药物涂层球囊治疗ISR临床研究进展

药物涂层球囊治疗ISR临床研究进展第1页/共46页2冠脉支架植入量逐年提高

支架内再狭窄（ISR）问题日益严重冠状动脉内支架已成为治疗冠心病的主要方法，随着植入量的提高，ISR问题日益严重支架内再狭窄(In-StentRestenosis)是指PCI后随访冠脉造影显示，靶病变(特别是支架段)血管内径减小≥50％1。1.陈韵岱等.中国介入心脏病学杂志.2008，8:13-14.+24.8%+19.7%+14.0%+16.9%CAGR=14.7%2009-2013中国PCI置入量逐年上升11%-54%第2页/共46页3BMS时代导致再狭窄的技术因素仍然是DES时代再狭窄的主要原因之一DES的工艺也对置入术后再狭窄的发生产生影响药物洗脱支架再狭窄的发生率亦不容乐观1.李盈等.中国组织工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中国循环杂志.2011.26(3):166-167.3.王颖翠.青岛大学.2009DES的药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞增殖中国DES再狭窄发生率3生物学因素机械因素技术因素DES再狭窄发生机制2与BMS不同，DES再狭窄多表现为局限性，且尚缺乏统一的认识和规范治疗，治疗难度更高1药物作用机制的不同可能导致了对药物的抵抗机制也有所不同基因突变可能会影响人体对上述药物的敏感性药物载体多为多聚体，其对血管壁造成的炎症反应，可能会诱导覆盖处的局部血管平滑肌细胞过度分化与增殖第3页/共46页4现有ISR的治疗方案并不理想1.董少红等.中国介入心脏病杂志.1999,7:52-54.重复PTCA术后的病人ISR率仍为27%,病灶ISR率为27%1不能规避再次发生ISR风险，和多次植入风险危险因素及禁忌症较多，且可带来多种风险如何有效、安全应对ISR？临床需要更为理想的治疗方案接受搭桥手术治疗再次植入支架单纯球囊扩张支架内再狭窄治疗方案第4页/共46页

SeQuentPlease新普立TM

紫杉醇药物涂层球囊

支架内再狭窄患者的首选治疗方案

5第5页/共46页新普立TMSeQuent®Please紫杉醇药物涂层球囊在传统PTCA导管的远端球囊上，均匀涂有紫杉醇和造影剂（碘普罗胺）的混合基质。SeQuent（非涂层球囊uncoatedballoon）SeQuentPlease（涂层球囊coatedballoon）独具PACCOCATH专利涂层技术输送系统SeQuent®PTCA球囊药物球囊SeQuent®Please药物紫杉醇基质碘普罗胺＋第6页/共46页具有紫杉醇Paclitaxel药物活性成分基质涂层的药物活性成分多年来运用于冠状动脉介入治疗通过稳定染色体依附的微管，抑制平滑肌细胞增殖第7页/共46页局部给药的安全性和有效性新普立TM载药量是3µg/mm²球囊表面仅需30秒短时间接触，足以抑制细胞增殖约总剂量16%的紫杉醇进入血管壁

新普立TMSeQuent®Please基质涂层使药物均匀分布

DES支架的药物在血管壁呈非均一分布。约85%的血管壁未被支架覆盖，导致药物在组织中的浓度偏低快速起效：药物均匀进入血管壁，30秒快速起效HwangCW,etal.,Circulation,104:600-605,2001SchellerB,etal.,Circulation;110:810-814,2004SchellerB,etal,Heart;93:539-541,2007第8页/共46页介入后再狭窄的级联反应随时间发展

介入治疗后大约1天内血栓形成

大约1周内出现炎性反应

1周时达到最大增生作用大约1个月时发生迁移和增殖6个月内基质形成血栓炎症增生细胞外基质产生1730100%血管反应的百分比90180介入治疗后的天数长效抑制：治疗后4周内持续抑制血管内膜增生ModifiedfromNikoletal.,Atherosclerotis’1996;123:17-31.新普立TM

单次药物释放即可抗平滑肌细胞增殖超过14天，治疗后4周内均可抑制血管内膜增生第9页/共46页单次药物释放24小时后血管组织细胞紫杉醇浓度即达底线水平，无组织细胞毒性安全性佳：PACCOCATH技术无组织细胞毒性PACCOCATH技术治疗后冠状动脉中的紫杉醇浓度μg紫杉醇/g组织70060050040030020010005分钟1小时2小时24小时在猪冠状动脉模型中的PACCOCATH技术涂层球囊(2.2μg/mm2，3.5*20mm,n=25）第10页/共46页%新生内膜面积抑制百分比μg紫杉醇/mm²球囊表面积即使同一病变部位多个新普立TM叠加，也不会过度抑制新生内膜，无需担心药物过量安全性佳：一次使用多个，无需担心药物过量第11页/共46页(CremersB,ClinResCardiol2009online)普通球囊新普立TMPACCOCATH基质涂层药物球囊新普立TM比较普通球囊效果更佳新普立TM比较普通球囊，可使药物更均匀释放，扩大血管接触面积，疗效更佳VS第12页/共46页Schelleretal,Circulation2004;110:810.Specketal,Radiology2006;240:411新普立TM比较药物洗脱支架更具有治疗优势新普立TM药物球囊药物洗脱支架起效时间快速(30-60秒)缓慢（3-6个月延迟愈合）药物释放球囊表面药物均匀释放（完全覆盖病变）大剂量300-600µg释放药物仅从支架处扩散

（非均匀覆盖病变）低剂量作用100-200µg的剂量安全性无聚合物,生物可吸收基质涂层无支架异物植入,方便后续治疗植入支架大多数以稳定聚合物作为载体(涂层可以引起炎症反应,延迟愈合)双抗治疗时间1-3个月降低抗血小板治疗的出血并发症风险12个月第13页/共46页纯紫杉醇PurePaclitaxel紫杉醇+亲水间隔物

Paclitaxel+HydrophilicSpacer采用Paccocath技术

未采用Paccocath技术强（紫杉醇-球囊）表面黏附力和较小的血管接触面

低生物利用度平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和较大的血管接触面

高生物利用度新普立TMPACCOCATH®专利涂层技术更高生物利用度14VS.第14页/共46页快速起效：30秒接触即可抑制细胞增生长效抑制：单次释放4周内均可抑制血管内膜增生安全性佳：无细胞毒性且浓度恒定，无需担心药物过量更多获益：降低再狭窄和血栓风险，减少再次介入治疗减少药物副作用及经济负担性能佳、操作简便、手术时间短，避免多层支架置入带来的风险新普立TM独有PACCOCATH专利涂层技术15第15页/共46页新普立TM治疗裸支架内再狭窄BMS-ISR16第16页/共46页BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.PACCOCATH-ISR:人类首个DCB治疗ISR的临床研究17新普立TM技术有效治疗裸金属支架内再狭窄研究设计：随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分接受PACCOCATH技术和裸球囊治疗。研究终点：以晚期管腔丢失为主要终点，以界定再狭窄率和主要心脏不良事件为次要终点。研究结果：证实了药物球囊与裸球囊相比，可以显著降低晚期管腔丢失。与对照组的0.76mm相比，新普立技术治疗后支架内晚期管腔丢失仅为0.09mm.节段内为0.03mm，而对照组为0.74mm。NewEnglandDCB治疗ISR的奠基性研究2006年发表于TheNewEnglandJournalofMedicine第17页/共46页PACCOCATH®ISRI

新普立技术治疗BMS-ISR，显著降低晚期管腔丢失BrunoSchelleretal.NewEnglandJournalofMedicine2006,355:2113-2124.晚期管腔丢失,mmP=0.003P=0.002n=26n=26随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分别接受新普立技术和裸球囊治疗。主要终点：晚期管腔丢失次要终点：再狭窄率和主要心脏不良事件。18第18页/共46页2006inNewEnglandJournalofMedicine（355:2113-2124）;BrunoSchelleretal.2008inClinicalResearchinCardiology（97:733-781）;BrunoSchelleretal.2012inJACC[VOL.5,NO.3],BrunoSchelleretalPACCOCATH®ISRI&II长达5年的安全性随访结果100%80%60%40%20%0%0123456主要心脏不良事件无死亡、MI、TLR及脑卒中事件率涂层球囊裸球囊P＜0.001年主要心脏不良事件发生率P=0.001P=0.00250%40%30%20%10%0%60%70%风险人群裸球囊54313027262522药物球囊5449484646423919PACCOCATH®ISRI&II新普立技术显著降低主要心脏不良事件和TLR第19页/共46页PEPCAD

II：

治疗BMS-ISR

新普立效果优于药物支架20MartinUnverdorbenetal.Circulation.

2009Jun16;119(23):2986-94第20页/共46页PEPCAD

II：治疗BMS-ISR新普立无事件率高于药物支架MartinUnverdorbenetal.Circulation.2009.119:2986-2994.Kaplan-Meier曲线：无事件率新普立DES100%80%60%40%20%0%02124614810P=0.021无事件率月风险人群新普立70706765646362药物洗脱支架6058565347474621第21页/共46页22PACCOCATH®ISR和PEPCAD

II研究结果改写了2010年ESC指南Drug-elutingballoonsshouldbeconsideredforthetreatmentofin-stentrestenosisafterpriorBMS应该考虑使用药物球囊治疗裸支架再狭窄(IIaB)鉴于以上两个研究,2010年ESC推荐使用药物球囊治疗裸支架再狭窄，并指出此建议仅适用于经研究证实具有确定疗效/安全性的特定器械ESC/EACTSTaskForceonMyocardialRevascularizationEuropeanJournalofCardio-thoracicSurgery38(2010)S1S52第22页/共46页23新普立TM治疗药物支架内再狭窄DES-ISR第23页/共46页24ISAR-DESIRE3：治疗DES-ISR新普立TM疗效与药物支架相当，安全性更佳ISAR-DESIRE3

对于药物支架造成的再狭窄，新普立TM与药物支架组疗效相当，但新普立TM安全性更佳Byrneetal.PublishedonlineDecember1,2012100806040200100806040200504030201000%10864212主要终点造影随访直径狭窄百分比次要终点心肌梗死/死亡新普立(PEB)紫杉醇洗脱支架(PES)球囊血管成形术(BA)新普立(PEB)4.4%紫杉醇洗脱支架(PES)6.9%球囊血管成形术(BA)6.8%PEBvsBAPESvs.BAP＜0.001PEBvs.PES

P=0.35

PEBvsBAP=0.36PES

vs.BAP=0.97BA51.4%PEB38.0%PES37.4%PEBvs.PES

P=0.007

累积频率(%)随机、开放、三组平行对照临床试验，纳入药物洗脱支架置入后再狭窄至少50%的患者，分别接受新普立,PES或BA治疗。主要终点：随访8个月时血管造影直径狭窄百分比。第24页/共46页HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012PEPCADDES：治疗复杂DES-ISR

新普立TM比裸球囊，更显著降低晚期管腔丢失主要终点-6个月时晚期管腔丢失

25新普立裸球囊第25页/共46页HaraldRittgeretal.2012inJACCVOL.59,NO.15,2012*主要心脏不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建12个月时临床结果新普立TMPOBAPValue靶病变血运重建11(15.3%)14(36.8%)0.005心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心脏死亡1(1.4%)4(10.5%)0.048MACE*12(16.7%)20(52.6%)<0.00126PEPCADDES：治疗复杂DES-ISR

新普立TM比裸球囊，安全性更佳36个月时临床结果新普立TMPOBAPValue靶病变血运重建14(19.4%)14(36.8%)0.046心肌梗死非靶血管0(0%)0(0%)--靶血管0(0%)2(5.2%)0.145心脏死亡2(2.8%)4(10.5%)0.089MACE*15(20.8%)20(52.6%)<0.001第26页/共46页27ISAR-DESIRE3和PEPCADDES研究结果进一步改写了2014年ESC指南Drug-coatedballoonsarerecommendedforthetreatmentofin-stentrestenosis(withinBMSorDES).推荐使用药物球囊治疗再狭窄(BMS和DES)

(IA)鉴于上述多个关于新普立的研究结果,2014年ESC指南推荐使用DCB治疗BMS和DES支架内再狭窄，且证据级别提升为IA第27页/共46页PEPCADChinaISR研究

紫杉醇涂层球囊（新普立TM）对比紫杉醇洗脱支架治疗药物支架再狭窄的一项前瞻性，多中心，随机对照研究

12个月和24个月临床结果XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.纳入220例药物洗脱支架再狭窄患者分别接受紫杉醇涂层球囊（新普立TM）血管成形术或药物支架植入术主要终点：晚期管腔丢失次要终点：MACERun-LinGao,MD

ForthePEPCADChinaISRInvestigators

FuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChinaClinicalTIdentifier:NCT01622075第28页/共46页SitePrincipleInvestigatorsHospital,CityNumberenrolled杨跃进YuejinYangFuWaiHospital,NationalCentreforCardiovascularDiseasesofChina,Beijing54王建安Jian’anWang2ndAffiliatedHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou34陈绍良

ShaoliangChenAffiliatedNanjingFirstHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing27刘斌

BinLiuJilinUniversity2ndHospital,Changchun18陈方FangChenAffiliatedAnzhenHospitalofCapitalMedicalUniversity,Beijing15李占全ZhanquanLiLiaoningProvincialPeople’sHospital,Shenyang11韩雅玲

YalingHanShenyangNorthernHospital,Shenyang9傅国胜

GuoshengFuAffiliatedSRRSHospitalofZhejiangUniversitySchoolofMedicine,Hangzhou9葛均波JunboGeAffiliatedZhongshanHospitalofFudanUniversity,Shanghai8何奔

BenHeAffiliatedRenjiHospitalofShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai8魏盟

MengWeiShanghai6thPeople'sHospital,Shanghai8陈韵岱

YundaiChenChinesePLAGeneralHospital,Beijing7王海昌HaichangWangAffiliatedXijingHospitalofthe4thMilitaryMedicalUniversity,Xi’an5陈纪言JiyanChenGuangdongProvincialPeople’sHospital,Guangzhou3田野

YeTian1stAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin2许锋FengXuBeijingHospital,Beijing1赵学忠XuezhongZhaoJilinUniversity1stHospital,Changchun1PEPCADChinaISR主要研究中心及入选例数XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.第29页/共46页入选标准与排除标准主要入选标准18-80岁患者

DES再狭窄,Mehran分型I-IV 血管参考直径2.5-4.0mm,病变长度≤30mm直径狭窄程度≥70%或≥50%并有心肌缺血证据主要排除标准1周内急性心梗分叉病变边支≥2.5mm靶血管弥漫血栓严重慢性心功能衰竭或NYHAIV级

严重心脏瓣膜病变介入术前6个月内中风严重肾衰竭XuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.第30页/共46页研究流程图220DES-ISRPatientsfrom17ChineseCenters新普立TM(n=110)新普立TM(n=109)新普立TM(n=93,85%)新普立TM(n=109,100%)WithdrawalInformedConsent=1PES(n=110)PES(n=106)PES(n=82,77%)PES(n=106,100%)WithdrawalInformedConsent=41:1randomization9-MonthAngiographicFollow-upn=175,81%1-YearClinicalFollow-upn=215,100%新普立TM(n=107,98%)PES(n=102,96%)2-YearClinicalFollow-upn=209,97%第31页/共46页

9个月造影随访结果显示：新普立TM有效性不低于药物支架mm-0.10-0.0500.305-0.15Zoneofnon-inferiorityPre-specifiedmargin=0.22mm0.050.10新普立TM(n=97)0.46±0.51TAXUS®Liberte(n=84)0.55±0.61主要非劣效终点成立非劣效区间差值:-0.06mm

双边95%置信区间:0.10mm非劣效P

值0.0005Upperone-sided95%CIXuB,GaoR,WangJ,etal.JACCCardiovascInterv.2014;7(2):204-211.第32页/共46页3312到24个月临床治疗结果(ATS)显示

比较对照组，新普立TM可显著降低死亡率BoXu，CHC2014第33页/共46页3424个月DES组5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治疗ISR更加安全BoXu，CHC2014第34页/共46页结论

此研究达到了非劣效研究设计结果,证实了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架,是治疗DES-ISR的更优选择

第35页/共46页PatientsLesions新普立WWR20952348裸支架ISR730807药物支架ISR457492De-novowithDEBonly388476ACS355373STEMI9094糖尿病患者754802入选患者病变及类型分布目前最大规模的药物涂层球囊临床应用相关研究共纳入来自全球八个国家的2095名患者包括支架内再狭窄,小血管,ACS,糖尿病患者,STEMI等群体新普立TM全球登记研究SeQuentPleaseWorldWideRegistry（WWR）

一项紫杉醇药物涂层球囊的大规模注册研究WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.36第36页/共46页所有患者结果(平均随访时间为9.4个月)WWR:真实世界证实新普立TM安全有效

MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驱动的TLR37WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.第37页/共46页p<0.001p<0.001p=0.002p=0.029p=0.566WWR:真实世界证实新普立TM安全有效

WohrleJ,etal.JournaloftheAmericanCollegeofCardiologyt.2012.38MACE=心源性死亡,靶血管心肌梗死,缺血驱动的TLRISR结果(平均随访时间为9.4个月)第38页/共46页JACCCardiovascInt2013;6:905-13.CommentonTCTMD.comAugust14th2013.研究名称(ptspergroup)再狭窄类型治疗方式随访时间支架血栓参考文献Richardtetal.(n=281)BMS-andDES-ISRZES1year2years2.1%2.5%JACCCardiovasc

Int2013;6:905-13PACCOCATHISR(n=54)BMS-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6years0JACCCardiovascInt2012;5:323-30PEPCADII(n=66)BMS-ISRDCB(paclitaxeliopromide)3years0InpressHabaraetal.(n=25)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months0JACCCardiovascInt2011;4:149-54PEPCADDES(n=72)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months1.4%(1case,possible)JAmCollCardiol2012;59:1377-82ISARDESIREIII(n=131)DES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)1year0.7%(1case)Lancet2013;381:461-7PEPCADJapan(n=136)BMS-andDES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)6months0AmHeartJ2013;166:527-33SQPWordWideRegistry(n=1,523)BMS-andDES-ISRDCB(paclitaxeliopromide)9months0.1%(2cases)JAmCollCardiol2012;60:1733-8DCBoverall(n=2,007)DCB(paclitaxel

iopromide)0.2%(4cases)新普立对比DES治疗支架内再狭窄后的血栓情况第39页/共46页小结自2009年第一款DCB(SeQuentPlease)上市以来，DCB治疗ISR先后开展了一系列临床研究；研究结果改写了国际指南，DCB被ESC指南明确推荐为治疗ISR优选，包括BMS-ISR和DES-ISR；新普立TM是唯一拥有全球及中国临床有效性、安全性数据的DCB，临床应用经验丰富，是DCB治疗ISR的首选方案；

40第40页/共46页41总体来说，建议中达成共识的主要有以下方面：使用“DCBonly”策略可以达成最佳的结果

必须使用传统球囊进行预扩张（病变