脑卒中急性期药物治疗李小刚

脑卒中急性期药物治疗李小刚北京大学第三医院神经科1第一页，共八十九页。治疗脑卒中时有三种最尴尬的情况控制不住的TIA无法控制的卒中进行加重将脑梗死治疗成“脑出血”2第二页，共八十九页。循证医学证明的有效治疗方法3第三页，共八十九页。提要概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结4第四页，共八十九页。提要概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结5第五页，共八十九页。卒中——危害严重的全球性问题LancetNeurol.2009;8(4):345-54.死亡率：6第六页，共八十九页。我国是全球卒中的第一大国中国3个城市的卒中发病率我国每年新发脑卒中200万人，卒中死亡人数165万人WorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.Stroke,2006,37:63-68.3个国家每年卒中死亡人数13576.1150020406080100120140160北京上海长沙0165775120406080100120140160180中国印度俄罗斯7第七页，共八十九页。急性缺血性脑卒中的诊断标准1.急性起病；2.局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；3.症状和体征持续数小时以上(溶栓可参照适应症选择患者)4.排除非血管性脑部病变；5.脑CT或MRI排除脑出血和其他病变，有责任缺血病灶

1,2,3,4同时满足为可能的缺血性卒中，24小时以上可能性更大1,2,3,4.5同时满足为肯定的缺血性卒中1狭窄的溶栓治疗时间窗2TIA取消了时间的限制?8第八页，共八十九页。如何诊断急性缺血性脑卒中?主要是与TIA鉴别

以往观点：24小时。但溶栓治疗的时间窗有限，急性缺血性卒中及时诊断尤为重要,有影像学责任病灶时不必等新的TIA定义取消了时间限定，而是基于组织学定义，如何区别脑梗死还是TIA关键是看影像上是否存在组织学病变，如DWI异常;

(Stroke,2009;40:2276-2293)没有影像学资料时还可用24小时界定

目前对于缺血性卒中的诊断尚无统一标准，多是基于临床表现，同时影像学证实责任病灶

(CochraneDatabaseofSystematicReviews2008,Issue4)理想：有影像学证实现实：溶栓时间窗短暂，影像学检查耗时

9第九页，共八十九页。按照病理生理演变过程，临床上将缺血性卒中分为超早期，为发病的６小时内；早期，为发病的6～72小时内；急性后期，为发病的72小时～1周内；恢复期，发病的一周后。10第十页，共八十九页。缺血时间6小时半暗带(可挽救的组织)坏死区超早期11第十一页，共八十九页。时间就是大脑“Thetypicalpatientloses1.9millionneuronseachminuteinwhichstrokeisuntreated”12第十二页，共八十九页。RF（危险因素）AS斑块破裂凝血系统血小板血栓或栓塞缺血性卒中炎症再灌注疗法(溶栓、支架术等)抗凝、抗血小板（抗血栓）抗缺血狭窄≧70%动脉支架/CEA抗RF①④③②⑤13第十三页，共八十九页。按不同时间分期来确定治疗方针卒中分类定义治疗方针超早期指发病6小时之内,此时半暗带还存在，为治疗的最关键时期溶栓、降纤、抗凝、抗血小板聚集剂、血液稀释疗法、脑保护剂等早期指发病后6-72小时，此时半暗带已消失此期溶栓治疗已无意义。降纤可试用，但时间不宜过长。抗凝也可试用，但效果不一定。抗血小板聚集剂可用。脑保护剂应在此时使用。急性期后期指发病后72小时到1周，仍然处于急性期，但病期相对延长此期主要控制感染和其他并发症。治疗以抗血小板聚集剂为主。溶栓、降纤意义不大。抗凝可试用，但效果不肯定。脑保护剂应在此期用。恢复期指发病1周以后，此期病情稳定，肢体功能逐步恢复治疗以抗血小板聚集剂为主。脑保护剂也重要。应积极配合康复治疗。14第十四页，共八十九页。提要概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结15第十五页，共八十九页。溶栓治疗80年代以来已成为缺血性脑血管病的首选方法。分为静脉溶栓、动脉溶栓和动静脉溶栓静脉溶栓时间窗是发病后3-4.5小时内动脉溶栓时间窗是发病后6小时内16第十六页，共八十九页。药物的选择溶栓药：通过酶促反应裂解血栓中的纤维蛋白支架而使血栓溶解的药物。人体内有纤溶和凝血两大系统。纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶以及纤溶酶原激活物抑制剂组成，是清除体内纤维蛋白凝块的酶系统。溶栓治疗即通过人为输入大量纤溶酶原激活物，激活纤溶酶原，启动纤溶系统，使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶使血栓或栓塞内纤维蛋白降解为纤维蛋白降解产物，从而使血栓或栓塞溶解。溶栓治疗的药物无定向性纤溶药，如链激酶、尿激酶、重组链激酶等有定向性纤溶药，如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和重组t－PA等。17第十七页，共八十九页。链激酶streptokinaseSK第一代尿激酶urokinaseUK第一代沙芦普酶saruplaseorscu-PA第二代阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代阿替普酶alteplase第二代西替普酶silteplase第二代那替普酶nalteplase第二代雷特普酶reteplase第三代18第十八页，共八十九页。静脉溶栓

链激酶:共三个报告。美国、欧洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小时之内随机、双盲、安慰剂对照临床试验失败，由于治疗组症状性脑出血和死亡率增多，试验提前终止。19第十九页，共八十九页。尿激酶Urokinase,UK1951年由Wiuiams发现由人尿或人肾培养物制得的一种丝氨酸蛋白酶，由二条多肽链组成，对纤维蛋白原为非选择性，可直接活化纤维蛋白溶解酶原，使纤溶原中的精氨酸560-颉氨酸561的肽键断裂转变为纤溶酶，产生纤溶作用。20第二十页，共八十九页。低分子量激活全身性纤溶的作用较激活纤维蛋白上的纤溶酶原强，易引起出血．半衰期１４分钟优点：对新鲜血栓溶解迅速对人体无抗原性注意：较大剂量可出现不同程度的出血21第二十一页，共八十九页。组织型纤溶酶原激活剂

（tissuetypeplasminogenactivatort-PA）

重组组织型纤溶酶原激活剂

(recombinantt-PA:rt-PA）22第二十二页，共八十九页。t-PA——第二代溶栓药物人体纤溶系统生理性激活剂无抗原性具有纤维蛋白特异性的溶栓剂对血压无影响再闭塞率低颅内出血率低23第二十三页，共八十九页。rt-PA溶栓机理选择性纤溶酶原激活物rt—PA对血栓表面的纤维蛋白具有较高的亲和力和专一的定向作用，其分子有一个纤维蛋白结合点，当与纤维蛋白结合时其触媒活性可增加1000～1800倍，使纤溶酶原迅速转化为纤溶酶来溶解血栓。rt—PA不易于循环中的纤溶酶原结合，当血栓表面的纤溶酶释放入血循环后，可被血中的抗纤溶酶迅速灭活，一般不会引起全身性纤溶状态，所以出血副作用比较少。24第二十四页，共八十九页。药物特点SK、UK：非选择性溶栓药物，无纤溶特异性。血栓及血浆内纤溶酶原全部激活。作用时间长。有引起全身器官出血的潜在危险t-PA：具有纤溶特异性。仅与血栓中纤维蛋白结合。出血发生率7.9%，纤溶活性增加400倍。半衰期短，作用时间更短。价格昂贵。25第二十五页，共八十九页。急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的发展FirstuncontrolledandnotCT-basedseriesinthe1960sStreptokinase(链激酶)Firstsmall-sizeJapaneserandomised-controlledtrials(RCTs)intheearly1990sASK,MAST-E,MAST-ISomeefficacysignal<3hoursSKcurrentlyabandoned:highhaemorrhageriskandexcessmortalityAdventofrt-PAinthelate1980s,firstdosefindingstudiesLargescaleRCTsofrt-PAinthe1990srt-PA:ECASSI,NINDS(1995),ECASSII(1998),ATLANTIS(1999)Meyeretal.Neurology1963;13:927–937.

ZeumerH,HackeW.FortschrNeurolPsychiat1982;50(11):366–367.

Morietal.Neurology1992;42(5):976–982.

Yamaguchietal.CerebrovascDis1993;3:269–272.

Donnanetal.JAMA1996;276(12):961–966.

MAST-EInvestigators.NEnglJMed1996;335(3):145–150.

MAST-IInvestigators.Lancet1995;346(8989):1509–1514.26第二十六页，共八十九页。NINDS(美国）19952008ECASS(欧洲)ECASSII(欧洲/大洋洲)ATLANTIS2005SITS-MOST(欧盟)2007ECASSIII

1996199719981999200020012002200320042006美国FDA批准加拿大批准德国批准全欧洲EMEA批准STARS(美国)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHET

SITS-ISTR27第二十七页，共八十九页。rt-PAStudies:

NINDSParts1and2–ResultsNINDSInvestigators.NEnglJMed1995;333(24):1581–1587.NINDSpart2,placeboNINDS,rt-PAmodifiedRankinScale(mRS)17.321.48.912.59.117.012.113.320.07.920.612.6%morert-PAtreatedpatientsinfavourableoutcome012345628第二十八页，共八十九页。rt-PAStudies:ECASSIandII–DesignHackeetal.JAMA1995;274(13):1017–1025.Hackeetal.Neurology1999;53(Suppl7):S3–S14.Hackeetal.Lancet1998;352(9136):1245–1251.

ECASSIECASSII6-hourtimewindowPatients620800Dosage1.1mg/kg(max.100mg)0.9mg/kg(max.90mg)Inclusion

ClinicalsymptomsCT:Nobleed,nomajorearlyinfarctsignsPrimaryEndpointsmRSandBI*dichot.mRS(0–1vs2–6)Analysis

IntentiontoTreat(ITT)TargetPopulation(TP)

IntentiontoTreat(ITT)Alternativedichotomi-

sation(mRS0–2vs

3–6)*BI=BarthelIndex29第二十九页，共八十九页。DesignStartedwith0–6hours,afterapproval0–3hoursitchangedto3–6hours,andlater3–5hoursbecauseofsafetyconcerns5–6hours,twosubstudies(A,B)Slowrecruitment,totalnumberofpatients547Symptom-andCT-based,ECASScriteria(largeinfarction)Dosage0.9mg/kg(max.dose90mg)

rt-PAStudies:ATLANTISClarketal.JAMA1999;288(21):2019–2026.Clarketal.Stroke2000;31(4):811–816.30第三十页，共八十九页。Globaloutcome(mRS0–1,BarthelIndex95–100,NIHSS0–1)day90,adjustedoddsratiowith95%confidenceinterval,n=2775Hackeetal.Lancet2004;363(9411):768–774.CombinedAnalysis:NINDS,ECASSI+II,ATLANTISTimeInterval(OTT)[min]Adjustedoddsratio1.5hOR2.8**3hOR1.5*4.5hOR1.4*6hOR“1.2”0.00.51.01.52.02.53.03.54.06012018024030036031第三十一页，共八十九页。2002年，欧洲药品评估机构授予使用rt-PA用于治疗发病3小时内的缺血性卒中患者的许可条件：(1)完成了一项前瞻性的用rt-PA治疗发病3小时内时间窗的患者的经验的注册登记(脑卒中溶栓的安全监测研究，SITS-MOST)(2)完成一项前瞻性、随机、安慰剂对照的rt-PA治疗发病3至4.5小时脑卒中的试验，即ECASS-3。HackeW,etal.NEnglJMed.2008;359:1317–1329.WahlgrenN,etal.Lancet.2007;369:275–282.32第三十二页，共八十九页。SITS-MOST:2YearsRandomisedControlledTrialsResultsRCTResultsMortalityIndependence3months(mRS0–2)sICH(4pointdeteriorationanybleeding)PreliminaryClinicalOutcome,95%CI0%6%10%15%20%25%40%50%55%45%2%4%12.513.815.348.451.054.28%33第三十三页，共八十九页。SITS-MOST:DifferenceBetweenNew

andExperiencedCentres3monthsmortality%,95%CI10%15%20%25%RCTsAllSITS-MOSTExperiencedcentres*15.621.127.8Newcentres**13.917.320.711.813.615.610.612.514.6*Experiencedcentre: ParticipatedinECASSI/IIortreatedatleast5patientsbefore

joiningSITS.**Newcentre: Nosuchexperience.34第三十四页，共八十九页。扩大时间窗溶栓——急性卒中治疗13年来最大的进步欧洲协作性急性卒中研究-3（ECASS3）结果解读1995200835第三十五页，共八十九页。结论与使用安慰剂相比，在症状出现后3～4.5小时期间静脉输注阿替普酶，可显著改善急性缺血性卒中病人的临床转归；阿替普酶与有症状的颅内出血较多相关。36第三十六页，共八十九页。ECASS-3试验的意义和启示ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步。强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会。ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效。应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时识别和正确处理。37第三十七页，共八十九页。JapanAlteplaseClinicalTrial

J-ACT

APhaseIIIClinicalTrialinJapan日本rt-PA静脉溶栓临床试验38第三十八页，共八十九页。研究背景rt-PA静脉溶栓治疗已被全世界40国家批准但是，在日本未获批准临床应用前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究采用NINDS试验标准0.6mg/kg（最大剂量60mg）10%推注、90%静脉滴注，>60分钟观察终点有效性:3个月良好预后（mRS=0-1）安全性：治疗36小时的s-ICH比例39第三十九页，共八十九页。基本情况的比较（与NINDS试验比较）J-ACTNINDSpart2rt-PAn=103rt-PAn=168placebon=165平均年龄/年71±1069±1266±13女性%38%43%42%基线NIHSS中位数151415最小522最大303733卒中亚型%CE/At/Lac/other78/12/2/945/39/14/244/45/9/3BP(mmHg)SBP151±19153±22152±21DBP82±1285±1486±15纤维蛋白原(mg/dL)310±89311±102316±86血糖(mg/dL)141±48149±66149±78治疗时间(min)151±2312012040第四十页，共八十九页。3个月预后评价ModifiedRankinScaleBarthelIndexNIHSS41第四十一页，共八十九页。治疗后36小时的ICH发生率J-ACTNINDStrialrt-PArt-PAplacebo（n=103）（n=312）（n=312）SymptomaticICH6（5.8%）20（6.4%）2（0.6%）Fatal1（1%）9（2.9%）1（0.3%）AsymptomaticICH26（25.2%）14（4.2%）9（2.6%）TotalICH32（31.1%）34（10.6%）11（3.2%）42第四十二页，共八十九页。AlteplasejustapprovedinJapan!October11,200543第四十三页，共八十九页。指南美国美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓：建议给缺血性卒中发病3h内的入选患者应用静脉r-tPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（Ⅰ类，A级）。（1）不推荐静脉链激酶治疗卒中（Ⅲ类，A级）。（2）不推荐在临床试验之外静脉给予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解剂（Ⅲ类，C级）。日本：日本本国的指南推荐rt-PA剂量为0.6mg/kg体重，最大量60mg。44第四十四页，共八十九页。指南欧洲卒中协会（ESO）2008年指南：发病3小时以外的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的（I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践;多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规（III级推荐，C级证据）；在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用（III级推荐，C级证据）45第四十五页，共八十九页。2008年AHA/ASA放宽脑卒中溶栓时间窗适合卒中3小时内用rt-PA治疗的患者应按2007年指南的推荐治疗。应给予符合卒中后3～4.5hrt-PA治疗条件的患者溶栓治疗（I类建议，B级证据）。虽然rt-PA治疗的更长的时间窗已正式完成测试，应避免评估和开始治疗的延误，因为越早治疗改善的机会越大。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-294846第四十六页，共八十九页。以下任何一种额外排除标准：患者年龄超过80岁，口服抗凝剂且国际标准化比值（INR）≦1.7，基线NIHSS评分﹥25，同时有卒中史和糖尿病。这些排除标准的患者在卒中后3～4.5h时间窗用rt-PA静脉注射治疗疗效没有很好地建立起来（IIb类建议，C级证据）,需要进一步研究。delZoppo:Stroke,Volume40(8).August2009.2945-294847第四十七页，共八十九页。中国溶栓治疗“九五”公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死（发病6小时内）。多中心随机双盲安慰剂对照临床研究A组155例，接受UK150万IU；B组162例，接受UK100万IU；C组148例，接受安慰剂。采用欧洲卒中量表（ESS）、Barthel指数（BI）及改良Rankin量表（MRS）评价神经功能状况。90天的致残率及恢复率3组有明显差异，A组、B组优于C组，A组与B组之间无明显差异，总死亡率3组之间无明显差异，脑内出血发生率无明显差异。结论认为静脉应用UK对急性脑梗死有效且相对安全?国家”九五”公关课题协作组.急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗.中华神经科杂志2002,35:210-21348第四十八页，共八十九页。溶栓药物选择rt-PA美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、中国等以A级推荐的首选溶栓药物。链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃。尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗。不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA*2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治疗（III类建议，证据水平C)。中国脑血管病防治指南经过严格选择的<3H的AIS,应积极采用溶栓治疗,首选rtPA,在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代49第四十九页，共八十九页。发病3小时和3～4.5小时内静脉溶栓的指南推荐指南推荐2007ASA/AHA2008ESO发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10％剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐）2008ESOupdate推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内

给予静脉rt-PA(0.9毫克/公斤体重,最大剂量90毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐,A级证据)，尽管3~4.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。2009ASA/AHAupdate卒中后3－4.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据）2010中国指南对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3～4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。50第五十页，共八十九页。动脉溶栓尿激酶原（prourokinase）为尿激酶无活性单链的前体，具明显的纤溶特性。PROACT试验为用尿激酶原（P-UK）进行溶栓的临床研究，发病6小时之内，MCA阻塞。PROACTII试验是在上述基础上进行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病时间5.3小时，90天后观察选择合适的病人在发病6小时内做动脉溶栓是安全有效的。delZoppoGetal:PROACTStroke1998;29:4-11FurlanAJetal:PROACTIIStroke1999;30:234(abstr)51第五十一页，共八十九页。动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性动脉溶栓并未使得出血风险降低静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源52第五十二页，共八十九页。提要概况溶栓治疗各国指南其他药物治疗总结53第五十三页，共八十九页。急性期治疗-一般处理如何调控血压？早期是否降压？降压目标值是多少？何时开始恢复原用降压药物？选用何种药物？仍然缺乏研究证据54第五十四页，共八十九页。研究表明：多数患者在卒中后24小时内血压自发降低，病情稳定而无颅内高压或其他严重并发症的患者，24小时后血压水平基本可反映其病前水平LancetNeurol.2009,8(10):938-48.中华神经科杂志,2006,39:10-1555第五十五页，共八十九页。(1)缺血性脑卒中后24小时内血压升高的患者应谨慎处理。应先处理紧张焦虑、疼痛、恶心呕吐及颅内压增高等情况。血压持续升高，收缩压≥200mmHg或舒张压≥110mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病，可予谨慎降压治疗，并严密观察血压变化，必要时可静脉使用短效药物(如拉贝洛尔、尼卡地平等)，最好应用微量输液泵，避免血压降得过低56第五十六页，共八十九页。(2)有高血压病史且正在服用降压药者，如病情平稳，可于卒中后24小时开始恢复使用降压药物(3)准备溶栓者，血压应控制在收缩压<180mmHg、舒张压<100mmHg(4)卒中后低血压的患者应积极寻找和处理原因，必要时可采用扩容升压措施57第五十七页，共八十九页。SelweynAP.AmJCardiol.2003.抗栓药物及作用机制FondaparinuxVKA血小板胶原白细胞血小板血栓素A2vWFADP阿司匹林氯吡格雷

激活的血小板GPⅡb/Ⅲa抑制剂血小板聚集纤维蛋白原交联纤维蛋白血栓纤维蛋白降解纤溶酶组织因子途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶纤维蛋白原直接凝血酶抑制剂凝血级联反应组织因子Xa因子凝血酶凝血酶原低分子肝素普通肝素低分子肝素普通肝素低分子肝素

溶栓剂58第五十八页，共八十九页。抗凝治疗尽管指南没有推荐,抗凝治疗急性脑梗死在国外仍然十分普遍.常用药物：低分子肝素、华法令；监测：凝血酶原时间、凝血时间等。59第五十九页，共八十九页。血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂－＋抗凝治疗:能十分有效的防治血栓形成60第六十页，共八十九页。急性期患者可以使用抗凝药物吗？Cochrane系统评价纳入24项随机对照试验，共23,748例患者，结果显示：抗凝药治疗不能降低随访期末病死率随访期末的死亡或残疾率亦无显著下降抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率，但被症状性颅内出血率增加抵消抗凝治疗可以降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率，但也被颅外出血率增加抵消心脏内或动脉内血栓、动脉夹层和椎基底动脉梗死等特殊亚组尚无证据显示抗凝治疗的净疗效新方向：有效、副作用小、不监测(如阿加曲斑、利伐沙班类等)，待研究61第六十一页，共八十九页。哪些特殊患者需要抗凝治疗？没有发现抗凝治疗对任何卒中亚型的净益处尽管缺乏证据,但一些专家意见在经过选择的患者中应用，如：心源性栓塞并且再栓塞风险很高动脉夹层重度动脉闭塞患者手术前其他：人工瓣膜等ESOguideline.CerebrovascDis2008;25:457–50762第六十二页，共八十九页。进展性卒中可以联合用药吗？如何定义进展性卒中尚无统一标准不同机制抗血小板药物联用？抗血小板+抗凝？抗血小板+降纤？抗血小板+抗凝+降纤？

进展性卒中的治疗缺乏循证医学证据，待研究63第六十三页，共八十九页。心源性卒中溶栓与抗凝的问题如果在溶栓时间窗内是否溶栓？

心源性卒中不是溶栓的禁忌症，NINDS研究、ECASS研究和ATLANTIS研究均未排除心源性卒中的患者如果不溶栓，是否抗凝？何时开始抗凝？

心源性脑栓塞抗凝时机的问题有争论

在TIA或小卒中后，可以立即开始抗凝治疗；但神经影像学检查显示大面积梗死(例如超过MCA供血区1/3面积)的严重卒中，应数周后再开始抗凝治疗(如4周)，这种决策应做到个体化64第六十四页，共八十九页。抗凝-推荐意见对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(I级推荐，A级证据)关于特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择(IV级推荐，D级证据)使用溶栓治疗后又需要抗凝治疗的特殊患者，不推荐在24小时内使用抗凝剂(I级推荐，B级证据)65第六十五页，共八十九页。血栓素A2抑制剂乙酰水杨酸(阿司匹林，ASA)磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克立得）糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂静脉:阿昔单抗,eptifibatide,tirofiban具有循证医学证据的抗血小板药物66第六十六页，共八十九页。ADP=adenosinediphosphate,TXA2=thromboxaneA2,COX=cyclooxygenase.SchaferAI.AmJMed.

1996;101:199-209.胶原

凝血酶

TXA2ADPTXA2ADP磷酸二酯酶ADP(纤维蛋白原受体)GPIIb/IIIa激活COX氯吡格雷盐酸噻氯匹定阿司匹林双嘧达莫cAMPGPIIb/IIIa受体阻滞剂抗血小板治疗67第六十七页，共八十九页。急性期抗血小板治疗循证概述68第六十八页，共八十九页。近年来脑卒中二级预防指南

抗血小板推荐衍变69第六十九页，共八十九页。危险降低(%)血管事件(%)阿司匹林对照阿司匹林剂量(mg/d)23±216.012.9所有剂量13±819.417.3<7532±615.210.975–15026±314.811.5160–32519±317.214.5500–150000.51.01.52.0有利于阿司匹林不利于阿司匹林治疗获益P<.0001AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.阿司匹林长期应用最佳剂量是100（75-150）mg/d70第七十页，共八十九页。长期使用，持续获益利于阿司匹林利于安慰剂RR（95％CI）危险降低全因死亡0.75(0.71-0.81)25％心血管死亡0.62(0.55-0.71)38％冠心病死亡0.62(0.51-0.75)38％卒中死亡0.62(0.48-0.80)38％前瞻性观察24年显示阿司匹林长期使用，持续获益00.51Long-termAspirinUseandMortalityinWomen，ARCHINTERNMED/VOL167,MAR26,2007，56279439例30－55岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年71第七十一页，共八十九页。阿司匹林经济效益学最佳BMJ，327;1264。每预防1例事件所需费用阿司匹林最低604020阿司匹林基本降压治疗强化降压治疗他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每预防1例事件的费用（千英镑）*5年心血管事件风险大于10％的人群72第七十二页，共八十九页。推荐大多数患者卒中发作后24－48小时内口服阿司匹林不推荐急性脑梗死患者单独应用氯吡格雷或氯吡格雷＋阿司匹林除临床试验外，不推荐静脉应用拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的抗血小板药物由于增加严重颅内出血并发症的风险，不推荐对中至重度卒中患者进行紧急抗凝治疗73第七十三页，共八十九页。出血并发症胃肠道刺激症状其他：腹泻、皮疹等不良反应阿司匹林的副作用74第七十四页，共八十九页。波立维更强血管保护，更高危患者获益更多

CAPRIE在CAPRIE研究中，对所有动脉粥样硬化血栓形成高危患者（含缺血性卒中)中，波立维75mg比阿司匹林相比显示出优越临床疗效及良好的安全性，并且这些益处在更高危的发生血栓性事件的患者（包括卒中）中，进一步被放大。MATCH

MATCH研究显示，对特定的更高危缺血性脑血管病患者，在含波立维75mg标准治疗的基础上增加阿司匹林没有获得更多的临床益处(疗效/风险比)根据CAPRIE和MATCH的结果,单独使用波立维在缺血性脑血管患者的二级预防中疗效确定，对于更高危的缺血性脑血管患者疗效进一步放大75第七十五页，共八十九页。脑卒中预防中抗血小板药物

分层用药III高危缺血性卒中或TIA,伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、CHD、代谢综合症、持续吸烟）氯吡格雷II中危其他缺血性卒中或TIA阿司匹林或氯吡格雷I低危只有危险因素的高危人群（一级预防）阿司匹林IV极高危阿司匹林+氯吡格雷脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件76第七十六页，共八十九页。降纤治疗巴曲酶（东菱克栓酶）来自蝮科（Clotalidae）具窍属（Bothoops）矛头种（Atrox）Moojeni亚种，原产地巴西。是由32个氨基酸和糖所构成的糖蛋白。SDS电泳呈单一色谱带，HPLC单峰。分子量36000。药代动力学：清除半衰期（10Bu）5.9小时，完全消失48小时。药理作用：1)降低纤维蛋白原；2)改善末梢循环和微循环；3)抑制血栓形成；4)继发性溶栓作用；5)再灌注损伤的神经保护作用。77第七十七页，共八十九页。一组多中心、双盲、安慰剂平行对照有关巴曲酶治疗急性脑梗塞的临床研究于2000年初发表，共收集病例153例，最后参加评定141例。试验组72例，对照组6