化脓性脑膜炎的临床研究进展

化脓性脑膜炎的临床研究进展化脓性脑膜炎的临床研究进展第1页一、概述化脓性脑膜炎（化脑）是常见严重颅内感染疾病。尽管当前医疗水平不停提升，但小儿化脑病死率和神经系统后遗症发生率依然高达5%～10%和15%～20%（在新生儿及小婴儿可达30%）。所以，化脑仍是全世界造成儿童死亡及后遗症发生主要原因本文对近年来儿童化脑流行病学改变、抗生素选择、细菌耐药性、地塞米松使用和后遗症等方面新认识作一回顾化脓性脑膜炎的临床研究进展第2页一、流行病学研究进展在发达国家，新生儿化脑主要病原菌仍是B群链球菌（GBS），其次为革兰阴性肠杆菌。在发展中国家，即使革兰阴性肠杆菌及金葡菌仍是主要致病菌，但GBS脑膜炎发病率也在逐步增加对于婴儿和小儿，近年化脑流行病学有了较大改变。在主要致病菌即流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌中，流感嗜血杆菌脑膜炎发病率有了显著下降，其原因在于Hib结合疫苗在许多发达国家推广，使Hib脑膜炎发病率降低了99%化脓性脑膜炎的临床研究进展第3页一、流行病学研究进展大部分学者认为，现在发达国家病原菌也以肺炎链球菌为主了，但也有个别研究发觉脑膜炎萘瑟菌引发脑膜炎发病率高于肺炎链球菌尽管如此，从全世界范围来看，Hib仍是儿童化脑主要病原菌之一，因为该疫苗只在20多个发达国家得到常规接种，而在众多发展中国家因为经济方面限制没有得到推广，故全球Hib脑膜炎发病率只下降了6%化脓性脑膜炎的临床研究进展第4页一、流行病学研究进展传统观点认为亚洲儿童Hib感染发生率较低，但有作者经过对18个亚洲国家文件进行综合分析，发觉在多例亚洲患儿中，Hib是儿童化脑最主要病原菌，当前这个观点还未得到深入证实另外，美国自年同意对婴儿常规使用一个7价肺炎链球菌结合疫苗后，其国内侵袭性肺炎链球菌感染性疾病降低了90%，如该疫苗能得到广泛应用，可能会对全世界儿童化脑流行病学产生新影响对于大于5岁儿童，肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌仍是化脑最主要病原菌化脓性脑膜炎的临床研究进展第5页二、治疗进展抗生素选择化脑抗生素选择遵照标准：①对病原菌敏感；②在CSF中浓度高；③能快速杀菌到达无菌化新生儿传统经验性用药为氨苄西林加一个氨基糖苷类抗生素。因为氨基糖苷类可引发肾脏和听力损害，且已经有耐氨基糖苷类革兰阴性肠杆菌出现，在美国等国家现在选取氨苄西林加头孢噻肟。头孢曲松可能会影响胆红素和白蛋白结合，而且对肠道菌群也有抑制作用，所以不推荐新生儿使用化脓性脑膜炎的临床研究进展第6页二、治疗进展抗生素选择对于>1月患儿，广谱第三代头孢菌素是最适当经验性选择，它们使用安全，对常见化脑病原菌杀菌活性强，且在CSF中浓度高当前，全世界关于耐药性肺炎链球菌报道逐步增加，全球有25%～40%肺炎链球菌菌株对青霉素耐药，另一个临床试验中，有31%肺炎链球菌对青霉素耐药，16%对头孢曲松耐药化脓性脑膜炎的临床研究进展第7页二、治疗进展抗生素选择所以，尽管大部分化脑患儿均适于上述经验性治疗，但伴随肺炎链球菌脑膜炎相对发病百分比增加及其耐药菌株增加，这种传统治疗方案可靠性下降了美国儿科学会感染性疾病分会在年推荐，对于年纪大于1月确实诊或可疑化脑患儿，经验性用药方案为万古霉素加头孢噻肟或头孢曲松。美国、荷兰等国家已经开始使用这种治疗方案化脓性脑膜炎的临床研究进展第8页二、治疗进展抗生素选择当前认为，万古霉素对耐药性肺炎链球菌治疗效果是可靠，而且有试验证实早期加用万古霉素治疗患儿，即使感染是耐β内酰胺酶肺炎链球菌，其CSF中也不存在灭菌延迟即使现在还没相关于万古霉素治疗多耐药性肺炎链球菌失败病例报道，不过在个别体外及体内试验中已经分离出了对万古霉素含有耐受性肺炎链球菌菌株，所谓耐受性即能够被万古霉素抑制，但不能被杀灭化脓性脑膜炎的临床研究进展第9页二、治疗进展抗生素选择而且，在美国、南非已经出现了对青霉素不敏感脑膜炎萘瑟菌菌株，所以新抗生素正在被深入开发氟喹喏酮类抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星对多耐药性肺炎球菌含有潜在效果，因其含有较强杀菌活性和较高CSF浓度，即使在使用了地塞米松后也是如此化脓性脑膜炎的临床研究进展第10页二、治疗进展抗生素选择研究显示曲伐沙星对肺炎球菌，包含多耐药菌株抗菌活性高（MIC90=0.125μgPmL），而且它对流感嗜血杆菌（MIC90=0.03μgPmL）和脑膜炎萘瑟菌（MIC90=0.008μgPmL）杀菌活性也很强，对血脑屏障渗透性很好，即使是对没有炎症脑膜也是如此，其在CSF中浓度大于血清浓度25%化脓性脑膜炎的临床研究进展第11页二、治疗进展抗生素选择一个随机试验证实，曲伐沙星与头孢曲松加或不加万古霉素治疗化脑患儿效果是等同，两个治疗组细菌杀灭率、治愈率、严重后遗症发生率和死亡率在治疗结束及随访时都是相同不过，在这个试验中也出现了一例不明原因肝损害患儿，所以，在正式应用于临床前，氟喹诺酮抗生素使用安全性还应得到深入验证化脓性脑膜炎的临床研究进展第12页二、治疗进展抗生素选择有资料显示，利福平作为一个抗生素，不但对常见脑膜炎病原菌含有良好抗菌力，同时兼具人类糖皮质激素受体配体和激活剂作用，故能起到与地塞米松相同抗炎作用在一个动物试验中，作者对比了利福平和头孢曲松对肺炎链球菌脑膜炎模型治疗效果，结果显示利福平不但含有良好抗菌活性，且能降低促炎症介质释放，从而降低继发性脑损害和降低早期死亡率，所以他们推荐治疗早期（1～2h）联合使用利福平和β内酰胺类抗生素治疗化脓性脑膜炎的临床研究进展第13页二、治疗进展抗生素选择另外，因为万古霉素对接收辅助性皮质激素治疗患者BBB渗透性有可能下降，美国和英国推荐利福平为肺炎链球菌第三代头孢菌素耐药株成人患者最正确选择化脓性脑膜炎的临床研究进展第14页二、治疗进展地塞米松合并使用现在人们已经公认，地塞米松（DXM）辅助治疗能降低脑膜炎患者总后遗症发生及耳聋发生一个大型成人试验中，DXM组及对照组预后良好百分比分别为74%与48%但当前对DXM在其预后不良方面作用尚无统一观点。一个多中心随机对照试验发觉，使用DXM治疗患者预后不良总病例数及死亡病例数均低于对照组，但在其它预后不良方面（包含耳聋）没有显著差异化脓性脑膜炎的临床研究进展第15页二、治疗进展地塞米松合并使用对另一多个临床试验进行综合分析发觉，DXM治疗降低了患儿听力损害（包含非流感嗜血杆菌脑膜炎患儿）及远期神经系统后遗症发生率，但其对病死率无影响美国儿科学会于

年推荐对流感嗜血杆菌脑膜炎患儿使用DXM，不过对大于6周龄肺炎链球菌脑膜炎患儿，仅仅提议考虑使用，这也反应了当前研究还不能完全明确其使用效果化脓性脑膜炎的临床研究进展第16页二、治疗进展地塞米松合并使用现在DXM较公认治疗方案为0.15mg/kg，q6h，连续应用4d，或0.4mg/kg，每12h一次，连续应用2d，且必须在首次使用抗生素前或同时使用无菌性及部分治疗后脑膜炎，和小于6周患儿均不宜使用糖皮质激素治疗当前糖皮质激素在化脑中作用机制已得到公认，它能限制炎症因子产生和释放，从而降低脑膜炎症，能降低血管源性水肿和降低诱生型一氧化氮合酶产物，从而降低后遗症化脓性脑膜炎的临床研究进展第17页二、治疗进展地塞米松合并使用不过，尽管DXM已经较广泛地应用于化脑患儿临床治疗中，人们对其还存在以下顾虑：皮质激素降低了脑膜炎症，也可能会反抗生素，如万古霉素对BBB渗透性产生影响，而且这一假设已经在动物试验中被证实，人们担心皮质激素会影响抗生素对化脑治疗效果，但当前有许多资料显示，万古霉素在化脑患儿CSF中有效浓度仍较可靠糖皮质激素有其本身副作用，如胃肠出血，而且最近有两个动物试验显示，加用DXM治疗肺炎链球菌脑膜炎加紧了海马细胞凋亡，并影响了患儿学习能力和空间记忆力化脓性脑膜炎的临床研究进展第18页二、治疗进展地塞米松合并使用从以上两个角度出发，在美国等发达国家，因为Hib疫苗推广已使流感嗜血杆菌脑膜炎几乎消失，且存在许多耐β内酰胺酶肺炎链球菌菌株，所以也有一些临床医生不推荐使用糖皮质激素化脓性脑膜炎的临床研究进展第19页二、治疗进展补液治疗传统观点认为化脑患儿应在发病早期限制补液量，以控制抗利尿激素异常分泌综合征发展但现在人们认为，化脑患儿含有体内液体总量和细胞外液量过多，ADH分泌适当增加，和轻微全身性高血压特点，而这些改变对于克服升高颅内压和维持足够脑血流灌注是有利，所以ADH浓度升高是对低血容量症正性反应，故保持足够静脉补液量是有利化脓性脑膜炎的临床研究进展第20页二、治疗进展补液治疗在两个随机对照试验中，都证实限制补液组比非限制组有病情加重趋势英国感染协会推荐对成人脑膜炎患者应保持足够血容量，不要因试图降低脑水肿而限制补液量。一些儿科医生也提议对儿童不要使用限制补液治疗化脓性脑膜炎的临床研究进展第21页三、关于预后研究进展伴随抗生素及支持治疗伎俩不停发展，发达国家化脑患儿存活率有了显著改进，总死亡率低于10%，脑膜炎球菌脑膜炎低于5%，不过连续性后遗症发生率仍没有显著下降，约10%到大于30%一个对来自多个发达国家研究结果综合分析显示，在1602个患儿中死亡率为4.2%，不过存活者中有16.4%发生了后遗症，而且这个数字还不包含发生远期后遗症病例化脓性脑膜炎的临床研究进展第22页三、关于预后研究进展在许多发展中国家，化脑发病率、病死率及后遗症发生率都居高不下，每年在发展中国家有400000儿童发生Hib脑膜炎，其中近30%患儿死亡，另有30%遗留了严重功效障碍所以怎样预防和早期发觉后遗症是化脑患儿治疗随访主要内容化脓性脑膜炎的临床研究进展第23页三、关于预后研究进展耳蜗导水管和听神经受炎症涉及可引发5%～30%化脑患儿听力受损，这在各种原因引发听力损害中占到了6.5%有试验证实这种听力损害发生在病程早期，且与确诊前症状连续时间、病情严重程度和开始有效治疗时间无关。通常认为，早期合并使用地塞米松治疗能够降低听力损害发生因为听力损害是化脑最常见后遗症之一，且幼年患者轻中度听力损害在日常生活中不易被发觉，所以有作者认为，全部化脑患儿均应常规进行听力检测化脓性脑膜炎的临床研究进展第24页三、关于预后研究进展当前研究显示，化脑存活患儿中约有50%会发生远期后遗症，其中约二分之一存在显著功效障碍，如听力和视力损害、语言障碍、精神发育迟滞、运动障碍和惊厥，而且伴随年纪增加，许多患儿会出现学习和行为方面问题在一个澳大利亚开展研究中，作者发觉在化脑12年后，130个儿童中有41%存在不一样程度功效障碍，而正常对照组中只有11%，其中患儿组学习和行为障碍发生率均显著高于正常对照组（分别为11%∶3%和25%∶7%）化脓性脑膜炎的临床研究进展第25页三、关于预后研究进展而另一个来自美国研究发觉，有29%脑膜炎球菌性脑膜炎患儿存在严重神经系统后遗症，而且有43%患儿因神经系统后遗症、学习和行为障碍等问题在学校留级，显著高于其同胞对照组（23%）和普通对照组（11%