药物警戒主体文件(PSMF)-药物警戒指导原则管理规程

管理规程编号：SMP-PV-0001版本号：01页码：药物警戒主体文件（PSMF）-药物警戒指导原则管理规程一、目的为加强对药品安全性的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》（81号令）、《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告（2018年第66号）》、《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》、《药物警戒质量管理规范》、《药品上市许可持有人药物警戒检查指南（征求意见稿）》等相关法律法规的要求，规范药品上市前后药品安全性事件的监测和报告，及时开展药品风险获益评估，有效控制药品风险，保障患者用药安全。本管理规程用于规范持有人撰写药物警戒体系主文件（pharmacovigilancesystemmasterfile（PSMF），以下简称PSMF）。二、范围本文件适用于全公司所持有的药品所涉及的药物警戒活动。适用于持有人对PSMF的撰写、修订、审核、批准、发放、保存等过程。1PSMF一般要求PSMF是动态的、独立的文件，应在药品的整个生命周期内定期评价和更新，对于药品监督管理部门要求的，应按要求提交PSMF。为确保PSMF的内容能够实时反映药物警戒工作开展情况，需确保PSMF为最新的版本，PSMF及其附件应有版本号管理，保证可以清晰获得各部分更新情况。单个上市授权持有者可以建立多个药物警戒系统，如特定类型产品（疫苗，消费者健康等）的特定系统，或者药物警戒系统可能包括1个及以上上市授权持有人。无论上述哪种情况，都应该有一个单独的具体PSMF来描述每个系统。2PSMF的内容应包括以下几部分：2.1组织机构：描述与药物警戒活动有关的组织架构、职责及相互关系等；2.2药物警戒负责人的基本信息：包括居住地区、联系方式、简历、职责等；2.3专职人员配备情况：包括专职人员数量、相关专业背景、职责等；2.4疑似药品不良反应信息来源：描述疑似药品不良反应信息收集的主要途径、方式等；2.5信息化工具或系统：描述用于开展药物警戒活动的信息化工具或系统；2.6管理制度和操作规程：提供药物警戒管理制度的简要描述和药物警戒管理制度及操作规程目录；2.7药物警戒体系运行情况：描述药品不良反应监测与报告，药品风险的识别、评估和控制等情况；2.8药物警戒活动委托：列明委托的内容、时限、受托单位等，并提供委托协议清单；2.9质量管理：描述药物警戒质量管理情况，包括质量目标、质量保证系统、质量控制指标、内审等；2.10附录：包括制度和操作规程文件、药品清单、委托协议、内审报告、主文件修订日志等。三、职责1药物警戒部门负责组织和维护药物警戒系统的运行和相关活动，包括药品安全数据库的管理、药品不良反应（ADR）/事件（AE）报告的录入和报告、文献检索策略的制定和落实，药品风险信号的监测和评估、药品定期安全性更新报告（PSUR）的提交、药品风险管理计划（RMP）的准备，与安全问题相关监管活动的响应，药物警戒培训的组织等。2其他部门配合相关活动的实施和执行。3持有人负责协助药物警戒部撰写PSMF，提供撰写相关材料。四、主体文件PSMF管理1材料收集PSMF撰写需要的信息及材料，包括但不限于：药物警戒活动有关的组织机构、职责；药物警戒负责人居住地、联系方式、简历、职责描述；专职人员数量、专业背景、职责；药品不良反应信息的收集途径、方式；开展药物警戒活动所需的信息化系统或工具；药物警戒制度制定情况、管理制度和操作规程目录；药物警戒体系运行情况如药品不良反应信息监测与报告情况、药品风险识别、评估和控制情况；药物警戒委托情况如委托内容、时限、委托单位清单及委托协议清单；药物警戒质量管理情况如内部审计情况；相关附录如管理制度和操作规程目录、药品清单、委托协议、内审报告。2PSMF撰写PSMF撰写人员可参考附件的撰写模板根据收集到的材料进行撰写，相关内容应清晰准确。必要时，可组织开展撰写沟通会，讨论内容的完整性，如相关附件是否遗漏、现阶段药物警戒体系运行情况等情况进行多方面的讨论后定稿。3PSMF修订/更新应及时更新PSMF，如果PSMF相关内容在很长一段时间内保持不变，可评估确认是否进行更新，确保与现行药物警戒体系及活动情况保持一致，并持续满足相关法律法规和实际工作需要。4PSMF保存PSMF应保存于开展药物警戒活动的地点或药物警戒负责人所在的工作地点，以确保药物警戒负责人可随时访问，同时应确保在接受检查时可准确快速地提供PSMF。PSMF及相关资料至少应保存至PSMF被正式终止后5年，当相关部门要求有更长保存时间要求的话应根据要求的时间保存。五、内容1药物警戒监测系统总览1.1药物警戒组织架构设置1.1.1本公司设立药品安全委员会，由公司总经理、药品不良反应监测负责人和各职能部门负责人组成，是公司最高层药物警戒管理机构，是评估产品持续风险收益的主要组织，监测药物警戒活动的遵守情况。1.1.2本公司设立专门的药物警戒部门、配备药物警戒负责人（即药品不良反应监测负责人）、专职人员和参与人员来开展公司内部的药物警戒活动。1.1.3药物警戒负责人（即药品不良反应监测负责人）负责本公司的药物警戒系统的设立和维护，在实际工作中具有召集、报告、沟通、检查、监督、发布、判断、批准、审核等职责权限，其中审核和批准的权限仅限药物负责人，其他权限可根据具体情况授权药物警戒部人员开展相应的药物警戒工作和活动。1.1.4当药物警戒部人员外出、休假、离职或其他原因无法履行其职责时，应有经培训合格的人员替代完成相应的药物警戒工作和活动。1.1.5其他相关部门的人员根据实际工作需求，参与相应的药物警戒工作和活动。1.2药物警戒工作的活动包括但不限于:1.2.1药品安全数据库的管理1.2.2ADR/AE的数据录入和报告1.2.3死亡/群体事件的调查和处置1.2.4药品安全相关文献资料的检索和处理1.2.5PSURs的准备、撰写和提交1.2.6药品安全信号的检测、评估、处理、跟踪1.2.7药品安全风险控制措施的制定和实施1.2.8响应监管部门的安全相关查询1.2.9法规事务1.2.10药物警戒质量体系管理1.2.11医学审核1.2.12人员药物警戒知识培训1.2.13药物警戒相关的审计工作2药物警戒质量体系2.1总述药物警戒质量体系分为五个阶段：定义，执行，监督，纠正和持续改进；以使遵守执行和持续改进公司的药物警戒活动。如下图示：信号检测审计合作方管理变更偏差风险评估信号检测审计合作方管理变更偏差风险评估CAPA个例报告汇总报告上市后承诺SOPs协议人员2.2定义2.2.1执行和监督药物警戒的角色和责任在各程序文件中定义，包括支持药物警戒执行相关活动的标准操作程序（SOP），开展药物警戒活动的专职人员、参与人员，以及企业无法自行开展某些药物警戒活动需进行委托外包时，与第三方所签署的委托服务协议、质量协议、安全数据交换协议等。2.2.2下表列出的是药物警戒系统执行的总体SOPs，这些流程为直接指导药物警戒活动的开展，如下：类别文件编号文件名称管理规程1、SMP-PV-0001药物警戒指导原则管理规程管理规程1-1R1-SMP-PV-0001药物警戒相关定义与ICH国际医学术语集管理规程2、SMP-PV-0002药品安全委员会工作制度管理规程3、SMP-PV-0003药物警戒委托管理规程管理规程4、SMP-PV-0004药物警戒内审管理规程管理规程4-1R1-SMP-PV-0004药物警戒体系内审记录表管理规程4-2R2-SMP-PV-0004药物警戒内审计划与报告管理规程5、SMP-PV-0005药物警戒培训制度管理规程管理规程6、SMP-PV-0006药物警戒文件管理规程管理标准7、SOP-H-0007药物警戒部工作职责管理标准8、SOP-H-0008药品不良反应监测负责人工作职责管理标准9、SOP-H-0009药物警戒专员工作职责操作规程10、SOP-PV-0010个例药品不良反应事件收集操作规程操作标准10-1R1-SOP-PV-0010药品不良事件收集登记表操作规程11、SOP-PV-0011个例药品不良反应事件报告操作规程操作标准11-1R1-SOP-PV-0011上市许可持有人药品不良反应事件报告表操作标准12、SOP-PV-0012上市许可持有人药品不良反应事件报告表填表说明操作规程13、SOP-PV-0013病例随访操作规程操作标准13-1R1-SOP-PV-0013病例随访记录表操作规程14、SOP-PV-0014药品安全突发事件应急处理操作规程操作规程15、SOP-PV-0015药品群体不良事件处置操作规程操作标准15-1R1-SOP-PV-0015药品群体不良事件基本信息表操作规程16、SOP-PV-0016死亡事件调查处置操作规程操作标准16-1R1-SOP-PV-0016药品不良反应事件死亡病例调查表操作规程17、SOP-PV-0017定期安全性更新报告撰写操作规程操作标准17-1R1-SOP-PV-0017PUSR提交表操作标准17-2R2-SOP-PV-0017PSUR格式要求操作规程18、SOP-PV-0018药品上市后不良反应监测年度报告撰写操作规程操作标准18-1R1-SOP-0018药品上市后不良反应监测年度报告(境内持有人)操作规程19、SOP-PV-0019风险信号检测操作规程操作规程20、SOP-PV-0020评价与控制操作规程操作规程21、SOP-PV-0021药品重点监测操作规程操作规程21-1R1-SOP-0021药品重点监测摘要表操作规程22、SOP-PV-0022药品说明书更新操作规程操作规程22-1R1-SOP-PV-0022药品说明书更新操作流程操作规程23、SOP-PV-0023对于药品监管机构提出问题的回复操作规程操作规程23-1R1-SOP-PV-0023药品监管机构问题追踪台账操作规程24、SOP-PV-0024医学咨询处理操作规程操作标准24-1R1-SOP-PV-0024药品医学咨询台账操作规程25、SOP-PV-0025药品医学投诉处理操作规程操作规程25-1R1-SOP-PV-0025用户投诉及反馈登记表操作规程26、SOP-PV-0026药品安全性文献检索操作规程操作标准26-1R1-SOP-PV-0026药品安全性文献检索记录表操作规程27、SOP-PV-0027药品安全数据处理操作规程操作规程28、SOP-PV-0028药物警戒资料存档管理规程操作规程29、SOP-PV-0029药品风险管理计划撰写操作规程操作规程29-1R1-SOP-PV-0029药物警戒风险管理计划模板操作规程30、SOP-PV-0030药品安全性问题沟通操作规程操作规程31、SOP-PV-0031临床试验安全性数据处理操作规程操作规程32、SOP-PV-0032临床试验严重不良事件报告操作规程操作规程32、R1-SOP-PV-0032临床试验严重不良事件SAE报告表操作规程33、SOP-PV-0033临床试验非预期严重不良事件报告操作规程操作规程34、SOP-PV-0034研发期间安全性更新报告(DSUR)撰写操作规程操作规程35、SOP-PV-0035临床药品风险管理计划撰写操作规程操作规程36、SOP-PV-0036**药物警戒与风险管理平台操作规范操作规程37、SOP-PV-0037****药物警戒与风险管理平台验证与测试规程操作规程38、SOP-PV-0038**药物警戒与风险管理平台国家不良反应直报系统数据对接流程管理操作规程39、SOP-PV-0039药物警戒偏差管理操作规程39-1R1-SOP-PV-0039药物警戒偏差管理调查报告表操作规程40、SOP-PV-0040药物安全性风险披露规程操作规程40-1R1-SOP-PV-0040风险信号确认及沟通措施登记表操作规程41、SOP-PV-0041药物警戒纠正和预防措施操作规程41-1R1-SOP-PV-0041药物警戒纠正和预防措施记录表操作规程42、SOP-PV-0042上市后非干预性安全研究或项目（RWE）中的药物警戒合规管理操作规程43、SOP-PV-0043临床试验因安全性问题提前终止或暂停管理操作规程44、SOP-PV-0044上市许可持有人药品安全突发事件应急演练管理规程操作规程44-1R1-SOP-PV-0044上市许可持有人药品安全突发事件应急演练方案记录2.2.3下表列出的是药物警戒相关的支持性流程，这些流程用于执行和记录药物警戒活动中的评估，偏差和纠正措施。如下：序号文件名称1药品不良反应监测机构备案表2投诉管理程序3产品召回管理规程4自检管理规程5外部检查和审计管理规程2.2.4文件控制药物警戒质量体系的所有程序文件由药物警戒部的文件管理人员进行统一管理，药物警戒部及其他部门人员负责系统的运行；相关人员可以根据文件控制体系规定，可对相关文件进行撰写、修改、审核、批准、分发和回收等。程序文件可应要求提供。2.2.5人员培训药物警戒部门应维护并执行员工的药物警戒相关培训计划，以确保每位员工获得必要的知识，培训一般分成：新员工入职培训、年度培训和额外培训（比如，项目需求），培训计划通过公司内部质量体系要求的系统进行控制，培训内容应当与岗位要求相适应，药品不良反应监测负责人、药物警戒专职人员需定期直接接受国家药物警戒相关法律法规的外部培训。2.2.6文档保存在可能的情况下，文件以电子方式存储在具有访问权限可控的电子系统安全环境中，以确保在发生灾难时备份和检索。原始文件来源文件按照内部程序进行归档和存档。使用的任何非现场归档设施在使用前均经过审核，以确认适用性。审计时需包括评估安全性、归档系统、环境条件、灾难恢复计划，员工培训和检索系统。2.2.7**药物警戒与风险管理平台管理本部分内容描述用于开展药物警戒活动的信息化工具或系统，以**药物警戒与风险管理平台（以下简称平台）管理规程为准。**平台应对该信息化工具或系统的安装位置、访问权限、数据储存/备份、操作功能等进行描述，并叙述该信息化工具或系统是否处于验证状态、工具或系统变更情况以及近期的运行情况等，确保该信息化工具或系统能够满足预定用途。**平台涉及规程包括：**药物警戒与风险管理平台操作规范、**药物警戒与风险管理平台验证与测试规程、**药物警戒与风险管理平台追踪矩阵管理、**药物警戒与风险管理平台国家不良反应直报系统数据对接流程管理等。2.2.8药物警戒活动委托本部分应列明委托项目（如有）的内容、时限、受托单位及各自的职责范围，并附其对应的委托协议清单。包括药物警戒活动部分委托和全部委托，应对受托单位的相关信息进行简要描述，表明其具有能够受托药物警戒工作的能力。2.3执行药物警戒系统执行的活动是通过对安全信息的收集、分析和报告，编制成个案报告和汇总报告来实现的。审批后的承诺应被合理记录，并由药品安全委员进行监督。2.3.1个例AE报告处理所有的个例报告需按照以下要求报告药物警戒部门：可以通过各种不同的方式（邮件、电话、传真等）接收来自不同渠道的个例报告；所有个例报告被接收后需要进入公司内部流程规定的系统，执行主要的药物警戒活动如下：将自发性报告和临床试验AE录入药物警戒电子系统。进行医学审核，以确定重要的个例报告，并确保进行适当的后续行动，根据实际情况与医学专家协作获得相关的医疗信息。处理个例报告或其他报告，在规定的时间内，以规定方式将报告提交给药监部门。向药品不良反应监测负责人提供最终的报告信息。2.3.2上市前临床研究质量部负责根据协议、法律和法规，从公司组织、资助或参与的临床试验中收集、评估相关的安全信息，按照要求报告给监管机构。所有包括AE在内的安全性信息需转交给PV，以将其并入药物警戒电子系统以作进一步的案例管理。2.3.3上市后安全性监测质量部负责药品上市后安全性监测/研究（Post-AuthorizedSafetySurvey/Study,PASS）项目的设计、开发、执行和研究报告生成提交。通过第三方临床电子数据采集系统的自动通知收到的AE/SAE，通过药物警戒电子系统转交给PV，以评估产品的市场安全性影响。所有AE/SAE需通知到药品不良反应监测负责人。2.3.4医学审核药物警戒部门需要对所有个例报告和医学咨询进行术语规范性审核，医学人员需要对所有ICSR和医学咨询提供医疗审核和评价意见。2.3.5文献资料检索药物警戒部门根据公司品种特点制定文献检索策略，定期对公司所持有品种在不同数据库进行文献检索，若有符合ICSR标准的含有不良事件报告的文献，需按照流程进行处理。2.3.6安全性汇总报告监管机构要求的安全性汇总报告由药物警戒部组织相关部门（质量部、营销部、总工办等）共同参与编制。汇总报告包括聚集性药品不良事件/群体不良事件/死亡事件调查报告，PSURs，上市后安全性监测报告，年度药品不良反应监测工作报告和其他类型的报告。药物警戒部负责在日历上设置各项报告的递交日期，督促各部门配合完成。以PSUR为例：药物警戒部发送信息通知给每个部门，按要求收集完成报告所需的信息，或提醒到待处理的PSUR。PSUR的数据根据流程从各部门进行调用，并执行一系列质量检查。药物警戒部组织关部门举行PSUR规划会议，会议期间，PSUR的撰写计划需确定并记录在案，按照PSUR撰写SOP的要求进行撰写、审核。此外，PSUR在递交前应交相关部门负责人进行质量检查，药品不良反应监测负责人最终批准PSUR。然后将最终的PSUR提供给药物警戒部，以确保报告在规定的时间内提交给相应的监管机构。2.4监测通过评估活动（内外审计等），指标（是否遵守承诺和时间表）和安全数据库的信号分析来实现对药物警戒系统的监测。公司的药品安全委员每年审查产品安全和药物警戒过程数据的合规性。2.4.1审计利用公司的现有审计计划（可考虑与GMP审计结合或者外包），与药品不良反应监测负责人一起开发制定审计策略，确保对整个药物警戒系统进行全面审查，来完成对药物警戒活动的评估。在药物警戒部门的职责范围内进行的所有检查和审核活动应同步通知药品不良反应监测负责人。2.4.2信号检测所有产品的安全信号均由药物警戒部进行检测和跟踪处理，以支持信号从检测到关闭的相应管理。药物警戒部至少有一个专职人员负责对来自多个来源的总体上市后数据进行定期医学审核，按照信号检测SOP的要求开展信号检测活动，识别新的或新出现的安全问题。常规信号检测实践包括定期监测自动收发的AE报告，不论其来源，严重程度，医疗确认或有效性。主要常规信号监控活动包括：产品内信号评估：对数据库中自发报告的病例进行评估，定期执行，以确定公司产品的AE和AE分组的报告频率或模式的变化。这包括比较当前、上一个和累积期间AE和AE分组的报告百分比。数据挖掘评估：对数据库的累积数据进行审查，以确定公司其中某个产品报告相对于数据库中的所有其他产品的趋势。批号聚集审查：“批号聚集”的分析是通过关注AE分组报告中的产品批号，基于产品所有其他批次的累积经验，其频率远高于预期的频率，以识别安全性和/或产品质量信号。2.5纠正通过利用现有的药品生产质量管理规范（GMP）流程（如偏差、变更控制和产品风险评估来完成纠正药物警戒活动，记录产品质量/安全性和药物警戒系统不合规性的识别，评估和解决。2.5.1偏差当不遵守/不符合药物警戒活动（如个例安全报告/汇总报告延时提交、隐瞒不报等），需要发起偏差处理：记录相关问题，根本原因分析，采取纠正/纠正措施以及纠正活动的有效性。2.5.2变更控制当需要更改药物警戒流程（如更新政策/程序）时，可以利用变更控制流程。此外，变更控制过程可用于产品的安全相关变更，例如重新设计/重新制定或标签变更。通过变更流程控制文件更改，对变更的全局影响进行评估，变更要求和与变更相关的时间表。2.5.3应急机制当出现突发性药品安全事件时，可利用应急机制流程来升级潜在的和确定的产品安全风险，以确保高级管理层的一致和适当的审查。应急机制过程由重大药品伤害事件或趋势启动，包括但不限于死