高伴糖及蛋白尿诊治简化流程

高伴糖及蛋白尿诊治简化流程第1页/共58页高血压伴糖尿病患者

血压和微量白蛋白尿诊治

简化流程

第2页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程微量白蛋白尿（MAU）不仅是肾脏损害的早期标记，也是全身内皮细胞损害的标志，更是心血管事件的独立危险因素。高血压与糖尿病是导致MAU的主要原因，我国高血压患者MAU的检出率为18.6%。DEMAND研究显示2型糖尿病患者MAU的检出率为39%。早期发现、早期干预MAU，达到血压和蛋白尿双达标是预防终末期肾病的重要措施。制定背景1.中华肾脏病杂志,2010,26(10):762-7652.KidneyInt,2006,69(11),2057-2063.第3页/共58页中国高血压患者MAU检出分析研究：

血压水平上升增加蛋白尿检出率我国高血压患者中有近30%的微量白蛋白尿及蛋白尿的发生3.中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.第4页/共58页5中国高血压患者MAU检出分析研究：

伴有糖代谢异常的HTN患者尿蛋白检出率更高随着糖代谢异常的加重，合并蛋白尿的比例明显上升，P=0.00013.中华高血压杂志,2010,18(12):1138-1142.第5页/共58页

MAU是全身血管内皮细胞受损的标志高血压＋糖尿病血管内皮细胞受损冠心病、卒中、PAD终末期肾病脂质渗漏至受损血管壁激发炎症反应启动动脉粥样硬化蛋白渗漏至肾小管形成蛋白尿肾小球硬化全身血管通透性增加微血管通透性增加4.ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol2005;16:1883–1885RAS过度激活第6页/共58页大血管事件心血管死亡大量蛋白尿GFR<60GFR60-89GFR≥90GFR≥90GFR<60GFR60-89GFR≥90Hazardratio3)Hazardratio3)5.JAmSocNephrol.2009Aug;20(8):1813-211.21.5*1.0(Rec)1.7*1.8**1.01.2*2.0***3.2***2.92.0*1.0*1.22.5**3.6**3.4**1.9*5.9**ADVANCE研究:MAU与高血压伴糖尿病患者

大血管事件/心血管死亡显著相关微量蛋白尿正常蛋白尿大量蛋白尿微量蛋白尿正常蛋白尿第7页/共58页1.00.80.60.40.224681012Yearsoffollow-upLog-ranktestP<0.001正常蛋白尿Proportionsurviving微量白蛋白尿大量蛋白尿6.ValmadridCT,etal.ArchInternMed.2000;160(8):1093-1100微量白蛋白尿与预后

(高血压和正常血压者)第8页/共58页IDNT研究

蛋白尿下降程度与肾脏终点事件危险相关时间(月)蛋白尿增加＞50%蛋白尿增加0-50%蛋白尿降低＞50%蛋白尿降低0-50%肾脏终点事件比例7.AtkinsRC,etal.AmJKidneyDis.2005Feb;45(2):281-7.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.901020304050601.0第9页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程增进广大临床医师对高血压与糖尿病患者MAU筛查与干预重要性的认识规范和简化高血压伴糖尿病患者血压和MAU的诊治流程，给广大临床医师提供切实可行的参考提高MAU的治疗水平，降低高血压患者心肾终点事件风险制定目的第10页/共58页治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程主要内容第11页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗前评估血压、血糖水平是否未达标：

收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥80mmHg

糖化血红蛋白（HbA1c）≥7%。

空腹血糖≥7.0mmol/L，非空腹血糖≥10.0mmol/L。第12页/共58页2013版ADA糖尿病指南推荐糖尿病合并高血压患者

的降压目标值可放宽为140/80mmHgADA：AmericanDiabetesAssociation，美国糖尿病学会8.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2013;36:S1-S110

糖尿病合并高血压患者的收缩压控制目标应<140mmHg(B)较低的血压目标，如<130mmHg，如果不增加治疗负担可以达到，可能适合部分患者(如年轻患者)(C)糖尿病患者舒张压应该控制在<80mmHg(B)第13页/共58页

2011年Circulation杂志发表Meta分析

旨在探讨糖尿病合并高血压患者的适宜降压目标值

9.BangaloreS,etal.Circulation.2011Jun21;123(24):2799-810.Epub2011May31.研究者使用PUBMED,EMBASE和CENTRAL检索了1965年至2010年10月期间，在2型糖尿病患者或空腹血糖异常/糖耐量受损患者进行的降压治疗随机临床试验这些试验均入组100例以上的患者，强化降压组收缩压控制在≤135mmHg，标准降压组≤140mmHg，对患者进行了1年以上的随访并评估了大血管和微血管事件共有13项随机临床试验，包括37736例患者符合纳入标准而进入该Meta分析第14页/共58页

Meta分析显示：糖尿病合并高血压患者

目标SBP为130-135mmHg最佳

强化降压组患者的全因死亡率降低10%，但主要归因于130mmHg＜SBP≤135mmHg2型糖尿病/空腹血糖异常/糖耐量受损患者的收缩压治疗目标控制在130-135

mmHg是可以接受的。然而，对于更积极的目标(＜130

mmHg)，靶器官有不同反应，卒中危险继续降低，但对其他大血管和微血管(心、肾、视网膜)事件危险则无益，严重不良事件危险甚至增加将收缩压降低至130mmHg以下

可以更为明显的降低卒中发生率，但其他心血管事件未减少，不良反应事件发生率却显著增高9.BangaloreS,etal.Circulation.2011Jun21;123(24):2799-810.Epub2011May31.第15页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗前评估2.是否合并微量白蛋白尿（MAU）：

尿白蛋白与肌酐的比值（UACR）为30-300mg/g，或24h尿白蛋白排泄量为30-300mg。第16页/共58页类别点收集尿白蛋白肌酐比值

(mg/g)24小时收集24h尿液中白蛋白排泄量(mg/24h)定时收集8小时尿白蛋白定量(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿(MAU)30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200蛋白尿定义10.AJKD.2007,49(2);Suppl2:S13-S15411.DiabetesCare,2009;32(SUPPL1):s1-s98

第17页/共58页1.采集任意时刻尿样（清晨首次尿最佳）检测UACR，

若UACR为30mg/g-300mg/g即可诊断为MAU。

此方法较为简便，因此推荐作为首选方法；

2.留取24h尿样检测MAU，若尿白蛋白排泄量为30mg-300mg/24h则可诊为MAU

MAU检测常用两种方法第18页/共58页MAU作为诊断工具的价值被低估％欧洲5国1700名医生对于高血压患者MAU测定比例

全科

心内科

内分泌科12.WuAYT,etal.SingaporeMedJ2009;50(10):976-981新加坡735名全科医生48.5％医生对于高血压患者几乎不测定MAU第19页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗前评估3.筛查合并的心血管危险因素、靶器官损害及相关疾病：危险因素：吸烟、肥胖、高血脂、早发心血管病家族史等靶器官损害：eGFR降低、LVH、颈动脉IMT、PMV、ABI等相关疾病：脑血管病、心脏疾病、肾脏疾病等

具体请参考2010版《中国高血压防治指南》第20页/共58页治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程主要内容第21页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗目标血压、血糖、MAU都达标

积极有效的控制血压与血糖水平是治疗MAU、

改善患者心血管预后的根本保障。对于伴MAU的患者，既要强调血压和血糖达标，

也要强调尿蛋白排泄量的达标。第22页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗目标血压达标1) 一般人群的目标血压为<140/80mmHg2) 年轻人，糖尿病病程较短者，以及伴MAU者

的目标血压为<130/80mmHg第23页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗目标血糖达标1)一般患者：HbA1c<7%。无条件测定HbA1c时达到空腹血糖<7.0mmol/L，非空腹血糖<10.0mmol/L。2)年龄较大、病史较长、一般健康状况较差、已经发生严重大血管并发症、预期寿命较短、有严重低血糖事件史以及独居者宜采取较为宽松的降糖目标值。3)中青年、糖尿病病程短者，希望血糖控制尽量接近正常值。第24页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程治疗目标MAU达标1)在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上2)最终目标是降至正常水平：UACR<30mg/g，或24h尿蛋白排泄量<30mg。第25页/共58页MAU的治疗原则:多因素综合防治13.TuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中国糖尿病患者4年前瞻性研究血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%**MAU发生风险降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累计发生率ObservationTime,mo0个治疗目标达成1-2个治疗目标达成3个治疗目标达成第26页/共58页早期 中期 终末期高血压微量白蛋白尿蛋白尿心肾终点事件降低糖尿病患者心肾终点事件的关键

最终目标治疗靶点降低血压降低蛋白尿降低心肾终点事件血压达标是基础血压和MAU双达标是关键第27页/共58页MAU强化达标：TheLowerTheBetter无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病蛋白尿越低GFR降低越慢14.ZeeuwDDetal.DiabetesCare2008,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿与治疗前变化%糖尿病非糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.011第28页/共58页15.RachmaniR,etal.DiabetesResClinPract.2000Aug;49(2-3):187-94蛋白尿

(mg/24h)相关风险MAU强化达标：TheLowerTheBetter2型糖尿病患者，即使在正常MAU范围内，尿蛋白越高，心血管风险越高0-10 1 110-20 2.34 1.920-30 12.4 9.8进展为大量蛋白尿心血管终点第29页/共58页荟萃分析结果显示：普通人群中，

ACR＞10mg/g是全因死亡和心血管死亡的预测因子16.ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium.Lancet2010;375:2073-81MAU强化达标：TheLowerTheBetter全因死亡心血管死亡HR(95%CI)12480.5HR(95%CI)12480.5正常蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿正常蛋白尿大量蛋白尿微量白蛋白尿第30页/共58页0612182430364248546066242220181614121086420MonthEndpointRate(%)≤0.5mg/mmol(n=1961,3385,2458)0.5-1mg/mmol(n=1591,1587,1814)1-3mg/mmol(n=2219,1827,1946)>3mg/mmol(n=2435,1708,1760)17.HansIbsen,etal.Hypertension2005;45:198-202LIFE研究：糖尿病患者，即使在MAU正常范围内，尿白蛋白高水平组与低水平组相比，心血管终点风险增加3-4倍MAU强化达标：TheLowerTheBetter第31页/共58页IRMA-2研究：强化MAU达标，

UAER改善越明显，肾病发生的危险越低18.DiabetesCare34:2078-2083,2011MAU强化达标：TheLowerTheBetterResponse<media(<11mmHg

)Response>

media(>11mmHg

)第32页/共58页治疗前评估治疗目标起始治疗方案及药物调整流程危险因素综合管理注意事项流程图高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程主要内容第33页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程起始治疗方案及药物调整流程1.所有高血压患者均应进行生活方式干预：戒烟、限酒、减重、限盐（每日氯化钠≤6g）、

优化饮食结构，多吃蔬菜，减少脂类食物、

加强体力活动、缓解心理压力。第34页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程起始治疗方案及药物调整流程2.降压药物起始治疗时机：1) 血压≥140/90mmHg开始降压药物治疗。2) 合并MAU者，血压≥130/80mmHg即开始

降压药物治疗。第35页/共58页高血压伴糖尿病患者血压和微量白蛋白尿诊治简化流程起始治疗方案及药物调整流程3.药物治疗原则：1)肾功能允许（eGFR>45ml/min，血肌酐<265umol/L）首选肾素

血管紧张素系统抑制剂（RASI，包括ARB或ACEI）。2)血压高于目标值20/10mmHg可以起始联合用药，包括RASI/利尿剂

或RASI/CCB的固定复方制剂或包含RASI的自由联合用药。3)为提高治疗的依从性，提倡应用单片固定复方制剂（SPC）。4)合并微量白蛋白尿且血压未达标者建议RASI加倍剂量。

不合并MAU可以增加另一类降压药物。第36页/共58页安博维起效迅速,第2周降低收缩压达13mmHg19.黄洁等。ChineseCirculationJournal,2001;16(2):94-960-5-10-15-20-25-12.7-9.5-14.6-20.32周8周与基线相比血压下降值(mmHg)安博维

(N=69)贝那普利(N=61)第37页/共58页DiastolicBP安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越20.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336-140-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartanSystolicBPLosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-1224h平均下降值第38页/共58页TelmisartanOlmesartanSystolicBP安博维降低晨峰血压疗效未被其他ARB超越0-2-4-6-8-10-12-14-16-18LosartanValsartanIrbesartanTelmisartanOlmesartan0-2-4-6-8-10-12-14LosartanValsartanIrbesartanDiastolicBP治疗后18-24h平均下降值20.FabiaMJ,etal.JHypertens.2007;25:1327-1336第39页/共58页安博诺起始治疗中重度糖尿病伴高血压患者有效降低收缩压达27mmHgINCLUSIVE研究：单药治疗未达标的高血压伴糖尿病患者0-5-10-20-25-15-30收缩压舒张压-17.8-26.9治疗7-8周后与基线相比血压下降数值(mmHg)21.NeutelJMetal.PostgradMed2011;123(4):126-34第40页/共58页INCLUSIVE研究亚组分析安博诺治疗糖尿病伴高血压患者达标率高22.SowersJR,etalJofClinHyper2006;8(7):470-480达标率(％)肥胖N=187第41页/共58页为什么阻断RAS对蛋白尿减少有特殊好处阻断RAS有利于降低肾小球内压阻断RAS可以减少反应性氧反应产物（ROS）阻断RAS可以减少AngII对足突细胞损伤阻断RAS同时减少心血管事件血压和糖尿病患者肾脏局部RAS高度激活，高血糖引起的反应性氧反应产物(ROS)大量增加，对血管内皮功能具有显著的不利影响。第42页/共58页ARB治疗高血压与糖尿病患者MAU临床研究研究患者观察时间研究用药PRIMEChina糖尿病，UAER20-500ug/min24周安慰剂，300mg安博维IRMA-2高血压，糖尿病，MAU24月安博维150mg/300mgMARVEL糖尿病，MAU，伴或不伴高血压24周缬沙坦80-160mg，CALM高血压，糖尿病，MAU24周坎地沙坦16mg，赖诺普利20mg或二者联合INNOVATION糖尿病，UACR100-300mg/g1年替米沙坦40mg，替米沙坦80mgDETAIL高血压,糖尿病，UAER11-999ug/min5年替米沙坦80mg，依那普利20mg第43页/共58页23.ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878安博维300mg安博维150mg安慰剂UAE降低比例(%)P<0.001(n=201)(n=195)(n=194)IRMA-2研究安博维有效降低微量白蛋白尿第44页/共58页45

厄贝沙坦治疗24周基线*P<0.01vs基线尿白蛋白排泄率(μg/min)24.宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58厄贝沙坦治疗12周厄贝沙坦治疗4周***PRIMEChina研究（高血压组）：厄贝沙坦300mg可有效降低患者UAER

第45页/共58页46安慰剂组厄贝沙坦组*与安慰剂相比，P=0.030010203040506070基线4周12周24周几何均数（μg/min）**与安慰剂相比，P=0.01901020304050607080基线4周12周24周*几何均数（μg/min）PRIMEChina研究（非高血压组）：厄贝沙坦300mg同样有效降低UAER水平（ITT分析）（PP分析）安慰剂组厄贝沙坦组24.宗文漪等，中华内分泌代谢杂志,2008,24(1)55-58第46页/共58页为最大程度的减少尿蛋白排泄，MAU患者常需较大剂量的ARB或ACEI治疗。我国患者应用较大剂量ACEI时其咳嗽发生率可能较高，用药过程中需予注意。与之相比，ARB类药物具有更佳的安全性与耐受性。控制MAU：使用什么剂量？第47页/共58页治疗MAU的临床研究中使用的ARB剂量研究患者研究用药PRIMEChina糖尿病，UAER20-500ug/min起始厄贝沙坦150mg，第3-4周剂量加倍至300mgIRMA-2高血压，糖尿病，MAU起始厄贝沙坦150mg，第3-4周剂量加倍至300mgMARVEL糖尿病，MAU，伴或不伴高血压起始缬沙坦80mg，第4周剂量加倍至160mgCALM高血压，糖尿病，MAU起始坎地沙坦16mg(双倍剂量)INNOVATION糖尿病，UACR100-300mg/g起始替米沙坦20mg，2周后剂量加倍至40mg，4周后加量至80mgDETAIL高血压,糖尿病，UAER11-999ug/min起始替米沙坦40mg，4周后剂量加倍至80mg第3-4周增加剂量，实现MAU早期达标第48页/共58页MAU早期达标:TheEarlierTheBetterLIFE研究：糖尿病患者，即使在MAU正常范围内，尿白蛋白排泄率越早降低，心血管终点事件风险越低20100155010203040506070Time(months)一级复合终点比率(%)基线和1年后UACR均高于平均数基线UACR低于平均数，1年后UACR高于平均数基线UACR高于平均数，1年后UACR低于平均数基线和1年后UACR均低于平均数25.IbsenH,etal.Hypertension2005;45:198-202第49页/共58页26.ParvingHH,etal.NEnglJMed.2001;345(12):870-878随访时间(月)尿蛋白排泌变化(%)厄贝沙坦300mg降低UAE显著更强**P<0.001036121824-50-40-30-1010-20020IRMA-2研究：安博维300mg

降低MAU起效更快，降MAU效果更显著MAU早期达标:TheEarlierTheBetter第50页/共58页354540302520151050尿蛋白恢复正常比(%)对照组

(n=201)厄贝沙坦150mg

(n=195)厄贝沙坦300mg

(n=194)243421P=0.006IRMA-2研究：早期足量使用安博维300mg

显著改善MAU达标率(UAER<20μg/min)MAU早期达标:TheEarlierTheBetter26.ParvingHH,etal.NEnglJMed