从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述

质量源于设计

——从分子结构剖析他汀疗效和安全性孙忠实国家卫生部从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第1页质量源于设计：FDA药品监管新理念质量源于设计（QBD）是将药品质量控制支撑点更深入前移至药品设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来不利影响FDA药品质量监管模式不停更新质量源于检验质量源于生产质量源于设计(QBD)ICHQ8：质量不是经过检验注入到产品中，而是经过设计赋予。InternationalConferenceonHarmonization(ICH)QualityGuidelines（Q8:PharmaceuticalDevelopment）从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第2页他汀类药品：

化学结构设计重在改进取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第3页三代他汀异同第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀）经发酵或半合成取得第二代他汀（氟伐他汀）全人工合成消旋体形式他汀第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀）全合成纯活性对映体形式他汀，含有长半衰期，所以含有更强疗效阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（年撤市）和匹伐他汀是相对脂溶性他汀，亲脂性他汀更轻易经CYP450酶代谢不一样他汀最大推荐剂量平均LDL-C降幅为35%-55%不等4从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第4页8种他汀药代动力学化学结构决定药代动力学，

药代动力学决定疗效和安全性从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第5页他汀化学结构与疗效从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第6页阿托伐他汀12年精心设计：独创三环结构从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第7页阿托伐他汀三环结构，带来更加好脂溶性在阿托伐他汀分子结构中，吡咯环与多个芳香环相连，从而使化合物极性下降，脂溶性增加；同时易化该化合物与细胞膜磷脂酰侧链相互作用。MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第8页独特三环结构：活化羟基产物，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第9页何谓脂溶、水溶？脂溶性表示一个化学物质或药品在非水介质（如辛醇、油脂或细胞膜）中相对溶解度；与其相正确是水溶性，表示物质在水中相对溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第10页使用油水分配系数测定几个他汀溶解性：

他汀亲脂、亲水是相对概念他汀油水分配系数辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13邻位羟基阿托伐他汀代谢产物4.13对位羟基阿托伐他汀代谢产物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系数：logP值指某物质在正辛烷（油）和水中分配系数对数值。lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。药典相关水溶解度定义：溶解度大于3.3%为溶解，相当于logP值0.5。大于0.5定义为水不溶性，小于0.5定义为水溶性。由此可见，亲脂、亲水是相对概念，亲脂性他汀也可有一定水溶性，亲水性他汀也可有一定脂溶性从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第11页药品适当脂溶性是快速经过生物膜关键普通脂溶性愈大，药品溶入脂质膜中越多，扩散就越快。但因为药品必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也一样不利于药品经过细胞膜，所以药品在具备脂溶性同时，仍需含有一定水溶性才能快速经过脂质膜，即需要一个适当油水分配系数。生物膜结构示意图从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第12页阿托伐他汀独特三环结构

亲脂入膜，快速起效产品说明书立普妥®瑞舒伐他汀辛伐他汀药品达峰时间1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第13页阿托伐他汀与其它他汀相比，

心血管事件风险降低更加快开始出现获益趋势时间（月）1年后曲线分离，直到研究结束未显示显著差异（ALLHAT，普伐他汀）1个月（ASCOT，立普妥®）4个月（CARDS，立普妥®）1个月（AVERT，立普妥®）6个月（HPS，辛伐他汀）1个月以内（PROVEIT，立普妥®）4个月（AtoZ，辛伐他汀）高血压糖尿病冠心病ACS15-18个月（HPS-DM，辛伐他汀）

RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.;4:43–45RayKK,CannonCP.ExpertOpin.Pharmacother.()6(6):915-927ProbstfieldJL,etal.JAMA.;288:2998-3007从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第14页研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长久他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥®干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评定终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78VincenzoPasceri,etal.Circulation.;110:674-678.GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol;49:1272–8.GermanoDiSciascio,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,CarloBriguori,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,阿托伐他汀快速获益可提前到围手术期P=0.039P<0.001P=0.004从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第15页RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.;4:43–45Ray和Cannon教授曾联合撰文认为：

获益时间正成为临床选取他汀主要评定指标

从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第16页与获益需时更短药品相比，获益需时更长药品，意味着患者处于高风险状态时日更多依据获益时间选择他汀种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样主要获益更早药品，

使患者更早脱离高风险状态RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.;4:43–45从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第17页阿托化他汀活性羟化代谢产物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第18页阿托伐他汀活性代谢产物在血管内

发挥强大抗炎、抗氧化作用肝脏代谢立普妥®MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.血管内在血管内发挥强大抗炎抗氧化作用羟基化活性产物立普妥®母体从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第19页辛伐他汀仅不足5%活性成份进入血管，

难以发挥抗炎、抗氧化作用95%在肝脏吸收，并经胆汁排泄至体外仅不足5%活性成份在血管内被发觉肝脏代谢辛伐他汀难以发挥抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）中国产品说明书.ZCR-CN-LM-05/11血管内从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第20页瑞舒伐他汀以原形进入血管内

抗氧化作用很弱肝脏中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代谢产物降脂活性减半或无活性90%原型N位去甲基代谢物内酯代谢物可定（瑞舒伐他汀）产品说明书.阿斯利康制药有限企业.WalterMFetal.JAmCollCardiol.;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管内从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第21页研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗氧化作用更强**立普妥立普妥普伐他汀普罗布考-1001020304050母体辛伐他汀代谢产物

对oxLDL抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第22页*

p<0.01vs.对照组立普妥活性产物Trolox（一个抗氧化剂）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀异构前列腺素抑制百分比％

*MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.;98[suppl]:34P-41P.

研究表明，阿托伐他汀羟基化活性代谢产物抗炎症作用更强从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第23页他汀化学结构与安全性从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第24页他汀类药品主要不良反应肌病：发病率11人/10万/年;横纹肌溶解综合征：3.4人/10万/年肝衰：1人/100万/年;急性肾衰：0.3–0.9人/100万/年;外周神经病：12人/10万/年;关注药品间相互作用AmJCardiol;97;(8A);52C~60C从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第25页FDA:最新修改调脂药说明书

(,2,28)包含全部上市调脂药:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定时检验肝功要求,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药与洛伐他汀并用。不然发生横纹肌溶解风险增加20倍;他汀治疗肝脏安全性临床无需过多顾虑/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第26页他汀类引发肝酶升高特点他汀治疗共性特征，含有剂量依赖性绝大多数转氨酶升高<3×ULN多见于开始治疗或增大剂量头3个月内绝大多数为孤立性无症状性转氨酶升高，与肝功效衰竭无明确关系AmJCardiol;97[suppl]:77C–81C从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第27页他汀引发肝酶升高预后良好AmJCardiol;97[suppl]:77C–81C从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第28页当前重点要关注他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药品间相互作用从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第29页一直以来，

他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀年，西立伐他汀因肌肉安全性问题撤市年，辛伐他汀肌肉安全性受到FDA警告年，FDA对洛伐他汀使用进行了限制是否亲脂性他汀一定存在肌肉安全性问题？是否亲水性他汀一定安全？从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第30页阿托伐他汀独特三环结构：

水脂兼溶，稳妥安全MasonRP,etal.AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X线衍射测得不一样他汀膜定位水脂兼溶，稳妥安全水脂兼溶，降低了脂溶性他汀膜相关安全性问题从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第31页大量证据证实：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共

16,495名患者回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol;92:670–676从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第32页Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem

年12月，京都大学SakaedaT教授等公布了一项数据挖掘分析研究汇报，对-年间FDA不良反应事件汇报系统数据库（AERS）进行分析，评定了6种惯用他汀肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性级别;其指标包含百分比汇报比（PRR）、汇报比值比（ROR）、信息成份（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大药品ADR自发汇报原始数据库中汇报频率较高不良事件或安全信号;该研究重点分析了他汀肌肉和肾脏不良事件，其中肌肉不良事件主要关注肌痛、横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，肾脏不良事件主要关注急性肾衰竭、非急性肾衰竭和血肌酐水平升高。SakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第33页结果：基于-年共1,644,220例不良事件汇报数据（AERs），4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）均探测到了肌痛、横纹肌溶解、CK-MB水平增高相关性信号，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀显示含有更强肌肉相关性信号

4种他汀均探测到了急性肾衰相关性信号，但在阿托伐他汀相关性最弱，仅边缘相关，未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高相关信号SakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第34页最新FDA不良事件汇报提醒：

水溶性瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件汇报率百分比（PRR）外，其它评定指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第35页他汀引发肌肉不良事件机制

——直接作用：破坏肌细胞线粒体内质网肌膜他汀RC：线粒体呼吸链PTP：渗透性转换孔NCE：钠钙交换器SERCA：肌浆网钙泵RYR1：兰尼碱受体线粒体肌浆内质网抽筋、肌痛、线粒体变性凋亡（肌溶解）CurrentOpinioninPharmacology,8:333–338脂溶性他汀引发肌肉不良事件与此机制相关从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第36页他汀引发肌肉不良事件机制

——间接作用：影响胆固醇合成路径多萜长醇血红素A辅酶（Q10）异戊酰蛋白该机制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀造成肌肉问题机制是否与此相关尚需探讨CurrentOpinioninPharmacology,8:333–338从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第37页当前最受关注他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药品间相互作用从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第38页药品引发肾脏毒性条件经肾脏代谢或排泄药品本身对肾脏有毒性作用肾功效减退对药品敏感性增加从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第39页他汀类肾脏安全性—从PLANET到SATURNPLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients对蛋白尿影响：阿托伐他汀显著降低蛋白尿PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003对肾功效影响：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,DanielMKeller从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第40页SATURN：蛋白尿发生率

瑞舒伐他汀显著高于阿托伐他汀随机对照研究，入选症状性冠心病患者1385例，给予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，随访104周，主要终点：使用IVUS测得斑块体积改变百分比蛋白尿发生率（%）StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed.publishedonNovember15P=0.02从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第41页使用方法用量：肾脏疾病无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提醒立普妥用法用量：重度肾功效损害患者禁用本品全部剂量不良反应：在接收本品患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），……不到1%患者在10mg和20mg治疗期间一些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接收40mg治疗患者中，这个百分比约为3%禁忌：严重肾功效损害患者（肌酐去除率<30ml/min）注意事项：在高剂量尤其是40mg患者中，观察到蛋白尿（试纸法）药代动力学：10%经肾脏排泄，与健康志愿者相比，严重肾功效损害（肌酐去除率<30ml/min）患者血药浓度增加3倍瑞舒伐他汀(肾脏安全提醒信息又5点)瑞舒伐他汀上市，

使他汀肾脏安全性受到关注从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第42页为何瑞舒伐他汀更轻易造成蛋白尿？

——瑞舒伐他汀肾脏排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol;96[suppl]:11F–23F与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀确实有较高肾脏排泄率（10%），但普伐他汀肾脏排泄率高达20%，却并未发觉显著肾脏安全性问题。瑞舒伐他汀药品本身是否对肾脏有毒性作用？从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第43页瑞舒伐他汀分子结构中含有类磺胺基团瑞舒伐他汀分子结构中类磺胺基团水解后去甲基，形成磺胺基团含有磺胺基团药品经肝脏乙酰化代谢失效，所得到乙酰化物在尿液中溶解度较小，易析出结晶而引发药品在肾小管积蓄，以及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。最终造成肾小管蛋白吸收障碍，尤其是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)类磺胺性质基团（甲基磺酰氨基团）Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18()1151–1156从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第44页他汀类与肾病之医师推荐

Recommendationstohealthprofessionalsregardingthekidneyandstatinsafety接收他汀治疗者无需常规检测血清肌酐和尿蛋白，提议在开始他汀治疗前评定肾功效状态2.接收他汀治疗者，假如血清肌酐水平升高但无横纹肌溶解症状，通常无需停用他汀，但一些患者可能需要依据产品说明书调整他汀用量3.假如接收他汀治疗者出现蛋白尿，无需停用他汀或改变他汀使用剂量。但需要调查蛋白尿发生原因，因为针对不一样他汀需要依据产品说明书调整他汀剂量4.慢性肾病并不妨碍他汀类药品使用。然而，在中、重度肾功效不全患者，一些他汀剂量应调整AmJCardiol;97(suppl8A):82C~85C从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第45页阿托伐他汀在肾功效不全者无需调整剂量NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(suppl2):S1-S180.GFR<30患者,>20mg/d剂量应慎重使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应慎重使用;在这些患者，超出40mg剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超出10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整依据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量调整提议从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第46页当前最受关注他汀安全性肌肉安全性肾脏安全性药品间相互作用从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第47页他汀类主要代谢路径他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝脏代谢酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis202()18–28肝脏CYP450同工酶众多，3A4是最大亚家族从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第48页CYP3A4和CYP2C9谁更安全？

二者相互作用较多，但2C9还有PGx影响Atherosclerosis202()18–28CYP3A4CYP2C9轻易发生相互作用药品：贝特类，烟酸，大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药品，HIV蛋白酶抑制剂，米贝地尔，氟西汀，奈法唑酮，维拉帕米，华法林和柚子汁轻易发生相互作用药品：华法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑，氟西汀，氟伏沙明，异烟肼，甲硝唑，唑酮，

噻氯匹定，扎鲁司特，伊曲康唑

和酮康唑PGx：基因多态性从分子结构剖析他汀疗效和安全性概述第49页阿托伐他汀产品说明书：

虽主经3A4代谢，但与临床惯用药品无显著相互作用虽本品主经3A4代谢，除可能产生竞争性