儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展

儿童难治性癫痫持续状态的病理生理学及诊治策略进展（全文）癫痫持续状态（statusepilepticus,SE）是一种以持久或频繁癫痫发作不止伴间歇期意识障碍为特征的中枢神经系统疾患，常引起严重后遗症或死亡。2015年国际抗癫痫联盟（ILAE）更新了SE定义［1］:一种因脑发作抑制机制障碍，或启动了新的致痫（时间点t1）机制的病理情况；也是一种可导致长期不良结果（时间点t2），包括神经元死亡、损伤及网络改变，取决于发作类型和持续时间的异常情况。这个概念包括两个操作性内容：一是发作时限和时间点（t1），超过这一点后发作应该被认为是持续发作活动；第二指引起长期脑损伤危险的发作持续活动时间点（t2）。惊厥性（强直-阵挛）SE的两个时间点（t1=5min和t2=30min）都以动物实验和临床研究为基础，这些时间点应该是目前最理想和实用的评估或判断值。随着对SE病理生理学、治疗时机、疗效与预后研究的逐渐深入，新定义特别强调SE的症状学、病因、脑电图资料及年龄特征。流行病学儿童、£发病率［2］:每年10/万〜38/10万，其中＜1岁、1〜4岁、5~9岁、10~15岁分别为：每年51/10万、29/10万、9/10万、2/10万，说明未成熟大脑是发生SE的重要易感因素。多数SE为首次发病，＜1岁者以发热为主，其次为感染、创伤、脑血管病、脑肿瘤、急性脑缺氧、电解质或代谢紊乱、热性惊厥、癫痫患者自动停药等［3］。SE主要分为三类：(1)惊厥性SE(CSE);(2)非惊厥性SE(NCSE);(3)界线性综合征(BS)，包括癫痫脑病和伴持续放电脑电图的昏迷患者等。二、病理生理学及临床分期1.SE初期:指癫痫发作持续或反复发作＞5min并＜30min伴昏迷不醒，属SE代偿期。倾向发展成SE极期，耐药性与时剧增，应立即止惊治疗，从而避免产生耐药性。＞5岁儿童脑发育基本成熟，90%癫痫发作＜1min,几乎不超过2min,故发作＞5min应视为SE初期。但婴幼儿热性惊厥等痫性发作可＞5min，甚至10min,也不会引起严重后遗症。随着痫性活动不断增强，脑糖代谢与氧耗显著增多，但仍能满足生理需求，脑组织尚未受到缺氧和代谢产物的不可逆损害。异常表现为脑血流和代谢显著增强、血糖和乳酸升高、心动过速、流涎呕吐、体温升高和尿失禁等。2.SE极期：指临床持续或反复发作，或脑发作性放电＞30min且无意识恢复。该期间称为SE失代偿初期，指大脑正常代谢需要得不到满足，引起缺氧、低血糖、电解质酸碱失衡、脑水肿、昏迷加深、自主神经功能障碍、血压波动、高热多汗、心肺功能减退、大脑发生不可逆损害。该期相当于实验性SE的药物敏感期，因而是控制和终止癫痫发作的最佳时期。SE＞30min可降低苯二氮类(BZP)药物的疗效20倍，但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂则仍然有效，说明本期治疗难度加大，耐药性增高;SE加重和BZP耐药性增强可能因Y-氨基丁酸(GABA)A受体内吞而致抑制功能障碍[4]。SE还可增强a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(AMPA)受体调节突触传递，因此，抑制谷氨酸释放也是SE极期的重要对策。.难治性SE(RSE):持续或反复临床及临床下脑电图痫性发作＞60min，经2~3种一、二线合理剂量药物的治疗无效，可能因复杂病因和严重病情所致。持续惊厥所致严重脑水肿等占所有SE的23%〜43%,以SE复燃、局灶性SE、NCSE为主。RSE占SE的23%〜43%,病死率高达20%[5,6],多数发生在重症监护病房(ICU)之外，提示前期治疗不当导致7SE失代偿，意识障碍加深和发作不止是重要预兆。大脑自稳调控功能逐渐丧失、血压波动、脑缺氧缺血、能量耗竭、严重酸中毒、血压下降，产生进行性脑水肿和颅内高压，心肺功能衰竭等，最终导致全身性缺氧缺血，出现低钠和高钾或低钾血症、横纹肌溶解或肌红蛋白尿、肝肾功能衰竭而死亡。随着SE不断进展，GABA突触可转变为NMDA受体，并不断募集到突触前膜，形成兴奋性补充受体，由此不断强化耐药性SE[7],因肺炎、低血压、发热、感染、贫血、脑组织坏死而产生继发性癫痫及其他并发症。.超级RSE:指经麻醉药物治疗24h以上，RSE仍然未能控制，多见于急性重症脑炎、脑损伤及原因不明的首发癫痫［8］。超级RSE不仅会进一步加重脑损伤，还可造成全身各重要器官的并发症，引起脑及全身器官功能衰竭或死亡。.细微性CSE:指CSE终末期患儿昏迷状态伴或不伴大脑发作性放电和细微惊厥性发作（局灶、多灶或双侧性），脑电图多呈周期性单侧痫性放电（PLEDs）,又称为非惊厥性癫痫持续状态（NCSE）［9］。CSE延误治疗后，易转变成为细微性CSE或NCSE。三、发病机制1.非自限性发作形成：痫性发作通常激活GABA的抑制调节机制后，发作活动自然停止。当发作〉30min,GABA突触部分变为NMDA受体，破坏了自然抑制机制。动物实验证明，当诱发SE成功后去除电或化学刺激，自发性发作将持续而不会缓解，并转变为细微发作SE。癫痫发作最初数秒钟之内的神经理化特点为释放神经递质和调质、激活或失活离子通道、受体蛋白磷酸化；随后数分钟内,GABA与谷氨酸受体为适应新的变化而发生受体转化。现存GABA受体从突触膜进入核内体，或从存储部位移动至突触膜，持续放电促使突触间隙的抑制性受体减少和兴奋性电活动增强。当发作从数分钟~数十分钟过程中，神经肽调质增强了促惊厥神经肽表达，同时降低抑制性神经肽分泌，从而维持了强化的兴奋状态。随后数小时至数天甚至数周的发作过程中，多种细胞因子基因和药物运载体表达增强，并与发作诱导的神经元死亡及其随之发生的神经元重组化过程相互作用，形成异常神经元突触和网络，促进胶质细胞增生，产生癫痫病灶。从自限性向持续性发作的演变过程中，可见海马GABAA受体的胞饮现象，抑制性突触后电位下降。这种胞饮现象与突触膜GABAA受体减少提示SE发展过程中GABAA能抑制功能随时间推移而减弱，耐药性随之增强；反之，内源性谷氨酸和天冬氨酸随发作时间延长而释放增多，引起兴奋毒性神经元损伤。AMPA和NMDA受体亚单位募集于突触前膜，形成补充性兴奋性受体，进一步激化惊厥活动。免疫组化提示：SE1h后NMDA受体NR1亚单位从突触下端移动到突触表面，齿状回颗粒细胞突触的NMDA受体吸光度值从5.2±1.2增加到7.8±1.2［10］。2.时间相关的耐药性增强：SE对抗癫痫药物的耐药性呈现时间相关性发展规律［11］。SE持续30min可使GABA受体激动剂BZP的效力下降20倍，苯妥因钠与之相似，但NMDA受体阻滞剂却能够有效地抑制SE，甚至长时间有效。药理实验提示、£可分为初始与维持两阶段。前者通常指发作起始后5~10min,可被多种增强抑制和降低兴奋的药物所终止；当SE>30min,钠通道、致惊神经肽和药物传递运载体表达增强，抑制性受体和神经肽表达减少。AMPA/海仁酸受体阻滞剂注射可有效地抑制棘波放电和控制SE,然而一旦停药，潜在棘波活动和发作又将死灰复燃［4］。.未成熟脑对SE的易感性与耐受性：未成熟脑较成熟脑更容易发生、£,因其神经元产生动作电位的阈值低及早期GABA的兴奋性。缺乏抑制功能的GABA神经元将提高兴奋性和促进脑电活动同步化。虽然未成熟脑对SE的耐受性较强，但容易引起皮质发育不良、突触联系和神经网络形成障碍；其次，未成熟脑SE时多种神经递质分泌与表达下降，也将阻碍脑的正常发育，促进痫性病灶的形成［12］。.神经肽异常表达：SE引起海马抑制性神经肽强吗啡、乳肽、生长激素释放抑制因子和神经肽Y大量消耗，兴奋性速激肽、P物质和神经肽B表达增强。这些细胞因子阻碍了SE缓解。乳肽及激动剂是NCSE的强有力阻滞剂，通过其R1和R2受体发挥作用，而其拮抗剂却促进病情恶化。免疫组化提示SE>3h可耗竭海马纤维的乳肽，破坏丰富神经网络；反之，P物质注入海马可促进SE对亚惊厥剂量刺激的反应，并可被P物质拮抗剂所阻滞［12］。5.SE诱导神经元损伤与死亡：痫性发作引起的神经元丧失或减少源于过度的神经元放电。SE通过线粒体释放死亡蛋白，激活凋亡蛋白酶，诱导广泛的神经元坏死，尤其是未成熟脑。患者SE后血清神经特异性烯醇化酶增高，死亡后海马神经元密度下降，大量神经元死亡［13］。磁共振成像（MRI）显示SE急性期后出现脑水肿，慢性期出现脑萎缩征。局灶性脑萎缩区集中于痫性发作活动区也支持发作与神经元丧失的因果关系。四、脑电图特征SE的脑电图受年龄、病因、持续时间、伴癫痫脑病或综合征等因素影响，尤其是RSE和NCSE。其脑电图仍以各种类型的痫样放电持续放电为特征，如不同频率的广泛性或局灶性棘（尖）波，棘（尖）-波反复发放；或各种单一节律波继发前述痫性活动连续发放；也可见起始或结束相不同电压或频率的棘（尖）-慢波或单一节律的逐渐改变或周期性变化。对应的临床表现为持久或反复全面性或局灶性为主CSE,或意识、认知和行为障碍而无显著惊厥发作［14］。五、神经影像学SE可致可逆或部分可逆性脑部影像学改变，为发作放电本身而非潜在病变所为，称为一过性围发作期MRI异常（TPMA），发生率为20.6%。多由全面或局灶性CSE、RSE和NCSE所致。这种TPMA是由严重癫痫发作或SE导致的细胞内或细胞外水肿所致，通常在T1加权像呈低信号，在液体衰减反转回复序列（FLAIR）、T2加权像及弥散加权成像（DWI）上呈高信号。单光子发射计算机断层成像术（SPECT）显示高灌注和高代谢状态，表明局部脑灌注一过性增加，可能是RSE引起的能量代谢反应。功能性MRI（fMRI）提示乳酸、胆碱和N-乙酰-天冬氨酸均增高。TPMA在FLAIR和DWI序列上较易显现，其中DWI高信号可能是癫痫发作或SE所致最敏感的一过性异常序列，与致痫灶内细胞高代谢和高灌注所致皮质细胞毒性和皮质下血管原性水肿相关［15］。TPMA与潜在结构病变密切相关，可分为致痫灶和灶外远处结构。TPMA与脑电图的异常部位高度一致，出现连续性、周期性痫性放电，而发作停止后期则伴或不伴痫样放电。两者的部位不一定相吻合，提示癫痫发作可能局灶或多灶起源（基底节），半球双侧或皮质脑桥小脑束参与了调控和传播。六、治疗1.现场急救：了解患儿前驱病及癫痫病史，有无漏服或停药等现象。发生SE前通常有一个病情加重过程，询问习惯性发作，观察其变化特征有助于选药和有效防治早期SE。解开衣领、后仰头部，保持气道通畅，以防痰液窒息，及时供氧和降温，纠正低血糖和电解质紊乱，新生儿惊厥应先考虑静脉推注维生素B6。2.住院：SE的疗效不仅取决于抗癫痫治疗，而且与早期诊断及综合治疗相关，因此，应认真采集既往病史、医疗史、出生和生长发育史、家族史和近期生活情况。若急性起病，应先考虑感染、夕卜伤、中毒、代谢异常、脑血管意外或脑发育异常疾病等；认真检查和密切关注发热、心肺体征、血压和血糖变化、酸碱平衡、低氧血症、低钾或高钾血症、低钙或高钙血症、血常规和脑脊液，详细分析病因和并发症。退热和监测生命体征是成功抢救SE的基础。发生低氧血症和呼吸性酸中毒时应气管插管。避免发生低血糖，及时纠正水电解质酸碱失衡。可允许轻度高血糖和酸中毒短期存在，使抗痫药物代谢延缓和起到神经保护作用。3.SE极期:传统首选静脉推注地西泮0.3〜0.5mg/kg（＜10mg）,优点为快速、有效和半衰期短；但不及劳拉西泮安全、长效、无静脉血管炎，不抑制呼吸等优点（目前国内暂缺）。肌肉注射咪达唑仑也与静脉推注地西泮同效，以清除半衰期短（90~150min）而优于劳拉西泮（12〜24h）或地西泮（48h）成为首选。必要时可加静脉推注苯妥英钠或苯巴比妥钠，作为CSE一线止惊治疗方案。若上述地西泮类无效，半数以上加用苯妥英钠治疗有效。除新生儿以外，苯妥英钠以其轻微镇静和呼吸抑制不良反应而广泛适用于儿科临床。用生理盐水（＜10g/L）配药可避免引起脉管炎，有严重房室传导阻滞和低血压者禁用。国内外儿科临床实践中，地西泮+苯巴比妥钠也是最常用的联合方案。苯巴比妥钠静脉浓度应＜10g/L,要警惕嗜睡、抑制呼吸及低血压等不良反应，必要时准备插管和使用升压药。若上述治疗失败，可选用二线方案，重复静脉推注负荷量地西泮、苯巴比妥钠或丙戊酸钠（静脉滴注）。选药应强调早期、足量、快速、有效；其次，通过心电监护来调整量速，维持疗效。苯妥英钠静脉滴速应＜1mg/（kg-min），在血压稳定的前提下，可逐渐加量，但总时程应＞20min。当苯妥英钠血浓度＜20mg/L,可再加用5〜10mg/kg。若苯二氮类+苯妥英钠治疗无效，应改用三线方案：通常采用负荷量苯巴比妥钠、丙戊酸钠或左乙拉西坦（静脉滴注或口服）。虽然仅7%患者需要该方案，但后两者无呼吸抑制的不良反应。前期正在服抗癫痫药者，应继续服用维持剂量或适当加量，但使用静脉推注苯妥因钠之前要先停口服药，复查血药浓度，以防中毒反应［16］。4.RSE:治疗方案主要依赖于临床经验，理想药物应具有拟GABA受体和抗NMDA受体作用，速效、容易透过血脑屏障、半衰期短、神经保护性和不良反应轻等特点。用药剂量和速度应以控制发作为目标，或至诱导出抑制-爆发脑电图。RSE控制后还应巩固治疗12〜24h,以防静脉撤药后复发，优选低毒性药物并可添加至较高血浓度，如静脉滴注苯妥因钠20~30mg/L、苯巴比妥钠35〜50mg/L、丙戊酸钠80~120mg/L。但使用前两者时，应注意嗜睡、共济失调、血压和呼吸抑制，后者禁用于肝功能异常患儿，慎用于＜2岁患儿。熟悉和正确解读脑电图十分重要，尤其要重视脑电图的演变特征。静脉减量应分阶段逐步进行，每次减量25%〜50%,观察12〜24h病情无加重时再继续递减。有时也可在减量的同时暂停静脉给药，这样可观察非药物干扰的脑电图，鉴别持续性与间歇性临床或临床下发作，而后者不需持续静脉用药。RSE经典三线用药为静脉滴注咪哒唑仑、异丙酚和戊巴比妥或硫酚妥钠。高剂量异丙酚可引起低血压和心力衰竭或静脉输入综合征。若前者无效，可选用戊巴比妥或硫酚妥钠，止惊疗效好，半衰期仅3min，故需持续静脉滴注。也可选用大剂量苯巴比妥钠诱导昏迷有效控制RSE，并能保护神经元和脑功能，因半衰期短、抑制呼吸和心脏、降低血压，故需持续静脉滴注，注意维护血压、心功能和机械辅助呼吸，防止呼吸道感染［17］。若上述药物无效，也可改静脉滴注氯胺酮或利多卡因，前者为NMDA受体拮抗剂，可用于伴低血压的RSE,但脑外伤和颅内高压者禁用［18］。拉科酰胺为新型静脉缓推抗癫痫药，具有增强电压门钠通道缓慢失活和神经保护作用，无显著不良反应［19］。左乙拉西坦和托吡酯均可口服添加治疗，疗效好而无明显不良反应，可作为二、三线抗癫痫药物使用［20］。低温治疗也能增强RSE的疗效、防止复发和保护脑功能［21］;NMDA脑炎所致RSE可采用静脉和口服免疫治疗［22］。5.超级RSE:（1）重新评估，查明原因：重点查寻代谢、中毒、感染、颅内出血或占位病变、医源性因素，及时针对病因治疗。（2）神经影像学：包括MRI、正电子发射CT（PET）和SPECT，揭示潜在脑结构病变和代谢异常。（3）麻醉药物及其他治疗：常用异丙酚和戊巴比妥，方便、有效和半衰期短，但作用时间短，容易耐药；其次为硫酚妥钠，维持时间较长，但容易致低血压、抑制心肺功能。其他还可选用氯胺酮、糖皮质激素、丙戊酸钠、硫酸镁、甲泼尼龙、静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、低温治疗等。主张联合用药，避免频繁换药［8］。（4）个性化治疗：每例患儿或每次SE发生的时间及状态对抗癫痫药物的反应都不尽相同，回顾既往用药史，合理选用短效（如咪哒唑仑或异丙酚）和长效（巴比妥昏迷）静脉麻醉剂。一般12〜24h未起效则后续48h也很难有效，故需及时调整方案，选择其他替代药物。（5）合理监测脑电图：在控制SE过程中，应正确分析癫痫发作与脑电图变化的动态关系，同步监测脑电发作活动。临床通常以爆发-抑制图形作为麻醉药物的治疗目标，但要避免发生继发低血压，故最好以控制临床癫痫发作为目标，参考背景脑电活动和痫性放电抑制情况，如部分性爆发-抑制和完全抑制等电位图形［22］。是否停药应取决于临床发作缓解与脑电图变化的综合分析。持续脑电或脑电双频指数监测能更好地判断麻醉药物的疗效，提高SE抢救成功率。.夕卜科治疗：虽然SE需要外科干预的机会较少，若对于多药不能控制，尤其局灶性持续性放电并有结构性特征的RSE,应考虑手术。指征：（1）难治性癫痫；（2）癫痫发作可能导致神经功能障碍；（3）确认为局灶性癫痫；（4）切除痫性病变后不会引起认知、运动或感觉功能障碍；（5）切除病灶后能完全或几乎完全终止癫痫发作。手术疗效取决于正确的术前评估，确定痫性结构病变及手术时间。若病程过长，局灶性RSE演变为持久全面性电-临床发作，手术成功率下降。七、治疗SE中容易发生的错误SE不是一个单独疾病，而是由多种病因和临床问题所致的临床电活动综合征。常见失败原因包