ROS介导JNK信号通路的研究进展

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ROS介导JNK信号通路的研究进展*

刘乐江1,2唐圣松1,△

2永州职业技术学院药理教研室湖南永州425000（1南华大学药物药理研究所湖南衡阳421001；）

c-JunN端激酶(JNK)通路是细胞感受外界环境变化的重要途径，

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Trx对ASK1分子活化位半胱氨酸残基）被氧化连接成二硫键，ASK1之间的负性调节作用因Trx与ASK1相脱离而被取消，

通过N端和C端的卷曲螺旋区域而寡聚体化。有研究表明在ASK1分子的羧基末端也有一个负性调节因子Grx，在ROS作用下，也会形成二硫键而从ASK1上脱离下来，引起ASK1活在Trx和Grx从ASK1下脱离下来的同时，作为ASK1活化[5]。

化正性调节因子的肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）和TRAF6结合到ASK1分子上，共同组成一个更大分子量的集合体（3000kDa），即活化的ASK1信号小体，而在TRAF2-/-ASK1的活化以及活化的和TRAF2-/-小鼠胚胎成纤维细胞中，

ASK1信号小体的形成都受到严重抑制。另有证据表明，ROS还可以通过去磷酸化，使14-3-3与ASK1解离而激活ASK1,也可以使PP5与ASK1结合而抑制ASK1活性，提示存在一种负向调控机制[6]。ASK1激活后又可通过磷酸化作用而激活其下游的MKK4和MKK7,活化的MKK4和MKK7则最终通过磷酸化使JNK活化[7]。1.2Src激酶途径

Src蛋白是Src家族激酶的成员之一，异常激活的Src与肺癌、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。人类许多肿瘤如白血病、

Src研究表明,在氧化应激，尤其在有ROS参与的应激过程中，可能是JNK信号通路途径的重要因子。Yoshizumi,M等通过敲除Src基因和抑制Src激酶活性的方法证明，在ROS介导的JNK信号通路中，Src的缺失将严重抑制JNK的活化，而ERKChen等用H2O2处理内皮细胞发现和P38的活化不受影响[8]。

Src是JNK的上游，进一步证实Src途径是ROS刺激JNK活化的信号通路之一[9]。1.3GSTπ途径

参与ROS介导的JNK活化的另外一条信号通路以谷胱甘肽s-转移酶π(GSTπ)为核心。单体形式的GSTπ可与JNK的羧基末端相结合，抑制其激酶活性，而经H2O2处理，可使GSTπ寡聚化进而从GSTπ-JNK复合体上分离下来，原先被抑制的JNK活性因此得以恢复[10]。1.4MLK3途径

混合谱系激酶3（MLK3）是新近发现的哺乳动物丝氨酸/蒜氨酸蛋白激酶，属MLK超家族成员之一，具有MAPKKKsHongHY等发现京宁平样功能。（一种环烯醚萜类化合物）处理人类前列腺癌PC3细胞所引发的细胞凋亡是沿NADPH氧化酶-ROS-JNK的线粒体途径进行的，而MLK3（不是ASK1）直接激活MKK4/MKK7,是连接ROS和JNK的纽带之一[11]。1.5RIP-TRAF2复合体途径

受体相互作用蛋白（RIP）和肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）是我国学者刘正刚等发现的两种TNF信号通路的重要信号分子，近年来该团队发现RIP和TRAF2可以相互结合在细胞膜脂质筏上，形成一个信号复合体，该复合体可以在ROS的诱导下直接活化JNK，导致细胞坏死状凋亡（necrotic

[12]

celldeathRIP-TRAF2复合体途径是ROS激），该研究表明，

ROS也可通过抑活JNK活化的抑制因子的方式来激活之外，

JNK。丝裂素活化蛋白激酶磷酸酶(MAPkinasephosphatases,MKPs)具有使JNK去磷酸化而使JNK抑活的功能[13]。Kamata等报道ROS可以通过氧化MKPs的半胱氨酸残基形成亚磺酸而且，被氧化的MKPs很快会被泛素-蛋白而使MKPs抑活，

酶体途径所降解，这样MKPs对JNK的抑活效应被抑制，导致JNK持续活化[14]。

2ROS参与JNK信号通路与其他通路的交叉对话

ROS参与了JNK信号途径与其他某些信号途径间的交叉ROS可以通过影响其他通路中的分子来增强对对话。一方面，

另一方面，同样其他信号通路的分子也可以通于JNK的激活，

过作用于ROS介导的JNK信号途径产生影响。

NF-κB是细胞内关键的信号通路，通常介导细胞生存的途径，它与JNK通路有许多共同的上游信号分子，如MEKK1、PKC等，这也意味着当同一刺激作用于细胞时，IKK、NF-κB和JNK都由可能同时被激活，所以JNK介导的死亡效应会被IKK/NF-κB所引发的生存效应所掩盖[15]。SchwabeRF等在研究TNF-α导致的肝损伤时发现，活化NF-κB可以通过某些NF-κB转录有关的基因而刺激生成Mn-SOD，后者被认为对ROS有抑制作用[16]。目前研究认为，FHC,除了Mn-SOD以外，A20,Gadd45β以及XIAP等IKK/NF-κB信号通路的下游信号分子也能影响ROS/JNK信号通路。Boone等发现在敲除了A20的小鼠胚胎成纤维细胞中JNK持续激活，细胞凋亡十分Gadd45β最初明显，提示A20具有下调JNK信号级联的作用；作为转化生长因子的诱导的即可早基因而被发现，可被NF-κB正向调节，近年来研究表明，Gadd45β可通过抑制MKK7/JNKK2而削弱JNK信号通路，表明Gadd45β和MKK7的相互作用是NF-κB信号通路对抗ROS/JNK通路的重要靶点；另外NF-κB拮抗JNK信号通道还与上调XIAP有关；与NF-κB诱导A20,Gadd45β以及XIAP上调直接抑制JNK信Mn-SOD和FHC被上调后作用于ROS，号通路不同，通过抑制其聚集而间接抑制JNK信号通路[17-21]。

YuCR等报道称将一种蛋白酶抑制剂Bortezomib作用于Jurkat和U937细胞后产生的ROS可以通过抑制ERK的活性，从而进一步扩大JNK的激活，从而推测同为MAPKs家族成员之一ERK也能抑制ROS介导的JNK的激活[22]。

3JNK对ROS的影响

ROS是JNK的上游信号分子，ROS可激活或一般情况下，

ROS的产生需要JNK的存在或促进JNK的活化，而有时，

JNK活化促进了ROS的产生。在ROS和JNK之间可能存在ROS可以促进JNK的活化，活化的JNK反一个正反馈效应，

过来刺激产生更多的ROS，最终JNK被持续活化

[23]

。如Pe-

druzziE等报道在人主动脉平滑肌细胞中7-酮胆甾醇(7-Kchol)可以通过激活IRE1/JNK/AP-1信号通路，促进Nox4的表达，使ROS生成增多[24]，类似的SpallarossaP等也发现在大鼠心肌细胞H9c2中，阿霉素可以通过激活JNK和ERK引起Nox1表达增加，促进ROS生成[25]。最近研究发现，用致死量的γ射线照射人类U937细胞后，首先是JNK被激活，然后活

活JNK的又一重要途径。1.6MKPs途径

除了正向调节前述的多种中间信号分子而最终活化JNK

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化的JNK通过Bax-caspase-3途径刺激生成大量ROS，接着ROS再次激活JNK，最后沿着JNK-Bax-caspase-3通路杀死U937细胞[26]。

Lpez-SnchezN等此外，还有JNK拮抗ROS的报道，

发现JNK可以通过抑制ROS聚集，减轻神经鞘瘤RN22细胞在无营养支持状态下的受损程度[27]。

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