(6)-实验6双黄连注射剂的制备

双黄连注射剂的制备一、实验目的1.掌握注射剂的制备工艺过程和操作要点。2.熟悉注射剂常规质量要求及检查方法。3.了解中药注射剂生产中常出现的问题及解决措施。

中药注射剂系指药物经提取、纯化制成的专供注入机体内的一种无菌制剂。其中包括灭菌或无菌溶液、乳状液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液等类型，俗称针剂。注射剂的含义与特点含义：1.药效迅速，作用可靠2.适用于不宜口服给药的药物3.适用于不能口服给药的病人4.可使药物发挥定位定向的局部作用特点注射剂的分类1.溶液型注射剂2.混悬液型注射剂3.乳状液型注射剂4.固体粉末型注射剂1.皮内注射2.皮下注射3.肌内注射4.静脉注射

5.脊椎腔注射注射剂的给药途径1.无菌2.热原与细菌内毒素3.澄明度4.pH值5.渗透压6.安全性7.稳定性8.其他注射剂的质量要求

热原(pyrogens)是指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，广义的热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学性热原等，药剂学上的“热原”通常是指细菌性热原，是微生物的代谢产物或尸体，注射后能引起特殊的致热反应。热原的含义与组成

微生物代谢产物中内毒素是产生热原反应的最主要致热物质。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物。1.水溶性

2.耐热性

3.滤过性

4.不挥发性

5.被吸附性6.其他性质热原的基本性质1.由溶剂带入

2.由原辅料带入

3.由容器或用具带入

4.由制备过程带入

5.由使用过程带入注射剂污染热原的途径除去注射剂中热原的方法

（二）除去容器上热原的方法高温法酸碱法（一）除去药液或溶剂中热原的方法吸附法离子交换法凝胶滤过法超滤法反渗透法注射剂制备的工艺流程安瓿注射用溶剂中药提取物化学药品附加剂切割配液圆口滤过干燥灌封熔封

灭菌印字包装质量检查成品（半成品质量检查）选用的中药原料必须首先确定品种与来源，经鉴定符合要求后，还要进行预处理，预处理过程包括挑选、洗涤、切制、干燥等操作，必要时还需进行粉碎或灭菌。中药注射液原料的准备（一）中药的预处理注射剂制备1.蒸馏法：适用于处方组成中有含挥发油或其他挥发性成分的药物。（二）中药注射用原液的制备流程：

中药加工成薄片或粗粉加入蒸馏容器内加水充分湿润膨胀

冷凝收集馏出液加热蒸馏本法适用于中药中大部分既溶于水又溶于醇，利用相关成分在水中或乙醇中不同溶解度的特性，先以水为溶剂提取中药中有效成分，然后再用不同浓度的乙醇除去杂质，纯化制成注射用原液。2.水醇法：适用与原理：流程：加入乙醇含醇量50％~60％含醇量75％除去淀粉、无机盐等除去蛋白质和多糖中药水煎液2.水醇法：有些杂质成分如鞣质、水溶性色素、树脂等，此法不易完全除去。

原理：水醇法相同，先以乙醇为溶剂提取，可显著减少某些醇中溶解度小的杂质如黏液质、淀粉、蛋白质等成分的提出，有利于提取液中相关成分的进一步纯化与精制；再加水水沉。醇水法与水醇法的缺点：都是不能除尽鞣质，从而影响注射剂成品的澄明度。3.醇水法醇沉罐

本法是蒸馏法和水醇法的结合。适用于中药复方中所含药物成分的性质各异，要同时保留药物的挥发性成分和非挥发性成分，选用双提法较为适宜。4.双提法流程：中药（薄片或粗粉）加水蒸馏或水蒸气蒸馏蒸馏液水醇法处理水提液（含挥发性成分）

混合液滤过注射用原液

本法是用于分子分离的膜滤过方法。利用特殊的高分子膜为滤过介质，在常温、加压的条件下，将中药提取液中不同分子量的物质加以分离，达到纯化药液的目的。5.超滤法原理：中药(饮片)加水煎煮2~3次，滤过滤液浓缩至需要量浓缩液预处理（用2000~4000r·.min-1离心或用合成纤维布、精制滑石粉板层滤过，除去沉淀物)调pH、加抗氧剂、必要时用活性炭处理超滤(聚砜膜或醋酸纤维膜)超滤液(供配制注射剂用原液)滤液在密闭的超滤器中，列管式压力为294.2kPa(3kg/cm2)流程：（三）除去注射液原液中鞣质的方法明胶沉淀法醇溶液调pH法聚酰胺吸附法其他方法注射器的容器与处理（一）注射器容器的种类单剂量装容器多剂量装容器大剂量装容器

1.安瓿玻璃应无色透明，以便于检查注射剂的澄明度、杂质以及变质情况；

2.应具有低的膨胀系数和优良的耐热性，能耐受洗涤和灭菌过程中产生的冲击，在生产过程中不易冷爆破裂；

3.要有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时所产生的压力差，生产、运输、贮藏过程中不易破损；

4.应具有较高的化学稳定性，不易被药液侵蚀，也不改变溶液的pH值；

5.熔点较低，易于熔封；

6.不得有气泡、麻点与砂粒.。（二）注射器容器的质量要求物理检查化学检查装药试验（三）安瓿的质量检查（四）安瓿的切割与圆口（五）安瓿的洗涤1.甩水洗涤法2.加压喷射气水洗涤法（六）安瓿的干燥与灭菌安瓿一般可在烘箱中用120℃~140℃干燥2小时以上。供灭菌操作药物或低温灭菌药物的安瓿，则需用150℃~170℃干热灭菌2小时。注射液的配液与滤过（一）注射液的配制1.原料投料量的计算2.配液用具的选择与处理3.配液方法以中药的有效成分或有效部位投料时，可按规定浓度或限(幅)度计算投料量；以总提取物投料时，可按提取物中指标成分含量限(幅)度计算投料量。在注射剂配制后，因受灭菌条件的影响，其中可测成分的含量若下降，则应根据实际需要，适当增加投料量。1.原料投料量的计算

选择：配液器具必须采用化学稳定性好的材料制成，如玻璃、搪瓷、不锈钢、耐酸耐碱陶瓷及无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。处理：配液用具在使用前要用洗涤剂或清洁液处理，洗净并沥干。临用时，再用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。2.配液用具的选择与处理

稀配法：即将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度，本法适用于原料质量好，小剂量注射剂的配制。浓配法：即将原料先加入部分溶剂配成浓溶液，加热溶解滤过后，再将全部溶剂加入滤液中，使其达到注射剂规定浓度，本法适用于原料质量一般，大剂量注射剂的配制。3.配液方法

注射液的滤过一般分两步完成，即先初滤再精滤。初滤：通常以滤纸或绸布等为滤材，用布氏滤器减压滤过，大生产时则常采用板框压滤器或砂滤棒。精滤：通常用G4垂熔玻璃滤器和微孔滤膜滤器。（二）注射液的滤过

药液的灌装，力求做到剂量准确，药液不沾瓶颈口，不受污染。灌入容器的药液量可按规定适当多于标示量，以补偿注射剂使用时药液在容器壁粘附和注射器及针头吸留而造成的药量损失。注射剂的灌封（一）注射液的灌装

增加量标示量易流动的液体黏稠的液

0.5ml0.10ml0.12ml1.0ml0.10ml0.15ml2.0ml0.15ml0.25ml5.0ml0.30ml0.50ml10.0ml0.50ml0.70ml20.0ml0.60ml0.90ml50.0ml以上2%3%注射剂灌装时应增加的灌装量安瓿封口要做到严密不漏气，顶端圆整、光滑，无尖头或小泡。为保证封口的质量，现封口方法一般均采用拉封技术。（二）安瓿的封口灌装与封口过程中，因操作方法或生产设备的原因，常可能出现以下问题：

1.灌装剂量不准确，可能是剂量调节装置的螺丝松动。

2.安瓿封口不严密出现毛细孔，通常是熔封火焰的强度不够。

3.安瓿出现大头(鼓泡)或瘪头现象，前者多是火焰太强，后者则是安瓿受热不均匀。

4.安瓿产生焦头，往往是药液灌装时沾染瓶颈所致。1.一般注射剂从配制到灭菌，应在12小时内完成。2.一般1~5ml的安瓿可用流通蒸气100℃灭菌30分钟，10~20ml的安瓿100℃灭菌45分钟。灭菌效果的F0值应大于8。3.大量生产时，检漏一般应用灭菌检漏两用器。注射剂的灭菌与检漏1.装量检查2.澄明度检查3.热原检查4.无菌检查注射剂的质量检查1.每支注射剂上应标明品名、规格、批号等。2.注射剂包装盒外应贴标签，标明品名、规格、生产批号、生产厂名及药品生产批准文号等。3.包装盒内应放注射剂详细使用说明书，说明药物的含量或处方、应用范围、用法用量、禁忌、贮藏、有效期及药厂名称等。注射剂的印字与包装中药注射剂的质量控制1.可见异物2.不溶性微粒3.有关物质4.重金属5.砷盐6.pH值中药注射剂的质量控制项目与方法（一）杂质或异物检查（二）安全性实验1.异常毒性2.热原或细菌内毒素3.溶血与凝聚4.无菌5.过敏试验1.总固体含量测定2.有效成分或有效部位含量测定

以有效成分或有效部位为组分配制的注射剂，应根据被测成分的理化性质，选择重现性好的含量测定方法进行测定。3.指标成分含量测定

以净中药或总提取物为组分配制的注射剂，根据所含成分的性质，应选择适宜的方法，测定其代表性的有效成分、指标成分或一类成分（如总多糖等）的含量。4.含量表示方法

（三）所含成分的检测1、去除杂质2、调节药液的pH值3、采取热处理冷藏措施4、合理选用注射剂的附加剂5、应用超滤技术中药注射剂的质量问题的讨论（一）澄明度问题解决方法：1、消除有效成分本身的刺激性2、去除杂质3、调整药液pH值4、调整药液渗透压（二）刺激问题解决方法：（三）疗效问题解决方法：1、控制原料质量2、调整剂量优化工艺3、提高有效成分溶解度(1)中药注射用原液的制备方法有蒸馏法、水醇法、醇水法、双提法和超滤法，其中水醇法应用较为普遍，但是有些杂质成分如鞣质、水溶性色素、树脂等，用此法不易完全除去。所以，应根据中药原料所含成分及性质来选择原液的制备方法，提倡采用新技术在中药注射剂制备中的推广应用。(2)为去除杂质，改善注射液的澄明度，金银花、连翘混合提取后，进行了两次醇沉处理，药液的含醇量逐渐升高。采用分次醇沉可以防止一次加入过量的乙醇致使沉淀大量析出，使有效成分被包裹而损失。

二、实验提要三、实验仪器设备与试药试剂:注射用水、纯化水、针用活性炭、盐酸、氢氧化钠、乙醇等仪器设备与器皿:电热套、电