一类口服降糖药均可与胰岛素合用严格掌握适应症和禁忌症第25页/共68页世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物胰岛素第26页/共68页1型糖尿病糖尿病合并各种急、慢性并发症围手术期妊娠和分娩2型糖尿病经饮食及口服降药物治疗未获得良好控制继发性糖尿病胰岛素治疗

——适应症第27页/共68页胰岛素种类动物胰岛素

猪胰岛素 牛胰岛素

人胰岛素

半生物合成人胰岛素 人胰島素胰岛素类似物第28页/共68页物种、纯度、PH值

可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素人胰岛素物种（氨基酸序列）与人体不同与人体相同纯度杂质水平<100ppm杂质水平<1ppmPH值酸性，中性中性免疫原性高低第29页/共68页胰岛素的分类（按作用时间）作用类别制剂皮下注射作用时间(h)开始高峰持续超短效门冬胰岛素10－20分钟40分钟3-5h短效普通胰岛素0.5h2-4h6-8h半慢胰岛素锌混悬液1-2h4-6h10-16h中效低精蛋白锌胰岛素(NPH)1-3h6-12h18-26h慢胰岛素锌混悬液长效精蛋白锌胰岛素(PZI)3-8h14-24h28-36h特慢胰岛素锌混悬液甘精胰岛素（来得时）24h第30页/共68页诺和灵系列是诺和诺德生产的人胰岛素，与同类产品相比是比较不错的一款产品。动物胰岛素的局限性较多，开始研发人胰岛素，有2个生产商：

诺和诺德，礼来。第31页/共68页丹麦诺和诺德公司是将人胰岛素基因植入到酵母菌中，酵母菌生长繁殖时就会产生人胰岛素，并且酵母菌可以将所产生的人胰岛素可以直接分泌到菌体外，故无需研碎菌体就可以得到人胰岛素第32页/共68页而美国礼来公司是将人胰岛素基因植入到大肠杆菌中，再由大肠杆菌生产胰岛素，但是由于大肠杆菌无法将胰岛素分泌到菌体外，故需将菌体研碎后，才能得到人胰岛素。第33页/共68页诺和灵®R中性可溶性人胰岛素可用于：皮下注射肌肉注射静脉点滴无色澄清溶液起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1-3小时作用持续时间:8小时药物的效用时间(小时)024246810121416182022短效人胰岛素34第34页/共68页起始作用时间:1.5小时最大作用时间:4-12小时作用持续时间:24小时中效人胰岛素024246810121416182022诺和灵®N(NPH)低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液药物的效用时间(小时)35第35页/共68页起始作用时间:0.5小时最大作用时间:2-8小时作用持续时间:24小时024246810121416182022诺和灵®30R双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射白色混悬液药物的效用时间(小时)预混人胰岛素–30R36第36页/共68页诺和锐人胰岛素类似物无色澄清溶液起始作用时间:5-10分钟最大作用时间:30分钟作用持续时间:3-5小时药物的效用时间(小时)024246810121416182022超短效人胰岛素37第37页/共68页胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应短效制剂可皮下或静脉注射,其余均只能皮下注射第38页/共68页胰岛素注射用具胰岛素笔和注射用针头诺和英各种胰岛素注射笔及血糖仪持续注射胰岛素的胰岛素泵第39页/共68页

胰岛素皮下注射的部位吸收速率：腹壁>双上臂>臀部及大腿外侧第40页/共68页上两图显示胰岛素注射部位的脂肪营养不良第41页/共68页口服胰岛素Formulateinsulin(nativeorchemically-modified)inacarrierthatwillenduretheharshGITconditions.Suchacarriershouldpossessmucoadhesivepropertiesandactasaslow-releaseinsulin-depot.Carrierstestedforthetaskincludehydrogels,microspheres,nanoparticles,microemulsionsandliposomes

第42页/共68页1.Biotinylatedliposomesaspotentialcarriersfortheoraldeliveryofinsulin（2013）Thisstudyaimedtoexplorebiotinylatedliposomes(BLPs)asnovelcarrierstoenhancetheoraldeliveryofinsulin.Biotinylationwasachievedbyincorporatingbiotin-conjugatedphospholipidsintotheliposomemembranes将生物素利用酯键与脂质体的磷脂膜相连。第43页/共68页

传统的磷脂胆固醇脂质体很容易被胃肠道破坏，导致口服胰岛素生物利用度低，现在无论囊泡还是脂质体，都在研究它们表面的修饰，包括用多聚物，胆盐的修饰。而且正在研究如何提高被修饰的脂质体对肠壁的粘附性以及如何打开紧密连接，促进淋巴吸收。尽管有以上努力，但是生物利用度还没有达到我们预期的效果。第44页/共68页另一方面，受体介导的主动吸收也正在研究。第45页/共68页2.Biodistribution,pharmacodynamicsandpharmacokineticsofinsulinanaloguesinaratmodel:OraldeliveryusingpH-Responsivenanoparticlesvs.subcutaneousinjection（2010）apH-responsivenanoparticle(NP)systemcomposedofchitosan(CS)andpoly(γ-glutamicacid).壳聚糖、聚谷氨酸修饰的纳米粒第46页/共68页获得的结果在SPECT/CT研究表明,服用口服胰岛素诺和锐被并入体循环,而药物载体(CS)主要是保留在胃肠道。(PD)的药效学和药代动力学(PK)在糖尿病大鼠模型的评估,口服胰岛素诺和锐产生低血糖反应NPs慢了很长一段时间,而SC注射胰岛素诺和锐产生更明显的降血糖效果持续时间相对较短。第47页/共68页Nonetheless,theSCinjectionofinsulinoftenfailstomimictheglucosehomeostasis

.ThisisbecausetheinsulinadministeredviatheSCrouteisdeliveredtotheperipheralcirculationratherthantotheportalcirculation(anddirectlyintotheliver)whichisthephysiologicalrouteinnormalindividuals.Oraladministrationofinsulincanbebeneficialtodiabeticpatientsasitnotonlyalleviatesthepainandtraumacausedbyinjections,butcanalsomimicthephysiologicalfateofinsulin

第48页/共68页口服胰岛素纳米粒能模拟生理状态下胰岛素的命运。第49页/共68页syntheticpolymerfrequentlyusedindrugdelivery.However,theslightnegativesurfacechargeofPLGAnanoparticles(PLGA-NP)tendtolimittheirabilitytointeractwithnegativelychargedplasmidsandintracellularuptake,whichleadstolowerbioavailability壳聚糖带正电，增加纳米粒对肠壁的粘附性。3.insulin-loadedbioadhesivePLGAnanoparticlesfororaladministration第50页/共68页可以看出,胰岛素在体外释放进行了一个非常快速的初始破裂表明一些胰岛素是局部表面的plganp。在镀膜工艺在制备csplganp,在plganp表面涂以带正电荷的壳聚糖,因此,爆炸效果较不明显，减少释放表明大量的胰岛素被封装在矩阵。通过这种方式,封装效率的csplganp可以说是高于plganp。第51页/共68页chitosan-modifiedPLGA-NP(CS-PLGA-NP).

四只小鼠在每个缝隙从左到右分别代表四组:生理盐水组,胰岛素溶液组,胰岛素加载csplganp组和胰岛素加载plganp组。第52页/共68页chitosanitselfcaneffectivelyprotectdrugfromenzymedegradation,especiallyfordivalentmetalionsactingastheactivesiteoftheenzyme,possiblybecausechitosanisabletochelaethemetalionanddecreasetheenzymeactivity.壳聚糖保护药物，减少酶的降解作用第53页/共68页Insummary,CS-PLGA-NPhasattractiveproperties,suchasapositivecharge,mucosaladhesion,andabsorptionpromotion,whichprolongthedurationofresidenceofinsulininvitroandimproveitsbioavailabilityinvivofororaldelivery.MTTtestsrevealedthatCS-PLGA-NPdidnotincreasecytotoxicity;第54页/共68页4.Polymerichydrogelsfororalinsulindelivery溶胀和消溶胀水凝胶机制，使得在不同pH值条件下，生理性控制胰岛素的分泌。微观和纳米颗粒(NP)水凝胶（基于生物聚合物）已被广泛研究。第55页/共68页5.Thiolated（醇化）EudragitnanoparticlesfororalinsulindeliveryCys第56页/共68页DrugreleasefromnanoparticlesinvitroshowedtypicalpH-dependentcharacteristics第57页/共68页第58页/共68页

Thereleaseprofileinvitroshowedthatthemodificationofthiolationhadlittleornoeffectontheintrinsicstructureofthepolymers,butonlychangedtheirsurfaceproperties.ItwasobviousthatEul-cysnanoparticlesweremorestableintheintestinalpHenvironmentandhadaprolongedresidencetime,whichfacilitatesproteindrugabsorptionfromt