药物不良反应的预警专家讲座

药品不良反应预警

刘玉清

卫生部心血管药品临床研究重点试验室阜外心血管病医院药品不良反应监测办公室

.9.51药物不良反应的预警专家讲座第1页药品不良反应发生率越耒越高

WHO评定：中国每年约有5000万人住院，其中最少有250万人是因药品不良反应（ADR）而住院，50万人是严重ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。2药物不良反应的预警专家讲座第2页药品不良反应处理现实状况和迷惑在以往常见医疗纠纷（即医疗事故和医患纠纷外纠纷），还稍显陌生ADR纠纷在我国已呈逐步增多趋势。如一位患者投诉：因牙痛购置一盒人工牛黄甲硝唑胶囊，按说明书仅服用2粒后，第二、三天就出现手红肿、起泡、溃烂、脱皮等症状，医院诊疗为固立性药疹，情况严重，需要住院治疗。（患者要求企业负责治疗，企业：药品无质量问题，不应负担这份责任）患者能否得到赔偿、赔偿标准又是怎样？假如发生在医院，患者投诉又该怎样处理和赔偿？ADR等同医疗诉讼吗？怎样降低和预防ADR造成医疗纠纷？3药物不良反应的预警专家讲座第3页固定性药疹用于预防、诊疗、治疗药品，不论经过任何路径进入机体后，引发皮肤和（或）粘膜损害不良反应含有起病急，皮损为孤立性或数个境界清楚圆或椭圆形水肿性红斑特点，谓之固定性红斑型药疹。

与其它疹状显著区分在于，每次服一样药品后常在同一部位发生。固定性药疹好发于外生殖器、口唇和手背等处。此药疹有一定潜伏期，普通在第一次用药后4～20日内发生，如重复用药，机体处于致敏状态，则会在24小时内发生，而敏感者则在数分钟或数小时内即可发生。引发固定性药疹药品：磺胺类药、解热镇痛药、安眠镇静药一些复方感冒药常含阿司匹林可诱发此病。4药物不良反应的预警专家讲座第4页第一部分《药品不良反应汇报和监测管理方法》修订关键点和意义5药物不良反应的预警专家讲座第5页含汞药品引发中毒；英格兰、威尔士地域1929～1948年间，死亡585人氨基比林引发严重白细胞降低症；1931～1934年间，仅美国就死亡1981人磺胺酏剂与肾衰；1937年服药后致358人中毒，其中107例死于尿毒症。主要是二甘醇（工业用）在体内经氧化代谢成草酸致肾损害所致。

国外药品不良反应危害事件6药物不良反应的预警专家讲座第6页震惊世界“反应停事件”

长久以来在医药界受到一个观念控制，一个药只要有独特疗效，即使偶然有不良反应发生，依然被认为是一个好药

60年代早期，德国、加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲等17国妊娠妇女用沙立度胺（Thalidomide）即“反应停”治疗妊娠呕吐。在欧洲等地被大量使用，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停。但随即而来是出生婴儿短肢畸形，全部长骨缺如，如无臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德国6000例，日本1000例。因为妇女在怀孕时服用了当初被认为安全有效“反应停”，这一震惊世界药疗惨剧，扭转了人们“只重视药品疗效，而忽略其有害反应”认识。7药物不良反应的预警专家讲座第7页“反应停事件”没有涉及到美国

FDA评审教授极力反对将反应停引入美国市场，因为在药品临床前试验中发觉：猴子在怀孕第23到31天内服用反应停会造成胎儿出生缺点。最终，FDA没有同意此种药品在美国临床使用，并要求研究人员对其进行更深入临床研究。美国国会1962年经过法案强化药品管理：

新药在获准上市前必须经过严格试验，提供ADR和中长久毒性数据;必须对最少两种怀孕动物进行致畸性试验。药品不良反应夺取了孩子双臂8药物不良反应的预警专家讲座第8页《方法》修改背景“反应停事件”震惊了世界，WHO成立了ADR监测合作计划中心，中国1998年3月参加，成为第68个组员国。震惊世界“反应停事件”9药物不良反应的预警专家讲座第9页我国ADR汇报和监测法律法规不停完善《药品不良反应汇报和监测管理方法》卫生部81号令（.7.1实施）《医疗事故处理条例》

《药品不良反应汇报和监测管理方法》SFDA/卫生部联合下发（局令7号）（以下简称版《方法》《中华人民共和国药品管理法》国家实施药品不良反应汇报制度

10药物不良反应的预警专家讲座第10页《药品不良反应汇报和监测管理方法》年5月4日签发年7月1日施行以下简称《方法》11药物不良反应的预警专家讲座第11页版《方法》修订背景-5齐二药事件——亮菌甲素注射剂-7欣弗事件——克林霉素注射剂-3佰易事件——血液制品注射剂-7华联事件——甲氨蝶呤（阿糖胞苷）-10云南红河事件——刺五加注射剂-9多多药业、乌苏里江药业双黄连事件12伴随药品不良反应汇报系统发展、成熟，我国对突发、群体、严重药品不良事件预警和处置能力也不停提升，及时发觉并处理了“齐二药”、“欣弗”、“甲氨蝶呤”等重大药品安全事件，保障了公众用药安全。12药物不良反应的预警专家讲座第12页“齐二药”假药年4月24日中山大学从属第三13药物不良反应的预警专家讲座第13页14药物不良反应的预警专家讲座第14页亮菌甲素注射为假药假药15药物不良反应的预警专家讲座第15页“欣弗”严重不良事件

年7月27日，在青海西宁市部分患者因“安徽华源”生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功效损害等临床症状。

SFDA高度重视，马上调查，采取紧急控制办法，查封扣押；预防该药品不良事件蔓延和重复发生。截止年8月6日全国由“欣弗”引发不良反应81例，包括10个省份，其中有3例死亡病例汇报。16药物不良反应的预警专家讲座第16页欣弗严重不良事件

安徽华源生物药业有限企业年6月至7月生产欣弗：未按同意工艺参数灭菌，降低灭菌温度（105℃降低到100~104℃

），缩短灭菌时间（30分钟降低到1~4分钟），增加灭菌柜装载量，显著违反了操作规程。检定结果表明，无菌检验和热原检验不符合要求。17药物不良反应的预警专家讲座第17页

6岁女童疑似“静点”欣弗克林霉素死亡（感冒/静点/20分后高热/昏迷/当晚死亡）对β-内酰胺类抗菌药品过敏者，可选取克林霉素

---卫生部“常见手术预防用抗菌药品”要求“欣弗”严重不良事件病例资料分析显示，绝大部分患者都没有必须使用克林霉素磷酸酯临床诊疗指标（G+及厌氧菌），既无细菌感染判定、药敏数据也无因严重感染必须使用抗生素症状，固均属不合理、滥用抗生素；“欣弗”事件是质量与滥用共存引发。“欣弗”严重不良事件18药物不良反应的预警专家讲座第18页佰易事件年1月12日，在北京医院发觉，使用了广东佰易制造血液制品―静注人免疫球蛋白，会出现丙肝抗体药监局、卫生部门检验发觉：跨地域采血、“频采”造成疏漏（每次抽浆14天后才能再次抽浆，14天内屡次抽浆即为频采）。抽浆前，并未严格执行对血液病毒检测SFDA对企业违法生产行为进行了处罚不过终究还有多少这么企业依然在违规违法进行着生产…19药物不良反应的预警专家讲座第19页

华联事件----

甲氨蝶呤（阿糖胞苷）甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要经过对二氢叶酸还原酶抑制而到达妨碍肿瘤细胞合成，而抑制肿瘤细胞生长与繁殖。阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药，是治疗白血病最惯用药品之一，用于鞘内注射。

上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱。（鞘内注射后发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件）

20药物不良反应的预警专家讲座第20页

云南红河事件—刺五加注射剂

年“１０·５”云南省红河哈尼族彝族自治州刺五加注射液事件是药品质量不合格所造成教授判定：注射液受到了污染，而且是一个致病毒力很强病原微生物。年9月7、12、15日在安徽、云南和江苏省有三名患者在联合使用了包含黑龙江多多药业有限企业生产双黄连注射液等各种药品后死亡教授判定：与双黄连注射液药品质量和静脉给药路径相关。双黄连注射液21药物不良反应的预警专家讲座第21页

药源性事件对社会产生巨大影响患者-惊慌失措企业-拾来横祸媒体-大势炒作医生-不知所做22药物不良反应的预警专家讲座第22页需要对版《方法》进行修订

我国药品安全形势依然十分严峻缺乏法规支撑

现行《方法》很多不足亟待修改23药物不良反应的预警专家讲座第23页《药品不良反应汇报和监测管理方法》框架年版药监局和卫生部联合令共六章33条第一章总则第二章职责第三章汇报第四章评价与控制第五章法律责任第六章附则年版卫生部第81号令共八章67条第一章

总则第二章

职责第三章

汇报与处置

基本要求个例药品不良反应药品群体不良事件境外发生严重药品不良反应定时安全性更新汇报第四章

药品重点监测第五章

评价与控制第六章

信息管理第七章

法律责任第八章

附则24药物不良反应的预警专家讲座第24页第二部分药品不良反应可能原因25药物不良反应的预警专家讲座第25页药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR)

WHO定义药品在正常人用剂量下，用于疾病预防、诊疗、治疗或调整生理功效时发生有害或非期望反应。我国定义

合格药品在正惯使用方法用量下出现与用药目标无关或意外有害反应。26药物不良反应的预警专家讲座第26页正确认识药品不良反应

ADR≠药品质量问题(伪劣药品)

ADR≠医疗事故或医疗差错

ADR≠药品滥用(吸毒)

ADR≠超量误用27药物不良反应的预警专家讲座第27页药品不良反应相关概念AEADEADR用药期间因果关系药品不良事件(ADE)：药品治疗过程中出现不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE)：是指治疗期间所发生任何不利医疗事件。28药物不良反应的预警专家讲座第28页指药品治疗期间所发生任何不利医学事件，并非一定与用药有因果关系。如病情恶化、并发症、就诊或住院、各种原因死亡及各种事故如骨折、车祸；或造成这些事故原因—瞌睡、眩晕、昏厥、视力障碍等药品不良事件（AdverseDrugEvent，ADE）29药物不良反应的预警专家讲座第29页C型ADR普通在长久用药后出现，潜伏期较长，没有明确时间关系，难以预测

比如：己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应分类A型ADR又称剂量相关不良反应。该反应与药理作用增强所致，常和剂量相关，如抗凝药所致出血，能够预测。包含：副作用毒性反应过分效应均属A型不良反应。首剂效应撤药反应继发反应等因为与药理作用相关也属A型反应范围。B型ADR

又称为剂量不相关不良反应。普通与剂量无关，极难预测。包含药品变态反应特异质反应30药物不良反应的预警专家讲座第30页A型(量变型异常):是由药品药理作用增强所致，通常包含副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等。特点：常见剂量相关时间关系较明确能够预测（借助TDM）通常与剂量相关发生率高但死亡率低（约占ADR75％）伴随药品减量或停用常可恢复正常。胃复安-锥体外系反应阿司匹林-胃肠道反应

A型不良反应特点31药物不良反应的预警专家讲座第31页注射用青霉素钠-过敏性休克

B型不良反应特点B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关一个异常反应，特异性遗传素质反应、药品过敏反应等。特点：罕见非预期较严重时间关系明确32药物不良反应的预警专家讲座第32页B型不良反应机制药品异常性

药品有效成份分解如过期变质四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加70～250倍致Fanconis综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）化学合成中产生杂质如青霉素在制作过程中杂质没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。（在使用过程中要注意批号，皮试）33药物不良反应的预警专家讲座第33页B型不良反应机制病人异常性（特异质反应）：

又称为特异性反应，是指个体对某种药品有异常敏感性。该反应和遗传相关，与药理作用无关。大多数是因为机体缺乏某种酶，使药品在体内代谢受阻所致。比如：肝细胞内缺乏乙酰化酶服用异烟肼等药品后轻易出现多发性神经炎；红细胞膜内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）有缺点，服用一些药品如伯氨喹、磺胺类药品、阿司匹林、非那西丁后轻易出现溶血反应。34药物不良反应的预警专家讲座第34页药品不良反应发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000～＜1/1000十分罕见：＜1/1000035药物不良反应的预警专家讲座第35页联适用药与ADR发生率合并用药数ADR发生率（%）

2~54.26~107.411~1524.215~2040.021种以上45.0最常发生药品相互作用药品包含：地高辛、抗心律失常药品、利尿药、抗凝药品及抗精神病药品联适用药，约4.7%患者会出现ADR。

36药物不良反应的预警专家讲座第36页ADRs发生机理

A型ADRs1.药代动力学原因:药品吸收、分布、代谢、排泄等改变2.药效学原因：靶器官、靶组织敏感性增强

B型ADRs

1.药品异常性:药品有效成份分解、药品添加剂、增溶剂、及化学合成中产生杂质等所引发作用2.病人异常性:主要与病人特异性遗传原因相关

37药物不良反应的预警专家讲座第37页药品作用机制-FromDNAtoHumanDNA水平上使DNA甲基化，造成基因功效灭活，或是缄默

RNA水平上能够诱发一个酶，使得降解，使翻译过程中止，蛋白质得不到合成大部分药品还是作用在蛋白质水平上，酶、一些抑制剂、受体、离子通道38药物不良反应的预警专家讲座第38页药品反应个体差异年纪elderlychildrenneonates体重身高遗传原因是产生个体差异主要原因环境原因diet/smokingcomedications

性别DiseaseProcess

伴随疾病生理状态疾病药品疗效和ADR发生与很多原因相关39药物不良反应的预警专家讲座第39页药品基因组学(pharmacogcnomics)

药品基因组学（Pharmcogenomics)研究目标是发觉影响药品反应遗传原因，说明不一样个体药品反应（有效性和ADR)差异，依据基因型指导个体用药基因突变与疾病发生相关性不超出5%,所以,任何单一基因突变时对疾病预测或治疗价值都是有限。相反,单一基因突变对药品作用影响则是十分显著药品代谢及药效学仅能部分解释药品反应个体差异，而20%~95%个体差异与遗传多态性相关。40药物不良反应的预警专家讲座第40页个体基因多态性与药品反应

遗传药理学和药品基因组学研究进展表明：药品代谢酶、转运体和受体（药品作用靶点）SNPs是造成个体药品反应差异主要原因

SNPs研究已成为药品基因组学研究热点：首先能够用基因芯片大规模地筛选新SNPs更为主要是药品遗传SNPs研究有利于新药开发，并最终使“个体化医疗”得以实现CCATTGAC...GGTAACTG...41药物不良反应的预警专家讲座第41页当前，只有少许关于药品不良反应与遗传特征正相关报道(表1)。所以，药品基因组研究领域需进行大量随机、双盲、质控好前瞻性研究，以明确说明临床实践中进行前瞻性基因分型意义。42药物不良反应的预警专家讲座第42页CYP2C9和CYP2D6基因多态性对个体差异影响基因总CYP%代谢药品副作用CYP2C9（*3纯合）20%，12%药品代谢华法令出血甲苯磺丁脲低血糖苯妥英钠苯妥英中毒CYP2D62%，25%药品代谢抗心律失常药致心律失常Β受体阻滞剂低血压三环抗抑郁药意识不清鸦片类成瘾CYP2C190.8~1.4，最近发觉较多药品代谢与其相关安定镇静时间延长布洛芬奥美拉唑43药物不良反应的预警专家讲座第43页

基因导向性个体化治疗当前，欧洲一些大医院已将主要代谢酶基因多态性分析列入临床化验项目．年12月，FDA同意“Amplichip细胞色素P450基因分型试验”个体化治疗基因型芯片应用临床。用于对CYP2D6基因变异进行检测．能够评定患者对其代谢与CYP2D6相关β-受体阻滞剂、抗忧郁药、抗精神病药和化疗药品等代谢能力，更加好地掌握临床用药量。44药物不良反应的预警专家讲座第44页因为细胞色素酶P4502D6缺点相关SNPs在人群中发生率高达7%～10%。

当前美国正在研制一个DNA芯片，能够检测出细胞色素P4502D6酶18种SNPs。其利用棉签从患者上腭刮取细胞，提取DNA，以帮助医生判别P4502D6酶基因型，进而调整患者用药剂量。基因导向性个体化治疗45药物不良反应的预警专家讲座第45页防止氨基糖甙类抗生素引发患儿耳聋抗生素造成耳聋和线粒体A1555G单核苷酸突变亲密相关，（耳聋母系遗传家系/该位点突变)。A1555G突变(76个耳聋儿童，就有5例)，患儿耳聋前都用过氨基糖甙类抗生素。儿童尤其是婴幼儿使用链霉素、庆大霉素、卡那霉素等抗生素之前进行线粒体A1555G突变检测是十分必要。药品基因组生物标志物含有较高灵敏度和特异性，使临床医师防止了药品某一特定毒性效应，在许多情况下可能组成药品发展和临床治疗不可分割一部分，药品基因组研究将深入走向更安全、更有效个性化药品疗法。246药物不良反应的预警专家讲座第46页第三部分药品不良反应临床表现47药物不良反应的预警专家讲座第47页毒性作用（Toxiceffect)1、按学科分药理性毒性作用：如烟酸所致面部皮肤潮红病理性毒性作用：如扑热息痛所致肝脏损害基因突变作用：如氮芥致膀胱癌；乙烯雌酚诱发子代女婴阴道癌、子代男婴生殖器异常；利血平诱发乳腺癌48药物不良反应的预警专家讲座第48页毒性作用（Toxiceffect)2、给药后毒性反应发生快慢

多数药品在给药后短时间内即可观察到毒性反应，但也有些反应在停药后数周或十几年后才出现，称为迟发毒性反应。氯霉素：致“再障”停药多年后发生，其阻断骨髓干细胞分裂与成长。氯丙嗪：长久大量服用，停药后3周致肝细胞内毛细胆管阻塞性黄胆。异烟肼：长久大量使用致肝损害，呈广泛性肝坏死，停药后马上发生。49药物不良反应的预警专家讲座第49页毒性作用（Toxiceffect)3、毒性反应可逆性：一个化合物损伤某组织器官是否可逆，取决于该组织再生或修复能力。肝脏属于再生能力很强器官，损伤后可恢复。如氯丙嗪致“毛细胆管型阻塞性黄胆”通常预后良好。多数停药后4～8周完全康复。双氢链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素致耳毒性反应则可造成永久性耳聋，为不可逆反应。50药物不良反应的预警专家讲座第50页毒性作用（Toxiceffect)4、局部或全身性中毒局部性：指药品首先接触部位，口服药－胃，吸入性药－呼吸道；全身性：依次是中枢神经系统>循环系统>血液及造血系统>内脏器官（肝、肾、肺）局部与全身：阿司匹林致溃疡穿孔等。51药物不良反应的预警专家讲座第51页变态反应（过敏反应，超敏反应

allergic,hypersensitivity）

在ADR中变态反应占6～10％，依据Gell及coombs按免疫学原理将变态反应分为四类：Ⅰ型变态反应（速发型）Ⅱ型变态反应（细胞毒型，溶细胞反应）III型变态反应（免疫复合物型，血管炎型）Ⅳ型变态反应（迟发型，细胞介导型）52药物不良反应的预警专家讲座第52页含碘造影剂ADR临床表现含碘造影剂通常可分为两类：离子型造影剂：如泛影葡胺（ADR发生率5%)非离子型造影剂：如碘佛醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘海醇（ADR发生率1.3%)非离子型含碘造影剂，比离子型造影剂较为安全，但严重不良反应仍偶有发生，应引发临床医护人员高度重视。53药物不良反应的预警专家讲座第53页非离子型造影剂（也称对比剂）化学名英文名商品名碘普罗胺Iopromide优维显碘帕醇Iopamidol碘必乐碘佛醇Ioversol安射力碘海醇Iohexol欧乃派克1.非离子型单体造影剂（低渗性造影剂）碘克沙醇Iodixanol威视派克2.非离子型二聚体造影剂（等渗性造影剂）54药物不良反应的预警专家讲座第54页

碘造影剂引发过敏样反应分类

轻度过敏样反应表现为局部荨麻疹、皮肤发红、瘙痒、恶心、呕吐、发烧、头痛、眩晕、味觉改变、脸红、寒战、出汗等；中度过敏样反应表现为喉头或颜面水肿、支气管痉挛、一过性低血压、弥漫皮肤红斑等严重过敏样反应表现为严重喉头水肿、呼吸心跳骤停、严重低血压、过敏性休克等。---美国放射学会年新修订分类标准--按发生时间不一样还可分为急性过敏样反应：注射造影剂后1小时内发生过敏样反应迟发过敏样反应（注射造影剂后1小时至7天内）发生过敏样反应55药物不良反应的预警专家讲座第55页离子型-泛影葡胺ADR-低钾血症男性，37岁。无过敏史。因最近感到劳累并偶有咳嗽，行胸部CT增强扫描，经肘静脉注入60％泛影葡胺60ml，无任何不适，随即离开医院。约3h后，感下肢发软，约5h后，感两腿乏力，并突发晕厥；约5min后缓解，伴心慌、恶心、呕吐；急症入院。查：血清钾2.57mmol／L，余项正常。入院后，恶心呕吐加重，肌力下降，双下肢肌力为0级。复查血清钾为2.47mmol／L，心率快：154次／分。次日突发室性心动过速，右束支完全性传道阻滞，抢救无效死亡。泛影葡胺相关低钾血症为少见不良反应，机理不清，北京市ADR中心还未收到类似汇报。中心提醒临床给予关注。56药物不良反应的预警专家讲座第56页非离子型-碘海醇-ADR文件报道：

主要表现为过敏反应、过敏性休克、肾功效损害、精神障碍等。教授提醒：

过敏性休克在碘海淳相关不良反应中比较常见，用药前应仔细了解患者过敏史，用药前后亲密观察，作好抢救准备，尤其注意迟发过敏反应发生。57药物不良反应的预警专家讲座第57页碘海醇ADR-过敏性休克女性，73岁，高血压、冠心病，需行冠脉造影术。碘海醇造影剂过敏试验阴性。造影完成后，患者皮肤重度瘙痒，出现类猪肝色斑丘疹，烦躁不安、呼吸困难，此时血压100／60mmHg，脉搏98次／min。马上给予氧、地塞米松、非那根等药品，中止手术，亲密观察。15分钟后，症状好转。当拔除动脉鞘行股动脉压迫止血过程中，患者出现心前区不适、大汗、面色苍白、血压20／10mmHg、脉搏细弱、猛烈呕吐。考虑者为碘海醇过敏激发高迷走神经反射，经抢救血压恢复，症状好转。58药物不良反应的预警专家讲座第58页

碘海醇ADR-皮肤过敏反应

患者蛛网膜下腔造影术，造影前碘过敏试验阴性注射15ml欧乃派克后面色紫绀、胸闷、心悸、脉搏细弱，手足奇痒，充满直径为3～15mm红斑，予补液和氢化可松100ml，全身症状缓解，但手足症状依然存在，8h后手、足部红斑变黑，表面出现小疱，黑斑外表皮坏死结痂，19d后脱痂。59药物不良反应的预警专家讲座第59页碘普罗胺ADR文件报道：

主要表现为过敏性休克、心脏骤停、精神异常、肾功效衰竭等。教授提醒：过敏性休克在碘普罗胺相关不良反应中比较常见其引发严重过敏反应通常是不可预测，且与剂量、浓度没关系在12例过敏性休克患者中，有6例患者皮试碘阴性。60药物不良反应的预警专家讲座第60页碘普罗胺ADR-过敏性休克

男性，64岁。六个月前首次造影时使用碘造影剂后曾出现恶心等不适现象1月前第2次使用无不适症状出现。此次因冠心病、心绞痛、陈旧心肌梗死行血管造影术造影前碘过敏试验阴性，Bp110/70mmHg，心率68次/min术中经导管注入优维显370(企业XX，批号XX)18ml，3s后患者突然恶心、呕吐，烦燥。马上静注胃复安，症状未缓解，1min后患者血压快速下降，随即呼吸停顿。经抢救无效，于造影2天后（多器官衰竭）死亡。61药物不良反应的预警专家讲座第61页碘普罗胺ADR-过敏性休克女性，44岁。因“静脉曲张”就诊。行左下肢CT增强造影，检验前予碘普罗胺注射液100ml，0.9%氯化钠注射液40ml，地塞米松10mg，高压注射器静脉团注，速度约为2.5ml/s。注射完成，患者即出现发绀，口吐白沫，呼吸困难，意识丧失，呼吸停顿，心音和呼吸音消失，血压未测及。经过2h多抢救，患者死亡。尸检汇报：多器官组织嗜酸粒细胞浸润，见于脑、心、肺、脾、肝、肾、喉头会厌等部位；多脏器淤血；肺水肿；喉头、会厌水肿。血液中IgE138.84IU/ml(正常参考值1.31～165.3IU/ml)。确定患者因药品过敏反应引发休克，造成呼吸、循环功效衰竭而死亡。62药物不良反应的预警专家讲座第62页碘普罗胺ADR-精神异常男性，15岁。先天性心脏病、主动脉瓣及降主动脉狭窄。局麻下行主动脉、心室造影。选取碘普罗胺注射液100ml回病房50min左右，无显著诱因突然出现哭闹、极度烦躁不安、定向力差，不能识别家人，伴有大汗、恶心。查体后，马上予镇静剂对症治疗，很快入睡。5h后醒，精神萎，应答切题，不能回想病情发作过程。次日，患者精神状态完全恢复正常，心电图亦恢复正常。

这可能与碘普罗胺造影剂经过血脑屏障，引发神经毒性反应相关。63药物不良反应的预警专家讲座第63页其他因素患者精神状态恐惧和不安是诱发造影剂反应甚至死亡主要原因。当极少许造影剂透过血脑屏障或外周灼热感刺激大脑,使其意识到造影剂注入,大脑受到恐惧和焦虑刺激,经过边缘叶作用于下丘脑引发呼吸和心血管系统不良反应。同时,下丘脑作用能够引发发烧及刺激呕吐中枢,从而产生一系列临床症状。

64药物不良反应的预警专家讲座第64页特异质反应机制碘造影剂浓度越高、剂量越大、注射速度越快，ADR发生率随之增加。机体对碘造影剂产生ADR可为2种类型：

特异质反应为类过敏反应及免疫反应，与使用造影剂剂量、注入方式无关，小剂量(1～2ml)甚至微量即可引发过敏反应，表现为荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难等，严重者死亡，可能与组胺等介质释放、抗原抗体反应、急性激活系统(激肽、补体、纤溶、凝血因子)等机制相关。物理化学反应较为多见，与造影剂渗透压、水溶性、离子性、粘滞性及化学毒性相关，与造影剂用量、注入方式和速度相关，主要表现为血管舒缩症状如恶心、呕吐、发烧等。65药物不良反应的预警专家讲座第65页关注高风险人群聚焦对比剂使用教授共识：在确保造影剂质量和手术操作前提下，适量选择对比剂用量，对比剂总剂量最好控制在300-400ml以内，并于充分水化疗法。造影剂量每增加100ml，造影剂肾病（CIN)发病率就增加12%，最好控制在5ml*体重（kg)/血清肌酐（mg/dl)对糖尿病肾病和慢性肾病患者使用等渗性造影剂碘克沙醇（威视派克），与使用低渗造影剂相比其CIN发病率低11倍，CIN（SCr上升>0.5mg/dl)发病率为2.0-3.1%.

--心血管网(.8)心血管影像366药物不良反应的预警专家讲座第66页第四部分药品不良反应预防和预警67药物不良反应的预警专家讲座第67页基层医院药品不良反应监测网络

临床科室ADR汇报员院外ADR信息搜集

药师护师医师患者及亲属学术会议各地ADR监测中心计算机联网查询报刊杂志医药企业上级ADR通报医院药品不良反应监测领导小组医院ADR教授委员会医院ADR监测办公室医院常是发觉ADR第一个地点(处方药、非处方药)医务人员常是ADR直接接触者和主要救治者68药物不良反应的预警专家讲座第68页信号检测（单个病例评价或数据挖掘）信号优化

信号评价从信号检测到风险管理AE属性统计学分析病例系列回顾登记药品流行病学研究以安全为目标研究暂停使用修改药品说明书药品撤市行动计划69药物不良反应的预警专家讲座第69页

《中华人民共和国药品管理法》

第71条：国家实施药品不良反应汇报制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考查本单位所生产、经营、使用药品疗效和反应”，全部医疗、护理专业人员都有责任和义务把他们发觉临床上主要药品不良反应（即使认识欠缺，因果关系不明）通知同事，将已经发生不良反应及其诊疗方法等信息上报国家药品不良反应中心。70药物不良反应的预警专家讲座第70页

我国现行法律法规不支持单纯以ADR提起医疗诉讼标准立场

“药品不良反应汇报内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药依据。不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故依据”

-新修版《