6-胆碱受体激动药和作用胆碱酯酶药

6-胆碱受体激动药和作用胆碱酯酶药第一页，共45页。乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

【来源】

1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。一、M、N胆碱受体激动药第一节胆碱受体激动药第二页，共45页。【特点】Ach脂溶性差，口服不吸收，难通过血脑屏障；Ach易在AchE的作用下迅速水解失效；当大剂量静脉注射时才能出现药理作用；Ach在体内作用广泛，选择性差。无临床实用价值，主要作为药理学研究的工具药。第三页，共45页。【药理作用】

1、M样作用:

血管扩张：

小剂量i.v血管内皮细胞M3受体内皮依赖性舒张因子(NO)血压下降(一过性)

心率减慢：窦房结舒张期自动除极延缓，复极化电流增加，使动作电位达阈值的时间延长。

心肌收缩力减弱：心房抑制大于心室；抑制NA的释放。第四页，共45页。非血管平滑肌：

收缩(支气管、胃肠道、泌尿道)

腺体：

分泌增加(唾液腺、消化腺等)

眼：

缩瞳、降低眼内压、调节痉挛第五页，共45页。

大剂量——产生全部植物神经节兴奋的作用，在各系统和器官取决于神经支配的优劣势。

胃肠道、膀胱：平滑肌收缩

腺体：分泌增加心肌：收缩力加强小血管：收缩血压：升高

骨骼肌：收缩2、N样作用:第六页，共45页。氨甲酰胆碱(carbachol，卡巴胆碱)不易被AchE水解，作用时间较长。体内作用广泛，选择性较差，副作用较多。

醋甲胆碱(methacholine)可被AchE水解，水解较慢，作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。氯贝胆碱不易被AchE水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。第七页，共45页。

胆碱脂类药物药理特性比较

药物对AchE阿托品M样作用N样作用用途

敏感性拮抗作用心血管胃肠道膀胱眼Ach+++++++++++++++工具药卡巴胆碱-+++++++++++++术后腹气胀、尿潴留青光眼醋甲胆碱++++++++++++++口腔黏膜干燥症氯贝胆碱-+++±++++++++-术后腹气胀、尿潴留胃肠张力缺乏和胃滞留第八页，共45页。

二、M受体激动药（生物碱类）

毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)【药理作用】选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。第九页，共45页。(1)缩瞳兴奋虹膜的瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。第十页，共45页。房水产生及回流第十一页，共45页。睫状体分泌血管渗出房水瞳孔前房前房角间隙

(2)降低眼内压血液循环巩膜静脉窦第十二页，共45页。(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。

第十三页，共45页。皮下注射10-15mg，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。兴奋肠道平滑肌，使其收缩张力和蠕动频率增加支气管、子宫、膀胱、胆囊和胆道平滑肌兴奋性都增加。第十四页，共45页。

【临床应用】毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快（30分钟达高峰）、温和、短暂（4-8小时），刺激性小，渗透性好闭角型(充血性青光眼)：前房角间隙狭窄开角型(单纯性青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化青光眼第十五页，共45页。与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。同时汗液分泌也明显增加。第十六页，共45页。【不良反应】眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。第十七页，共45页。

三、N胆碱受体激动药烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，烤烟后含烟碱1~2%。第十八页，共45页。【药理作用】1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋又可使受体脱敏,随时间的延长,可阻断N受体作用于多种神经效应器和化学感受器第十九页，共45页。【毒性作用】

剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第二十页，共45页。

第二节胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE)也称真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织水解Ach所必需的酶。丁酰胆碱酯酶（butyrobutyrocholinesterase,Bu-ChE）假性胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞水解其他的酯类，如琥珀胆碱、丁酰胆碱、苯甲酰胆碱等。第二十一页，共45页。第二十二页，共45页。【药物分类】易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类第二十三页，共45页。【作用机制】

与胆碱酯酶结合牢固、水解较慢，使酶失去活性，在相应部位出现Ach堆积。

新斯的明+AchE复合物二甲氨基甲酰化胆碱酯酶二甲氨基甲酸+AchE慢！第二十四页，共45页。【药理作用】

1、对骨骼肌的兴奋作用最强①通过抑制胆碱酯酶活性，发挥Ach作用②直接兴奋骨骼肌运动终板上的NM受体③促进运动神经末梢释放Ach2、对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用,能促进胃酸分泌。3、对心血管、眼、腺体、支气管作用较弱一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine）第二十五页，共45页。

1、重症肌无力

患者血清中存在有抗Ach的抗体，可与Ach结合，抑制其与受体的结合，发生神经肌肉传递功能障碍，出现骨骼肌进行性无力，表现为眼睑下垂、肢体无力、咀嚼和吞咽困难，呼吸困难。

【临床应用】第二十六页，共45页。2、术后腹气胀、尿潴留3、阵发性室上性心动过速4、非除极化型（竞争性）肌松药和阿托品中毒的解救。5、青光眼第二十七页，共45页。【不良反应】

副作用小：恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等

胆碱能危象：短时间内反复给药，造成剂量过大。表现：恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。【禁忌证】机械性肠梗阻、尿路梗塞、支气管哮喘者第二十八页，共45页。毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，疗效减弱刺激性大。第二十九页，共45页。【药理作用】1、眼睛：类似于毛果芸香碱，但作用强而持久，缩瞳，眼内压降低。调节痉挛。2、吸收作用：在外周可产生完全类似Ach的M、N样作用。胃肠道、支气管平滑肌：兴奋腺体分泌：增加心血管系统：心率先快后慢，血压先降后升骨骼肌：引起肌束颤动中枢：先兴奋后抑制第三十页，共45页。【临床应用】

青光眼：单独或和毛果芸香碱合用

抗胆碱药中毒：可通过血脑屏障第三十一页，共45页。【特点】

1、用于治疗青光眼，不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持1~2天。3、局部刺激性大，引起睫状肌收缩头痛4、易通过血脑屏障，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大。第三十二页，共45页。依酚氯胺(edrophoniumchoride)抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强,5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵(ambenoniumchloride,酶抑宁)

抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救第三十三页，共45页。

地美溴铵(demecariumbromide)

抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林(tacrine)

为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。第三十四页，共45页。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂

有机磷酸酯类（oeganophosphates）农业杀虫剂：敌百虫(dipterex)乐果(rogor)马拉硫磷(malathion)敌敌畏(DDVP)军用毒剂：沙林(sarin)梭曼(soman)塔崩(tabun)第三十五页，共45页。【中毒机制】

磷酰化胆碱酯酶第三十六页，共45页。【中毒症状】急性毒性眼：缩瞳，视力模糊，眼痛;腺体：分泌增多，流涎和大汗淋漓;呼吸系统：呼吸困难、肺水肿;胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等;泌尿系统：小便失禁;心血管系统：心率减慢和血压（，).2.Ｎ样症状：兴奋交感和副交感神经节（N1-R）；兴奋骨骼肌运动终板（N2-R):肌束颤动呼吸肌麻痹。：脑内Ach,兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐、昏迷、BP呼吸停止。慢性中毒长期接触有机磷农药引起血中AchE，神经衰弱征候群较突出；腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。第三十七页，共45页。【解救原则】清除毒物----清洗皮肤、洗胃对症治疗----阿托品解毒药----胆碱酯酶复活药第三十八页，共45页。第三节胆碱酯酶复活剂作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性。应用：解救有机磷酸酯类中毒。代表药物：碘解磷定（派姆，PAM）氯磷定（PAM-Cl）第三十九页，共45页。第四十页，共45页。【药理作用】1.恢复胆碱酯酶活性：与磷酰化胆碱酯酶结合PAM-磷酰化胆碱酯酶复合物磷酰化解磷定+AchE2