芳酸类药物的分析

芳酸类药物的分析第1页/共52页

芳酸及其酯类药物的分析

典型药物鉴别试验含量测定练习与思考杂质检查第六章基本要求第2页/共52页基本要求

一、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法。

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一、水杨酸类

（一）典型药物结构第一节典型药物分类与理化性质水杨酸（salycylicacid）SA第4页/共52页阿司匹林（aspirin)ASA第5页/共52页

对氨基水杨酸钠（sodiumaminosalicylate)第6页/共52页双水杨酯（salsalate)第7页/共52页贝诺酯（benorilate)第8页/共52页

1.酸性

SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。

2.溶解性:

均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。

3.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。

4.芳伯氨基和酚羟基特性：5.水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。（二）主要理化性质第9页/共52页

（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐(benzoicacid）二、苯甲酸类第10页/共52页羟苯乙酯(ethylparoben)第11页/共52页丙磺舒(probenecid)第12页/共52页甲芬那酸(mefenamicacid)第13页/共52页（二）主要理化性质

1.溶解性:

均为固体。除钠盐溶于水，其余不溶。

2.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。

3.具有酚羟基特性：

4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2

5.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基，可用NaOH直接滴定测定其含量。第14页/共52页三、其他芳酸类

(一)典型药物结构氯贝丁酯（clofibrate）第15页/共52页布洛芬（ibuprofen）第16页/共52页

(二)主要理化性质

1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体。

2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和特征基团。第17页/共52页

一、与三氯化铁反应

含有酚羟基药物可与FeCl3反应；能与FeCl3反应不一定含酚羟基.第二节鉴别试验Ar-OH+FeCl3紫堇色铁配位化合物pH4~6第18页/共52页1.直接反应

SA在中性或弱酸性条件下，与FeCl3生成紫堇色配位化合物赭色苯甲酸（中性或碱性水溶液）+FeCl3第19页/共52页

丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色

布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应，即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。2.水解或分解后与三氯化铁反应ASA水解成SA后与FeCl3

反应，成紫堇色第20页/共52页二、重氮化-偶合反应

凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。第21页/共52页

1.直接反应

对氨基水杨酸钠

2.水解后反应

贝诺酯具有潜在芳伯氨基

3.甲芬那酸与对-硝基苯重氮盐在NaOH介质中偶合产生橙红色。第22页/共52页

+K2Cr2O7

深蓝色

棕绿色甲芬那酸+H2SO4

黄色

绿色荧光[JP(14)△三、氧化反应第23页/共52页

1.ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp为156℃～161℃。

2.双水杨酯水解生成SA：SA的mp为158℃。

3.氯贝丁酯碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸条件下再与三氯化铁反应生成紫色的异

羟肟酸铁。四、水解反应第24页/共52页

1.苯甲酸盐加热分解生成苯甲酸升华物，可用于鉴别。

2.丙磺舒与NaOH熔融分解成Na2SO3,经硝酸氧化成Na2SO4。

3.丙磺舒加热分解，生成SO2气体，有臭味五、分解产物反应第25页/共52页

1.测定λmax；λmin。

例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml；λmax；265nm,273nm;λmin。245nm,271nm。

2.在λmax处测定一定浓度供试液的吸收度A。

例如：羟苯乙酯，5μg/mlλmax=295nm;A=0.48

3.在λmax处测定供试液的百分吸收系数。

例如：贝诺酯在λmax=240nm;E1%1cm=730~760

六、紫外吸收光谱法第26页/共52页

4.在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度比值法）

例如：对氨基水杨酸钠10μg/ml;A265/A299=1.50~1.56

再例如：甲芬那酸14μg/ml;A278~280/A348~352=1.15~1.30

第27页/共52页七、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱3700~2900cm-1N-H、O-H1660cm-1C=O1610,15701480,1440C=C775cm-1Ar-H第28页/共52页第三节特殊杂质检查ASA中特殊杂质的检查

1.溶液的澄清度

主要检查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水杨酸苯酯；乙酰水杨酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液应澄清。

2.游离水杨酸检查

利用SA可与FeCl3呈色，用比色法检查。

3.易炭化物检查

主要检查ASA中能被硫酸炭化显色的低分子有机杂质。采用与标准比色液比色的方法检查。第29页/共52页

一、酸碱滴定法（一）直接滴定法

基于本类药物-COOH；可用碱直接滴定，如ASA的含量测定，其原理如下：第四节

含量测定1.原理：2.条件：在中性乙醇中，以酚酞作指示剂；摩尔比为1:1。3.应用：药物Pka3-6时。多国药典用于阿司匹林、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬测定；USP和BP还用于甲芬那酸的测定。第30页/共52页第31页/共52页（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量测定原理：条件：水溶液第32页/共52页具体试验：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相当于ASA消耗

硫酸的ml数ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%第33页/共52页2.羟苯乙酯的含量测定第34页/共52页（三）两步滴定法第35页/共52页第36页/共52页第37页/共52页二、亚硝酸钠滴定法

对氨基水杨酸钠有芳伯氨基,在HCl中与NaNO2发生重氮化反应Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2Cl+NaCl+2H2O

因此可用亚硝酸钠滴定法测定其含量，此法在下章重点讨论。第38页/共52页三、双相滴定法

是指在水相和有机相中的滴定。如苯甲酸钠的含量测定：

生成的苯甲酸不溶于水，终点pH突跃不明显，不易观察。苯甲酸在乙醚中易溶，在水相中加入乙醚将滴定中产生的苯甲酸萃取入醚层。因此用双相滴定可使反应完全终点明显。第39页/共52页第40页/共52页第41页/共52页（一）直接紫外分光光度法

丙磺舒片的测定：Ch.P在HCl中，采用百分吸收系数法。

BP在盐酸-乙醇,采用百分吸收系数法.

USP用氯仿提取后，采用对照品比较法。四、紫外分光光度法第42页/共52页第43页/共52页（二）离子交换-紫外分光光度法

氯贝丁酯及其制剂Ch.P(2010)采用酸碱滴定法；当含有酸性杂质对氯酚时，可采用强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，在甲醇溶液中，226nm波长处，采用对照品比较法。第44页/共52页（三）柱分配色谱-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中ASA和SA。第45页/共52页

Ch.P(2010)ASA的胶囊剂的含量测定采用此法。

USP（24）ASA片、对氨基水杨酸钠、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制剂，采用此法。五、HPLC法第46页/共52页阿司匹林栓剂含量测定（离子抑制色谱法）第47页/共52页第48页/共52页

练习与思考[A型题]

1．阿斯匹林中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.砷盐C.水杨酸D.苯甲酸E.苯酚2．对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯酚第49页/共52页[B型题]FeCl3反应B.水解后FeCl3反应C.AgNO3反应