心肌缺血和缺血再灌注损伤专家讲座

心肌缺血和

缺血/再灌注损伤浙江大学医学院沈岳良shenyueliang@心肌缺血和缺血再灌注损伤第1页心肌缺血是指单位时间内冠脉血流量降低，供给组织氧量也降低缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧二者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定区分心肌缺血比单纯性心肌缺氧要严重，因为前者除了缺氧影响之外，缺血组织也不能取得足够营养物质，又不能及时去除各种代谢各种代谢产物带来有害影响心肌缺血和缺血再灌注损伤第2页心肌缺血心肌缺血和缺血再灌注损伤第3页心肌缺血心肌缺血和缺血再灌注损伤第4页心肌缺血心肌缺血和缺血再灌注损伤第5页心肌缺血原因冠脉流量绝对不足冠脉血流量相对不足心肌缺血和缺血再灌注损伤第6页冠脉流量绝对不足冠状动脉阻塞冠状动脉粥硬化是引发冠脉阻塞最常见原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落附壁血栓引发冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足原因冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛（CAS）是指各种原因引发节段性或弥漫性、可逆冠状动脉平滑肌层痉挛性收缩心肌缺血和缺血再灌注损伤第7页冠脉流量绝对不足自主神经功效紊乱交感神经兴奋和儿茶酚胺（CA）分泌增多，经过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽经过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧增加大于供氧增加，另外，交感神经和CA还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，CA类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引发酸中毒强烈精神应激可使心室纤颤阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及早晨易发生心肌缺血，可能与此时体内CA及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，造成心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感-肾上腺髓质系统兴奋是造成CAS原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，二者平衡失调。副交感神经兴奋时有CA释放，这是解释副交感神经兴奋引发冠脉痉挛原因之一心肌缺血和缺血再灌注损伤第8页冠脉流量绝对不足内皮细胞功效异常：ACh可使动脉舒张，舒张程度与ACh浓度成正比；但若剥离了内膜，ACh展现完全相反作用，冠脉尤其是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激反应不一样。麦角新碱是诱发冠脉痉挛最有力物质。但麦角新碱并不引发正常冠脉痉挛，它可使病变和狭窄冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引发大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引发冠脉收缩。正常情况下，TXA2与PGI2保持动态平衡，粥样硬化和损伤血管，其内皮细胞受损，PGI2降低，而TXA2生成增多，造成血小板聚集和血管收缩其它原因猛烈运动、过分呼吸、体位改变、饱餐、严寒刺激、过量饮酒等，可引发冠脉痉挛冠脉血流量降低生理与病理原因如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等心肌缺血和缺血再灌注损伤第9页冠脉血流量相对不足供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良矿井，吸入氧降低；肺通气或肺换气功效障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量降低，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引发组织细胞利用氧能力减弱心肌缺血和缺血再灌注损伤第10页缺血对心肌影响心肌收缩能力降低心肌舒张功效降低血流动力学改变心肌电生理改变血小板功效和血液流变学改变缺血对心肌代谢影响心肌形态学改变心肌缺血分布和演变心肌缺血和缺血再灌注损伤第11页心肌收缩能力降低心肌收缩成份破坏心肌能量供给不足：Ca2+转运或是粗、细肌丝滑行均要消耗ATP，物质氧化产能过程受阻，ATP和磷酸肌酸生成降低肌浆网提取Ca2+能力下降酸中毒：首先经过H+、Ca2+竞争与肌钙蛋白结合，使Ca2+与肌钙蛋白结合降低，影响兴奋-收缩耦联，另首先经过抑制糖酵解酶活性，使ATP生成深入降低心肌缺血和缺血再灌注损伤第12页心肌舒张功效降低心肌缺血、ATP降低，钙泵不能使心肌胞浆内钙离子有效去除，部分钙离子依然与肌钙蛋白处于结合状态；正常心室收缩时，肌动球蛋白与ATP结合后，肌动蛋白即与肌球蛋白分离，从而造成心室舒张，ATP不足使肌动-肌球蛋白复合体不能解离（仍处于结合状态），心肌在收缩后不能充分松弛，而依然处于一定程度收缩状态，结果心脏充盈受到影响足够冠脉灌流量是促进心室舒张有利原因，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限心肌缺血和缺血再灌注损伤第13页血流动力学改变冠脉狭窄处血流阻力增大，狭窄远端血管压力下降，有效灌注压下降，发生湍流心肌缺血和缺血再灌注损伤第14页心肌电生理改变静息电位(RP)降低，传导速度减慢室颤阈降低ATP敏感K+通道（KATP）开放K+外流引发动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）缩短，改进供氧与耗氧平衡对缺血、高钾敏感性改变:在正常心脏内膜、中层和外膜心肌细胞动作电位形态、时程不一样，并对生理、病理和药品反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌反应性不一样，外膜心肌APD缩短较内膜显著，而正常情况下，心外膜心肌IK和Ito密度大，复极时K+外流大，心外膜APD短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜APD差值加大，造成室壁复极离散度增大（复极过程不均一）心肌缺血和缺血再灌注损伤第15页血小板功效和血液流变学改变血液流经冠脉狭窄处，横截面积小，血流速度快，因血流速度和横截面积成反比，而在狭窄远端血流速度减慢，易形成涡流，血小板流向血管壁边缘，增加血小板粘着与聚集性，TXA2也增加，易形成血栓，血栓形成使局部血液中血小板数量和纤维蛋白量降低，可使脾收缩释放血小板，肝代偿性合成纤维蛋白。血小板粘着和聚集，堵塞狭窄部位，释放TXA2收缩血管，使冠脉阻力增加，当血栓阻塞冠脉分支时，可造成心肌梗死或心源性猝死心肌缺血和缺血再灌注损伤第16页缺血对心肌代谢影响心肌缺血后造成心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链运转减慢甚至停顿，氧化磷酸化过程减弱，ATP生成降低。糖酵解增强后,乳酸和CO2堆积在心肌中引发酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸β氧化受阻，能量生成降低，而且各种对心肌有损害作用物质（游离脂肪酸、脂酰CoA、肉毒碱CoA等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要改变是高能磷酸化合物生成显著降低，代谢产物在心肌中堆积心肌缺血和缺血再灌注损伤第17页心肌形态学改变可逆性改变线粒体：ATP降低，基质颗粒降低或消失；嵴仍保留完整肌膜：钠钾泵活性下降肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒显著降低，脂滴相对增加不可逆性改变线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒肌膜微小缺损肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。心肌缺血和缺血再灌注损伤第18页心肌缺血分布和演变心内膜易发生缺血心内膜下心肌更易发生缺血，不可逆性改变先从心内膜下开始，逐步向心外膜侧扩展改进缺血区血供是关键缺血区是一个“易变区”侧支循环建立和发展缺血区因为心肌缺血、缺氧和代谢产物以及扩血管活性物质作用，使缺血区血管扩张，从而造成缺血区压力显著低于周围区压力，这么就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这是缺血心肌底本身调整。有些扩血管药品在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供给未能增加，甚至比用药前降低，这种现象称为“心肌窃血”。原因是缺血区动脉已在腺苷作用下强烈扩张，此时再用扩张冠脉药品也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是“窃”走了缺血区域血液心肌缺血和缺血再灌注损伤第19页心肌缺血分布和演变供给梗塞区冠状动脉血管因为血栓自溶，或给予溶血栓药品，或血管痉挛解除，可使原血管再通。应该指出，原阻塞血管即使恢复了血液供给，也远非正常供血病变管腔仍存在病理性狭窄，一旦心肌组织需氧量增加时，仍会使受损心肌细胞因缺血、缺氧而坏死在管腔病变处易再次形成血栓或出血而发生阻塞在管腔病变平滑肌增厚，内皮细胞受损伤，故对任何局部或全身性刺激，都可使处于严重狭窄冠脉发生痉挛或收缩，造成出血、血栓形成而再次发生梗塞氧从未梗塞区向缺血区弥散心肌缺血和缺血再灌注损伤第20页缺血心肌损伤机制能量缺乏缺血心肌ATP含量在正常35%以上时，缺血性损伤是可逆，而ATP含量如降至正常20%，钙泵功效障碍，使胞浆游离钙浓度增加形成钙超载，ATP不足也可使细胞膜上钠泵功效减弱，大量钠离子进入细胞内引发心肌细胞水肿心肌缺血和缺血再灌注损伤第21页缺血心肌损伤机制钙超载ATP合成降低离子泵功效减弱，可造成[Ca2+]i增加。Ca2+泵不能将胞浆内Ca2+主动转运到细胞外和肌浆网内；Na+-K+泵功效减弱，细胞内Na+增加，此时Na+既可经过线粒体膜上Na+-Ca2+交换，使Ca2+从线粒体转运到胞浆，又能够经过细胞膜上Na+-Ca2+交换，使细胞外Ca2+进入细胞内，造成[Ca2+]i增加，形成钙超载Na+-H+交换增加有减轻酸中毒作用，细胞内Na+浓度升高，又激活Na+-Ca2+交换，造成Ca2+超载儿茶酚胺增多经过α和β受体引发Ca2+内流增加心肌缺血和缺血再灌注损伤第22页缺血心肌损伤机制自由基生成增多酸中毒引发心肌损害细胞膜通透性增加心肌缺血和缺血再灌注损伤第23页心肌缺血防治标准改进供血，降低氧耗采取PTCA、溶栓、激光消斑、药品解除冠脉痉挛等治疗伎俩以改进缺血心肌血供。减弱心肌收缩力、减慢心率、减轻心脏前、后负荷办法均能降低心肌