镇静催眠药医学知识专题讲座专家讲座

镇静催眠药分类睡眠障碍（主要是失眠）治疗药品，主要包含巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药(HalogenatedSedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药(HeterocyclicSedative-Hypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和其它镇静催眠药。镇静催眠药Sedative-Hypnotics)4/25/20231上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第1页镇静催眠药发展历程

19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）被用于临床。20世纪初，拜耳企业上市了第一个巴比妥类镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，诺华企业上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（glutethimide）。4/25/20232上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第2页镇静催眠药发展历程罗氏企业分别于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam,安定)－－两个含有里程碑意义苯二氮卓类药。今后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，今后新一代杂环类镇静催眠药逐步发展成为主流品种，得到日益广泛使用。

4/25/20233上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第3页镇静催眠药作用机制

γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中主要抑制性神经递质。迄今发觉了3个GABA受体亚型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受体属于配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel），由5个亚单位围绕受体中心氯离子通道而组成。GABA经过与GABAA受体结合而开启氯离子通道，引发氯离子内流，造成超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。4/25/20234上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第4页镇静催眠药作用机制GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部位之外，还有苯二氮卓结合部位，即所谓苯二氮卓受体或称ω受体，所以又被称为GABAA/苯二氮卓受体复合物（GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex）。苯二氮卓受体配体是GABA功效异位(allosteric)调整剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。

4/25/20235上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第5页镇静催眠药作用机制分子克隆研究发觉了5类组成GABAA受体亚单位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亚单位决定着GABAA受体药理特征。含有α1、α2、α3和α5亚单位GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，而且在大脑中占据主导地位。其中包含α1亚单位被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受体），包含α2、α3或α5亚单位被称为II型苯二氮卓受体（BZ2或ω2受体）。4/25/20236上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第6页镇静催眠药作用机制ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和认知功效。有些文件中，为区分所含α亚单位不一样，将包含α1、α2、α3或α5亚单位GABAA受体分别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。包含α4或α6亚单位GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。4/25/20237上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第7页镇静催眠药代表品种

巴比妥类当前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为主要镇静催眠药使用。以下介绍临床上主要苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。

4/25/20238上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第8页苯二氮卓类

（Benzodiazepines）西泮类长期有效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。唑仑类艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。4/25/20239上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第9页

治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早药品，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟药品，如氟西泮和硝西泮为宜。阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。4/25/202310上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第10页唑仑类苯二氮卓药品艾司唑仑（estazolam）国内使用非常广泛镇静催眠药，商品名：舒乐安定®。血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。结构和作用类似同类药品还有阿普唑仑和三唑仑。4/25/202311上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第11页米达唑仑（midazolam）1，2位并合咪唑环。本品作用强度与安定相同，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。因为碱性较强，其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。4/25/202312上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第12页苯二氮卓类评价作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效快速，总体上安全性和耐受性良好。苯二氮卓类最主要不足之处于于：长久使用后可能产生依赖性（dependency），造成药品滥用（abuse），停药易造成撤药反应(withdrawlreactions)和反弹性失眠(reboundinsomnia)。4/25/202313上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第13页苯二氮卓类评价其它缺点：产生影响翌日表现残留效应（residualeffect）或宿醉效应（hangovereffect），对精神运动（psychomotor）和记忆功效损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。另外，苯二氮卓类催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应危险性。4/25/202314上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第14页杂环类

（HeterocyclicSedative-Hypnotics）

鉴于苯二氮卓类不足，研制了药效更有特异性而且安全性更高新一代非苯二氮卓结构杂环类镇静催眠药。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。4/25/202315上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第15页佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆含有与苯二氮卓类相当镇静催眠作用，但它们选择性作用于ω1受体，防止了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功效损害。它们共同药动学特点是消除半衰期短，催眠作用连续时间有限。所以，残留效应弱，对翌日状态负面影响小。

新一代镇静催眠药特点4/25/202316上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第16页佐匹克隆（zopiclone）

Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有3.75mg和7.5mg两种剂量规格。

4/25/202317上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第17页药效学&药动学环吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早发觉对苯二氮卓受体含有高亲协力非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中首个上市品种。本品是GABAA/苯二氮卓受体复合物激动剂，与苯二氮卓类含有一样受体结合部位，但所引发受体功效存在一些差异。本品主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品消除半衰期约为5h，与短效苯二氮卓相近。4/25/202318上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第18页临床研究佐匹克隆含有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更加好催眠疗效。本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功效无显著影响，在无药品滥用史患者中产生依赖性危险性也较低。苦回味（bitteraftertaste）是最常见不良反应，发生率为3.6%。多项临床试验(最长17周)，未见耐药性产生。4/25/202319上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第19页酒石酸唑吡坦（zolpidemtartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox

唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。

4/25/202320上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第20页唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化学结构类型。本品选择性地结合ω1受体，反应在动物试验中,本品肌松和抗癫痫作用弱。在为期35天对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠连续时间，并可维持深度（3和4级）睡眠。4/25/202321上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第21页药动学唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为2.6h和2.5h。唑吡坦代谢产物无活性，主要经过肾脏排泄。4/25/202322上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第22页扎来普隆（zaleplon）

Wyeth企业-Sonata本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品适应症为失眠短期治疗，剂型为胶囊剂，有5mg和10mg两种剂量规格。

4/25/202323上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第23页药效学本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）类化合物，是大脑ω1受体选择性激动剂。动物试验脑电图显示，本品能够大幅增加γ频率波能量，而不影响α和β频率波，提醒本品可诱导类似于生理性慢波睡眠。4/25/202324上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第24页药动学扎来普隆不但吸收快速（Tmax约为1h），而且消除快速（t1/2约为1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内含有线性药动学。口服后，本品在肝脏经历广泛首过代谢（first-passmetabolism），绝对生物利用度仅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450酶系3A4所代谢。全部代谢产物均无活性。4/25/202325上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第25页临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h起床，也不会产生显著损害精神运动和认知功效残留效应，这归功于本品独特药动学（超短消除半衰期）和药效学（对GABAA受体亚型选择性和低亲协力）性质组合。4/25/202326上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第26页艾佐匹克隆

（eszopiclone）

艾佐匹克隆是消旋佐匹克隆中S构型光学异构体。于年4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有1mg、2mg和3mg三种规格。4/25/202327上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第27页手性转化研究表明，佐匹克隆催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体亲协力比它对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍（Ki值分别为21和1130nM）。血浆中佐匹克隆两个光学异构体药动学含有显著差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆峰血药浓度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是(R)-佐匹克隆2倍。4/25/202328上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第28页口服后被快速吸收，消除半衰期约为5h，这些药动学特征有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，而且防止翌日残留效应。口服2.5mg后各项药动学参数Cmax、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口服佐匹克隆5mg相当。一项为期12个月临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。

4/25/202329上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第29页印第普隆（indiplon）

印第普隆是一个新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，当前处于治疗失眠症注册前阶段。4/25/202330上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第30页药效学和药动学本品是苯二氮卓受体ω1亚型选择性强效激动剂，可异位增强ω1受体介导抑制作用。口服给药后，本品（ED50=2.7mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50=24.6mg/kg）和扎来普隆（ED50=6.1mg/kg）剂量抑制小鼠运动活性，该镇静作用可被特异性苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）逆转。本品药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及轻易透过血脑屏障。4/25/202331上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第31页新型镇静催眠药研究进展

褪黑激素(Melatonin)是松果体生物合成和分泌内源性激素，主要生理作用是调整人体昼夜节律。褪黑激素受体有MT1、MT2和MT3三种亚型。MT1受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律主要亚型。按药品标准，褪黑激素存在以下缺点：半衰期短(仅10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。当前该领域研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强选择性MT1激动剂。

4/25/202332上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第32页ramelteon

(TAK-375)ramelteon是日本武田企业发觉MT1受体激动剂,正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍III期临床试验。

4/25/202333上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第33页25262827首先合成了褪黑激素生物电子等排体27。SAR表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子取向对于与受体结合非常主要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制三环2,3-二氢茚类似物，发觉茚并[5,4-b]呋喃类化合物是其中作用最强选择性MT1受体激动剂，并含有出众代谢稳定性，从中优化得到26。

4/25/202334上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第34页构效关系研究ramelteon是S构型单一对映异构体，对MT1亲协力比R构型对映异构体强500多倍，提醒控制丙酰胺侧链空间位置主要性。ramelteon对MT1含有极高亲协力（Ki为13.8pM），而对田鼠MT3亲协力很低（Ki为2.6μM），选择性达19万倍；褪黑激素选择性为335倍。

4/25/202335上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第35页焦虑障碍5种主要类型广泛性焦虑症(generalanxietydisorder，GAD)强迫症(obsessive-compulsivedisorder，OCD)惊慌症(panicdisorder，PD)社会焦虑症(socialanxietydisorder，SAD或称socialphobia)创伤后压力综合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)抗焦虑药

(Anxiolytics)4/25/202336上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第36页抗焦虑药发展历程

20世纪60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SAD有特效，对其它药品无效OCD、PD和PTSD也有效。三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对PD和OCD有显著疗效，丙米嗪对GAD疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解PTSD一些症状。缺点：起效迟缓，不良反应严重，现在已少用。

4/25/202337上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第37页抗焦虑药发展历程伴随20世纪60年代氯氮卓和地西泮先后上市，苯二氮卓类药品成为今后三四十年间抗焦虑药主流。1986年，5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。1988年，第一个选择性SSRIs氟西汀上市。确切抗抑郁抗焦虑疗效和更高安全性使得SSRIs在焦虑障碍治疗领域取得日益主要地位。

4/25/202338上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第38页苯二氮卓类抗焦虑药（Benzodiazepines）

因为非选择性地作用于GABAA受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚含有不一样程度镇静、催眠、肌松和抗癫痫等各种药理活性。其中镇静和肌松作用有利于增强本类药品抗焦虑疗效。苯二氮卓类适应症分类主要取决于它们药动学性质：半衰期短品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和/或含有长半衰期活性代谢产物品种则往往被用作抗焦虑药。4/25/202339上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第39页主要苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸钾(potassiumclorazepate)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。4/25/202340上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第40页苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗GAD，含有有效率高和起效快速特点。相比需要数周方能见效MAOIs、TCAs和SSRIs，这是一个显著优势。尚对其它焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被同意用于PD治疗。氯硝西泮治疗SAD有效。苯二氮卓类对OCD和PTSD疗效有限。苯二氮卓类即使抗焦虑疗效确切，但其固有安全性方面缺点，尤其是长久使用后产生依赖性和撤药反应隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍短期治疗。4/25/202341上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第41页5-羟色胺能抗焦虑药

（SerotonergicAnxiolytics）

迄今共有丁螺环酮（buspirone）和坦度螺酮（tandospirone）两个5-羟色胺能抗焦虑药上市。它们化学结构类型均为芳基哌嗪类（arylpiperazines）。其分子结构可分为3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（linker）。很多这类化合物除含有所需5-HT1A亲协力之外，还对D2和肾上腺素能α1受体含有显著活性。所以，研究方向是提升对5-HT1A受体选择性，从而发觉焦虑选择性（anxioselective）抗焦虑新品种。4/25/202342上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第42页丁螺环酮(buspirone)

本品于1986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮5mg、10mg、15mg和30mg。其适应症为广泛性焦虑症。4/25/202343上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第43页丁螺环酮发觉本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发，经过对上述先导化合物进行结构优化而发觉。研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但含有出众抗焦虑活性，而且镇静作用和α受体阻断作用显著低于氯丙嗪。4/25/202344上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第44页药效学丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。研究表明，本品含有与地西泮相当临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类不良反应（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。本品对5-HT1A受体含有高亲协力（IC50为31nM），经过部分激动5-HA1A受体而发挥抗焦虑药效。本品对大脑D2受体也有中等活性（IC50为250nM），但对苯二氮卓受体无显著亲协力，也不影响GABA结合。4/25/202345上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第45页药动学丁螺环酮口服吸收完全，但彻底首过代谢使其绝对生物利用度仅为4％。研究表明，本品主要代谢产物之一6-羟基丁螺环酮对5-HT1A受体亲协力（IC50为57nM）靠近丁螺环酮，而且口服给药后6-羟基丁螺环酮血药浓度高出丁螺环酮40倍，所以，丁螺环酮绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引发。

4/25/202346上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第46页坦度螺酮(tandospirone)

本品于1996年12月在日本上市，年2月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，有5mg和10mg两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。4/25/202347上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第47页设计思想SAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。所以，用其它酰亚胺片断替换丁螺环酮8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高化合物。连接部分以饱和四碳链为最正确，以2-亚丁炔基替换造成活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。4/25/202348上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第48页坦度螺酮为5-HT1A受体激动剂动物试验：本品抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品抗焦虑选择性更高。临床试验：本品与苯二氮卓类含有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；对与焦虑相关显著躯体症状也显示出良好疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶有恶心、呕吐；无药品依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗患者疗效稍差。4/25/202349上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第49页选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）

迄今已上市选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包含：氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普兰（Citalopram）、艾西酞普兰（Escitalopram）和氟伏沙明（Fluvoxamine）。

4/25/202350上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第50页选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症

焦虑症适用选择性SSRIs广泛性焦虑症帕罗西汀、艾西酞普兰强迫症氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰惊慌症氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰社会焦虑症帕罗西汀、舍曲林、艾西酞普兰创伤后压力综合征舍曲林、帕罗西汀4/25/202351上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第51页SSRIs安全性高于传统苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，所以，兼治抑郁症和焦虑症SSRIs已经成为一类主要抗焦虑药，在临床上取得日益广泛应用。当前，SSRIs已经是治疗OCD、PD、SAD和PTSD一线药品。帕罗西汀适应症涵盖全部5种主要焦虑障碍。SSRIs主要缺点在于起效迟缓，可经过短期加用苯二氮卓类加以填补。另外，抗抑郁药5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（venlafaxine）也已获准用于治疗GAD。4/25/202352上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第52页开发中抗焦虑药GABAA/苯二氮卓受体配体(GABAA/Benzodiazepinereceptorligands)5-HT2受体拮抗剂(5-HT2receptorantagonist）谷氨酸受体激动剂(glutamatereceptorsagonist）4/25/202353上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第53页GABAA/苯二氮卓受体配体GABAA/苯二氮卓受体复合物依然是抗焦虑药研究主要靶点。研究趋势是强调对受体亚型选择性和/或对受体激动作用适宜程度，以期发觉既保持苯二氮卓类出众抗焦虑效果，又含有更高安全性新型抗焦虑药。4/25/202354上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第54页帕戈克隆（pagoclone）

治疗广泛性焦虑症和惊慌症III期临床4/25/202355上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第55页帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。对GABAA/苯二氮卓受体含有高亲协力(IC50为0.4nM)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。随机双盲抚慰剂对照临床试验中，连续8周每日口服本品0.3mg可显著降低惊慌症发作，显著降低严重焦虑症患者Hamilton焦虑量表总分；本品不良反应与抚慰剂无显著差异，预期无含有临床意义镇静作用和撤药症状。

4/25/202356上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第56页SL-651498

吡啶并吲哚（pyridoindole）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛II期临床试验4/25/202357上海医工院上海交大药学院镇静催眠药医学知识专题讲座第57页SL-6