局部麻醉药医学知识讲座专家讲座

知识回顾拟肾上腺素药品：肾上腺素结构、性质；盐酸麻黄碱结构（特征）、性质；沙丁胺醇结构、性质；肾上腺素受体激动剂构效关系。H1受体拮抗剂分类，马来酸氯苯那敏结构、性质；氯雷他定结构。局部麻醉药医学知识讲座第1页第五节局部麻醉药

LocalAnesthetics局部麻醉药医学知识讲座第2页麻醉药分类全身麻醉药吸入麻醉药静脉麻醉药局部麻醉药局部麻醉药医学知识讲座第3页麻醉药创造之前外科手术场景局部麻醉药医学知识讲座第4页麻醉药创造人：莫尔顿第一次使用麻醉药进行外科手术场景局部麻醉药医学知识讲座第5页局部麻醉药医学知识讲座第6页Morton墓志铭在他之前，手术一直是死亡痛苦；在他之时，痛苦得到了预防和防止；在他之后科学制服了疼痛。

HenryJacobBigelow局部麻醉药医学知识讲座第7页一、概述局部麻醉药：局部使用时能够可逆性阻断神经冲动从局部向大脑传递药品；使用后，痛觉、温觉、触觉、深部感觉、运动功效依次消失。局部麻醉药医学知识讲座第8页（一）分类按化学结构分为：芳酸酯类酰胺类氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类脒类及其它类局部麻醉药医学知识讲座第9页（二）作用机制局麻药降低神经细胞兴奋性，但不影响静息电位。经过直接作用于Na+通道，阻断Na+内流，降低神经细胞膜去极化，使膜稳定。局部麻醉药医学知识讲座第10页（三）局麻药发展与基本结构确认1、发展：1532年，秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛；局部麻醉药医学知识讲座第11页1860年，从古柯树叶中提取出可卡因；1884年，可卡因用于临床。局部麻醉药医学知识讲座第12页2、结构改造寻找新药可卡因含有成瘾性及一些毒副作用；对其结构进行改造，寻找更加好局麻药成为人们研究目标。局部麻醉药医学知识讲座第13页（1）降解天然产物，寻找药效基团可卡因爱康宁苯甲酸甲醇局部麻醉药医学知识讲座第14页各部位在局麻药中作用用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用消失，表明苯甲酸酯在可卡因局麻作用中是必需。局部麻醉药医学知识讲座第15页由莨菪酮还原再酯化生成托哌可卡因含有局麻活性，表明可卡因甲氧羰基并非活性所必需基团。局部麻醉药医学知识讲座第16页（2）简化爱康宁结构α优卡因和β优卡因，都含有局麻作用，说明莨菪烷双环不是必需

α优卡因β优卡因局部麻醉药医学知识讲座第17页（3）结构确认甲氧羰基和莨菪烷并非活性必需集团，苯甲酸酯对局麻作用很主要。1890年证实苯佐卡因含有局麻作用。局部麻醉药医学知识讲座第18页奥索卡因新奥索仿后发觉氨基羟基苯甲酸酯类含有局麻作用，但溶解度小，成盐酸性太强。局部麻醉药医学知识讲座第19页1904年合成普鲁卡因。使氨代烷基侧链主要性得到证实。可卡因分子中复杂爱康宁结构不过相当于氨代烷基侧链。局部麻醉药医学知识讲座第20页Procaine发觉意义从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有主要地位甲氧羰基并非活性所必须基团莨菪烷双环结构并不是必须氨基苯甲酸酯含有局部麻醉作用氨代烷基侧链主要性提供了从剖析天然产物分子结构进行药品化学研究一个经典例证。局部麻醉药医学知识讲座第21页盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因。（一）结构与命名二、苯甲酸酯类4/26/202322局部麻醉药医学知识讲座第22页（二）用途毒性低，临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。局部麻醉药医学知识讲座第23页（三）化学性质1、重氮偶合反应（芳伯胺）稀盐酸NaNO2重氮盐碱性β－萘酚猩红色(偶氮染料)［O］变色（制剂时要加稳定剂）2、氧化反应（芳伯胺）局部麻醉药医学知识讲座第24页油状二乙氨基乙醇3、酯基水解：PH3-3.5最稳定。加碱析出Procaine，继续加热，生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。局部麻醉药医学知识讲座第25页（四）体内代谢水解生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。前者80%可随尿排出，后者30%随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出。局部麻醉药医学知识讲座第26页（五）结构改造普鲁卡因易水解失效，为提升酯基稳定性，对苯环、酯键、侧链进行改造取得一系列酯类局麻药。234局部麻醉药医学知识讲座第27页氯普鲁卡因空间位阻使酯水解减慢、局麻作用增强，比Procaine强2倍，毒性小约1/3。局部麻醉药医学知识讲座第28页丁卡因引入烷基，可增强局麻作用，比普鲁卡因强10倍，可用于表面麻醉（眼科）。局部麻醉药医学知识讲座第29页侧链引入甲基，因空间位阻酯键不易水解，麻醉作用延长。

海克卡因美普卡因局部麻醉药医学知识讲座第30页将乙醇胺侧链延长，活性不降低。布他卡因局部麻醉药医学知识讲座第31页侧链氮原子成杂环，活性保持不变。匹多卡因哌罗卡因环美卡因局部麻醉药医学知识讲座第32页（六）合成＊以对硝基甲苯为原料，氧化，再与β-二乙氨基乙醇酯化，还原，最终与盐酸成盐即得。局部麻醉药医学知识讲座第33页思索：苯佐卡因合成1、氧化2、酯化3、还原局部麻醉药医学知识讲座第34页三、酰胺类化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物盐酸利多卡因LidocaineHydrochloride（一）结构与命名局部麻醉药医学知识讲座第35页（二）发觉芦竹碱异芦竹碱异芦竹碱有局部麻醉作用，开环前体也在局麻作用，合成了57个类似物，从中发觉了利多卡因，1948年用于临床。局部麻醉药医学知识讲座第36页（三）结构特征酰胺键较酯键稳定；邻位两个甲基空间位阻使酰胺更稳定。在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解速度也比较慢；利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大。局部麻醉药医学知识讲座第37页（四）药理作用局部麻醉作用：1943年首次合成，1948用作局部麻醉药。抗心律失常作用：1960年以后，发觉含有抗心律失常作用（口服），尤其对室性心律失常效果很好；还可用于治疗室性心动过速和频发室性早博（静注）。局部麻醉药医学知识讲座第38页（五）环叔胺衍生物与利多卡因作用相同，穿透力差，不作表面麻醉；起效快，用于浸润、神阻滞和硬膜外麻醉。

甲哌卡因吡咯卡因局部麻醉药医学知识讲座第39页手性药品布比卡因年左布比卡因

在美国上市，中枢及心脏毒性小。罗哌卡因局部麻醉药医学知识讲座第40页（六）合成用间二甲苯为原料，经硝化、还原、酰化、缩合、成盐制得。局部麻醉药医学知识讲座第41页四、氨基酮类

化学名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐盐酸达克罗宁DyclonineHydrochloride（一）结构与命名局部麻醉药医学知识讲座第42页结构中含有羰基比普鲁卡因结构中酯基和利多卡因结构中酰胺基都稳定麻醉作用更持久。（二）结构特征局部麻醉药医学知识讲座第43页（三）药理作用很强表面麻醉作用，粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine低。刺激性较大，不宜作静注和肌注，只作表面麻醉药。制成软膏、乳膏、0.5%溶液，用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤、内镜检验前准备。局部麻醉药医学知识讲座第44页（四）合成傅克酰化反应曼尼希反应局部麻醉药医学知识讲座第45页五、氨基醚类莫普卡因奎尼卡因表面麻醉作用比利多卡因强1000倍，毒性仅强2倍。局部麻醉药医学知识讲座第46页六、氨基甲酸酯类表面麻醉作用比Cocaine强251倍，浸润麻醉作用比Procaine强416倍。与传统麻醉药不一样是，当pH由7.2降至6时，其麻醉作用可增强5.8倍，故可用于炎症组织麻醉。卡比佐卡因Carbizocaine局部麻醉药医学知识讲座第47页七、脒类非那卡因Phenacaine眼科用于表面麻醉，起效快，作用持久。局部麻醉药医学知识讲座第48页八、其它药品硫卡因：普鲁卡因胺：

普鲁卡因2倍普鲁卡因1%（心律不齐）局部麻醉药医学知识讲座第49页七、局部麻醉药构效关系亲酯部分中间部分亲水部分大多数局麻药结构骨架，其中亲水性和亲脂性部分应该保持一定平衡。局部麻醉药医学知识讲座第50页亲酯部分可为：芳烃、芳杂环，影响强度：苯>吡咯>噻吩>呋喃R1：给电子基活性增加；吸电子基活性降低。局部麻醉药医学知识讲座第51页中间部分n为2、3个碳原子为最好。Y为-CH2-、-O-，活性下降；为共轭结构：-CH=CH-，活性保持。Z决定药品稳定性：作用时间：COO<COS<CONH<COCH2作用强度：COS>COO>COCH2>CONH局部麻醉药医学知识讲座第52页亲水部分：仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，叔胺常见。PKa普通为7.5-7.9，生理条件下为离子型。局部麻醉药医学知识讲座第53页局部麻醉药构效关系

局部麻醉药医学知识讲座第54页小结局麻药构效关系，从天然产物剖析基本药效基团方法；盐酸普鲁卡因结构、性质、合成、结构改造产物；盐酸利多卡因结构、性质、合成；盐酸达克罗宁结构。局部麻醉药医学知识讲座第55页练习题1、以下哪些药品含有儿茶酚结构

（

）A.盐酸甲氧明

B.盐酸克仑特罗

C.异丙肾上腺素

D.去甲肾上腺素

E.盐酸麻黄碱

答案：CD局部麻醉药医学知识讲座第56页2、盐酸普鲁卡因是经过对（）结构进行简化而得到。A、奎宁B、阿托品C、可卡因D、吗啡3、盐酸普鲁卡因可与NaNO2液反应后，再与碱性β-萘酚偶合成猩红染料，其依据为

_____A．因为生成NaCl

B．苯环上亚硝化C．酯基水解

D．因有芳伯胺基

答案：2C3D局部麻醉药医学知识讲座第57页4、苯海拉明化学名为A二甲氨基乙醇二苯甲醚B2-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺C2-二甲氨基乙醇二苯甲醚D1-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺E1-二甲氨基乙醇二苯甲醚答案：4C局部麻醉药医学知识讲座第58页5、富马酸酮替芬属于A乙二胺类B哌嗪类C三环类D哌啶类6、氯苯那敏消旋体马来酸盐被称为--