片剂的制造工艺和设计专家讲座

片剂制造工艺和原理主要内容1、片剂组成与分类2、片剂概论3、片剂设计4、惯用片剂技术5、片剂质量评价片剂的制造工艺和设计专家讲座第1页片剂组成与分类片剂——药品+辅料→制剂技术→片状或异形片状制剂。已大规模生产销售片子有：

1．含片2．舌下片3．口腔贴片4．咀嚼片5．分散片6．可溶片7．泡腾片8．阴道片与阴道泡腾片9．缓释片10．控释片11．肠溶片片剂的制造工艺和设计专家讲座第2页片剂概论片剂辅料组成：药品+辅料→片剂辅料：片剂中除主药外一切物质总称，亦称赋形剂辅料种类:填充剂润湿剂与黏合剂崩解剂润滑剂片剂的制造工艺和设计专家讲座第3页片剂概论填充剂（稀释剂）作用：增加片剂重量和体积应用：药品剂量过小(<100mg)惯用填充剂：淀粉糖粉糊精预胶化淀粉甘露醇硫酸钙

片剂的制造工艺和设计专家讲座第4页片剂概论润湿剂与黏合剂：润湿剂：本身无粘性，但能诱发物料产生粘性。惯用润湿剂是：乙醇、蒸馏水粘合剂：本身有粘性，使无粘性物料聚集成有粘性聚维酮(PVP)

淀粉浆糖粉与糖浆

胶浆

纤维素及其衍生物（HPC、HPMC）片剂的制造工艺和设计专家讲座第5页片剂概论崩解剂：促使片剂在胃肠道中快速崩解成小粒。

崩解剂加入方法

内加法：制粒时加入外加法：压片时加入内外加法：内加(50％～75％)；外加法加入(25％～50％)

崩解剂作用机制

膨胀作用

产气作用

毛细管作用

片剂的制造工艺和设计专家讲座第6页片剂概论惯用崩解剂特点：①不溶于水②遇水膨胀而不溶化

PVPPCMSNa交联羧纤维素钠

L-HPC

淀粉、MCC、磷酸氢钙、甘露醇泡腾崩解剂表面活性剂片剂的制造工艺和设计专家讲座第7页片剂概论润滑剂目标↓粘冲,↓摩擦力，使片剂顺利加料和出片

作用：

①助流作用②抗粘着作用③润滑作用

惯用润滑剂：a．硬脂酸镁类b．滑石粉c．液状石蜡e．微粉硅胶f．聚乙二醇类g.其它

片剂的制造工艺和设计专家讲座第8页片剂概论制备方法半干式颗粒(空白颗粒)压片法制粒压片法直接压片法湿法制粒压片法干法制粒压片法直接粉末(结晶)压片法片剂的制造工艺和设计专家讲座第9页湿法制粒压片：

湿法制粒压片优点：应用范围：对湿热稳定药品湿法制粒设备：挤压制粒方法与设备：（摇摆式颗粒机、高速搅拌制粒机）转动制粒方法与设备：流化喷雾制粒法与设备（一步制粒法）喷雾制粒法与设备干燥方法和设备：

常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、冷冻干燥、红外线干燥、微波干燥、吸湿干燥片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第10页

干法制粒适用范围：①药品对湿、热不稳定、②有吸湿性③采取直接压片法流动性差分类：滚压法、重压法（大片法）粉末直接压片法

药品粉末+辅料→混合→直接压片优点：工序少、设备简单、辅料少、产品崩解或溶出较快。适于对湿热不稳定药品，但要求有良好流动性和可压性

半干式颗粒压片法结晶性药品+辅料→混合→直接压片片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第11页

压片过程可能出现问题及处理方法裂片：调整压力；降低车速松片：添加粘合剂；调整压片黏冲：重新干燥，防潮；选取适当润滑剂；调整或擦亮冲头崩解迟缓：选取适当、适量粘合剂、润滑剂；减小压力；片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第12页变色和色斑：针对问题，及时检验；片重差异过大重制颗粒；清洗调换冲模；及时疏通加料斗、施粉器；叠片：停机检修；卷边：更换冲头；调整机器麻点：增加颗粒水分片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第13页片剂包衣：包衣概念:(片芯、素片)+衣层种类：糖衣、薄膜衣、肠溶衣包衣方法及设备：(一)滚转包衣法1.普通滚转包衣法2.埋管式包衣锅

(二)流化包衣法:片芯流化→包衣液喷雾

(三)压制(干压)包衣法:压片→压制包衣片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第14页

包糖衣方法

(一)包糖衣生产工艺

1.隔离层2.粉衣层3.糖浆4.食用色素5.打光剂图包糖衣生产工艺流程片芯打光包隔离层包粉衣层包有色糖衣层包糖衣层片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第15页

包薄膜衣方法

（一）普通薄膜1.材料:

惯用薄膜衣材料a.纤维素衍生物：HPMC、HPC、ECb．PVPc．聚乙二醇(PEG)d．聚丙烯酸树脂类其它惯用材料：增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调整剂等。成品图包薄膜衣生产工艺流程片芯喷包衣液迟缓干燥固化迟缓干燥片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第16页

(二)肠溶衣使在胃中保持完整而在肠内崩解或溶解包衣层。

1．包肠溶衣主要材料2．包衣问题和处理方法

不能安全经过胃部肠内不能溶解其它（三）半薄膜衣

片剂概论片剂的制造工艺和设计专家讲座第17页片剂设计片剂设计与其它制剂设计一样，是新药研究和开发起点。片剂制剂设计内容：①对活性成份性质尤其理化性质、药理学药动学等有较全方面认识；

理化性质：溶解度和Pka、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性、粉体学特征等。

药理学药动学：是制剂技术选择关键，尤其是药品在体内吸收、分布、转运、代谢。片剂的制造工艺和设计专家讲座第18页片剂设计②选择辅料，进行处方和制备工艺优选。

辅料：首先优先选择国外同品种所采取辅料；其次在成本相当情况下优选国外同品种所采取辅料；再者依据药品结构或相容性试验选取其它辅料。例：对于慢溶解、高溶胀型药品质粘合剂应防止使作K30类高分子亲水性材料。片剂的制造工艺和设计专家讲座第19页片剂设计

制备工艺：依据药品基本性质选择制备工艺药品见光分解则避光操作药品对湿不稳定性可采取干法压片药品对高温不稳定可采取低温干燥或干法压片药品与酸不稳定可采取肠溶材料进行包衣药品难溶于水可采取增溶技术：如固体分散技术、微粉化技术、加表面活性剂、包合技术等等。片剂的制造工艺和设计专家讲座第20页片剂设计处方优选：

选择对应辅料与制备工艺进行处方优选，确认限制性参数和非限制性参数。惯用方法有：正交试验设计均匀设计单纯形优化法试验设计法片剂的制造工艺和设计专家讲座第21页片剂设计片剂设计标准药品能长时间放置稳定，保持药品有效剂量；能够便捷地进行大生产、运输、销售、贮存；考虑患者依从性；防止药品在体内转运过程中破坏；确保体外溶出或释放与体内吸收相关；要考虑吸收部位与特点。片剂的制造工艺和设计专家讲座第22页惯用片剂技术固体分散技术包合技术掩味技术包合技术片剂的制造工艺和设计专家讲座第23页惯用片剂技术固体分散技术：是将药品高度分散在另一个固体载体中技术。药品通常是难溶性，依据目标不一样也能够是水溶性药品。药品以分子、胶态、微晶、无定形状态存在分散介质中。用途：提升难溶性药品溶解度和溶解速率，增加药品生物利用度。阻止药品释放，到达缓释或控释目标。提升药品选择性，降低药品副作用，制成新剂型。提升药品稳定性

注意事项：固体分散体存在老化问题！片剂的制造工艺和设计专家讲座第24页惯用片剂技术载体材料具备条件：

(1)安全：无毒、无致癌;(2)有效：使药品到达最正确分散效果;(3)稳定：不与药品反应，不影响药品稳定性测定;(4)经济:价廉，易得。

惯用载体材料：聚乙二醇类(PEG)、聚维酮类(PVP)、表面活性剂类、有机酸类；纤维素(EC)、聚丙烯酸树脂类；纤维素类(CAP、HPMCP)、聚丙烯酸树脂类(Ⅱ、Ⅲ号)片剂的制造工艺和设计专家讲座第25页惯用片剂技术固体分散体类型1.简单低共熔混合物——微晶形式2.固态溶液——分子状态3.共沉淀物——非结晶性无定形物与载体材料、药品与载体材料百分比、制备工艺相关片剂的制造工艺和设计专家讲座第26页惯用片剂技术固体分散体制备方法1.熔融法：适合用于热稳定药品、熔点低，不溶于有机溶剂载体材料，PEG类、枸橼酸、糖类等。缺点：药品可能发生分解和挥发。2.溶剂法：适合用于对热不稳定或易挥发药品；缺点：有机溶剂用量较大，成本高。3.溶剂-熔融法；4.溶剂-喷雾；5.研磨法；6.其它：螺旋挤压等。片剂的制造工艺和设计专家讲座第27页惯用片剂技术固体分散体物相判别溶解度及溶出速率热分析法X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法片剂的制造工艺和设计专家讲座第28页惯用片剂技术包合技术一个分子（客分子）被包藏于另一个分子（主分子）空穴结构内，形成包合物。用途影响溶解度增加稳定性液体药品粉末化减小挥发性药品挥发掩盖气味调整释放速率提升生物利用度降低刺激性与毒副作用片剂的制造工艺和设计专家讲座第29页惯用片剂技术包合材料环糊精系列：水溶性G－CYD、HP－CYD、M－CYD；疏水性E－CYD壳聚糖系列尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等注意：包合材料多数成本不低！片剂的制造工艺和设计专家讲座第30页惯用片剂技术包合物制备饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法其它：超声等片剂的制造工艺和设计专家讲座第31页惯用片剂技术影响包合原因投料比包合方法工艺条件：温度、搅拌强度、干燥方法等。竞争性底物片剂的制造工艺和设计专家讲座第32页惯用片剂技术包合物判别X射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法薄层色谱法紫外分光光度法片剂的制造工艺和设计专家讲座第33页惯用片剂技术掩味技术主要是消除苦味技术，惯用方法矫味剂苦味阻滞剂苦味消除剂碱性化合物阳离子聚合物包衣技术片剂的制造工艺和设计专家讲座第34页惯用片剂技术矫味剂：甜味剂：经过甜味掩盖药品苦味，如蔗糖、阿司帕坦等芳香剂：经过嗅觉来到达改进药品苦味目标。惯用有香蕉香精、菠萝香精、橘子香精等胶浆剂：能够干扰味蕾味觉而到达矫味目标。惯用胶浆剂有淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶等泡腾剂：经过麻痹味蕾而矫味，惯用有枸橼酸、碳酸氢钠片剂的制造工艺和设计专家讲座第35页惯用片剂技术苦味阻滞剂：经过阻滞味觉信息从口内传至脑内来干扰味觉传导，如核苷酸。苦味消除剂：能有效消除药品苦味而不会破坏其成份。这种苦味消除剂含有单酸甘油酯或甘油二酯与聚羧酸酯或其盐。碱性化合物：如氧化镁阳离子聚合物：EudragitE100、EudragitEP包衣技术：能很好地掩盖药品苦味，惯用薄膜包衣材料有水溶性包衣材料(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、肠溶性材料(如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、水不溶性包衣材料(如乙基纤维素等)。

片剂的制造工艺和设计专家讲座第36页片剂质量评价片剂强度以及影响片剂强度原因强度测定方法:脆碎度试验、硬度测定影响片剂强度原因原、辅料性质影响：1、原、辅料物性2、原、辅料结晶形态3、原料熔点4、原料其它性.加压条件影响：1、压片力大小影响2、加压时间影响粒度影响：1、原料粒度影响2-粒子聚集体影响润滑剂影响：2、润滑剂降低结合了2、润滑剂用量及混合条件影响3、助流剂和润滑剂相互作用粘合剂影响：1、粘合剂品种2、粘合剂用量影响含水量影响片剂的制造工艺和设计专家讲座第37页片剂质量评价片剂崩解以及影响片剂崩解原因崩解机理崩解剂吸收水膨胀而使片剂崩解1、淀粉等崩解剂吸水膨胀性质2、淀粉受压变形性质3、压片力与片剂崩解关系、崩解剂增强片剂吸水性润湿热、其它影响片剂崩解原因片剂空隙状态影响1、原、辅料性质2、压片力及颗粒性质片剂润湿性对崩解影响1、疏水性润滑剂2、表面活性剂崩解剂影响1、崩解剂品种和用量影响2、崩解剂加入方法影响粘合剂影响、贮存影响、其它影响原因片剂的制造工艺和设计专家讲座第38页片剂质量评价影响溶出原因药品理化性质对溶出影响药品表面积药品晶型形成复合物片剂的制造工艺和设计专家讲座第3