右美托咪定对免疫功能的影响

右美托咪定对免疫功能的影响[1,2]醉可通过抑制围术期应激反应达到间接改善患者的免疫功能，但同时在一定程度上干扰免疫功能。当前临床常用的多种麻醉药物均可作用于机体免疫系统，改变免疫细胞活性功能，包[3-5]。但不同麻醉药物对机体的免疫功能影响存在差异。右美托咪定作为选择性α2肾上腺能受体激动剂，因具有镇静、抗焦虑、降低麻醉和手术引起的交感兴奋效应及维持血流动力学稳定等特点而被广泛用于麻醉诱导及术中维持，以及ICU[6]。为此，明确右美托咪定对机体免疫功能的影响对指导临床应用将具有重要意义。右美托咪定对非特异性免疫的影响免疫应答，是保护机体的第一道防线，其组成成分主要包括上皮细胞膜、吞噬细胞（中性粒-巨噬细胞）[7]。Nishina[8]在观察临床相关浓度的右美托咪定对体外人类中性粒细胞功能影响的实验中发现右美托咪定对中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用和过氧化物的形成均无影响，其原因可能是右美托咪定等[9]在内毒素诱导休克小鼠实验中发现右美托咪定可抑制肺内嗜中性粒细胞浸润或聚集，减轻小鼠肺水肿，分析矛GetsWeatherby等[10-12]α2肾上腺素受体可增强吞噬细胞的吞噬作用和一氧化氮依赖作用，从而通过抑制超氧化物、一Piazza[13]研究亦认为右美托咪研究表明，右美托咪定显著升高脊柱手术患者术后4NK细胞水平，直至术后两天才恢复，起到增[15]发现，右美托咪定降低脑瘤手术患儿术后NK细胞水平且其下降程度较对照组少，分析原因可能是儿童生理发育状况与成人存在差异，其器α2肾上腺素受体分布可能较成人有差别，亦或检测指标时间不相NK细胞水平检测结果不一致。以上研究表明，右美托咪定可增强吞噬细胞功能及升高NK细胞水平，这可能对轻度感染、甚少，所以个别研究报道结论尚不足以说明右美托咪定对中性粒细胞是否具有影响。右美托咪定对适应性免疫的影响适应性免疫应答是机体在个体发育过程中接触抗原后发展而成的免疫能力，又称获得性免疫或特异性免疫，主要包括产生抗体的体液免疫和致敏淋巴细胞介导的细胞免疫[16]。Liu等[17]研究报道，右美托咪定可降低脂多糖诱导后急性肾损伤兔子的B淋巴细胞比例，且不阻碍脾脏及淋巴结免疫细胞的生存能力，起到改善急性肾损伤小鼠免疫炎症反应作用。Sharify等[18]发现使用临床范围剂量的右美托咪定既不影响急性热休克小鼠的淋巴细胞功能，亦不降Yuki等[19]认为右美托咪定可维持感染性休克患者术后T淋巴亚群7Th1/Th2Th2两IL-12Th2EL4的细胞毒性T细胞（CTL）活性[20]。从以上研究可知，临床范围内剂量的右美托咪定既不阻碍淋巴细胞功能，亦不抑制淋巴细胞右美托咪定对细胞因子的影响具有生物活性的小分子蛋白统称为细胞因子，主要由细胞分泌，其通过结合细胞表面的相应受体发挥生物效应[21]在免疫应答的效应阶段，多种细胞因子可激活免疫细胞的增殖和分化，进而刺激免疫细胞清[22,23]。许多研究显示，右美托咪定通过调节血浆中的TNF–α、IL-6、IL-4等细胞因子，进而影响机体Taniguchi等[9,研究表明，右美托咪定早期呈剂量依赖性减少内毒素诱导休TNF–α、IL-6Sezer等[25,亦报道，右美托咪定可TNF-αIL-6,提高因盲肠结扎和肠道穿刺引起脓毒症大鼠的生存率。Tasdogan等[27]研究分别使用右美托咪定和异丙酚镇静行腹部手术，发现右美托咪定较异丙酚能显著减TNF–α,IL-6浓度Bao等[28]研究显示，右美托咪定可降低产后大出血多器官功能衰竭小鼠IFN-γIL-4等报道，所有结直肠术后，Nader等[30]7例周围血管硬化患者的Bekke[31]IL-6Erdogan等[32]研究报道，右美托咪定可升高炎症性肠病小鼠IL-4含量，对IFN-γ不产生影响。7例，样本量偏少，其结果WuBekke等实验是研究右美托咪定对人体细胞因子的影响TaniguchiErdogan实验与Bao等研究的设计方法、动物模型不同，这可能是两者结果出现相悖的原因。综上所述，右美托咪TNF–α、IL-6、IL-4等促炎症因子的释放，发挥抗炎、介导及调节机体免疫功能作用，这有利于具有全身或局部炎症有关疾病机体病情的恢复。右美托咪定对免疫炎症反应调节的可能机制右美托咪定对免疫炎症反应调节的机制复杂，且目前尚无定论。右美托咪定可直接通过干扰Gu[33]报道，右美托咪定通过抑制TLR4信号，减少细胞死亡和高迁移率族蛋白Wu[34]研究表明右美托咪定减少感染性小鼠的血浆IL-6Toll/髓样分化蛋kappaB(TLR4/MyD88/)Zhang等[35]研究显示，右美TLR4/MyD88表达，激活细胞外信号调节激酶调节内毒素诱导脓TNF-α、Xu[36]TNF-α、IL-1β，减少脂多糖诱导小鼠急性肺损伤的机制是抑制丝裂原活化蛋白激酶和MAPKp38丝裂原活化蛋白激酶的活性及调节转录激活因子ETS样蛋白（Elk-1）、激活转录因子2（ATF-2）等下游核转录因子的磷酸化来完成。右美托咪定亦可间接调节免疫炎症反应。一方面，右美托咪定通过直接作用α2肾上腺素能受[37-39]。右美托咪定可通过刺激外周器官α2肾上腺素受体，诱导脾脏巨噬细胞产生IL-12[40]。在体外研究中，右美托咪定被证实可以抑制被脂多糖TNF-αIL-6[9,。Ueki[41]发现右美托咪定可通过抑制体外NF-kBIL-6HMGB1水平。另一方面右美托咪定可通过控制细胞凋亡和包括类胆碱能通路在内的中枢抗交感神经作用调节免疫炎症反应。乔和Ganta[25,42-44]在右美托咪定和咪唑安定对脓毒症小鼠细胞因子影响的实验中发现，血浆IL-6含量的减少主要是右美托咪定通过抑制脾脏免疫细胞凋亡基因caspase-3的表达控制免疫细胞凋亡，从而发挥调节免疫作用。右美托咪定还可通过激活中枢性α2肾上腺素能受体，抑制节前神经终末对去甲肾上腺素的释放进而减少免疫细胞释放TNF-α、IL-12。Kenney和Mcmurphy等[45,46]认为右美托咪定可通过抑制中枢交感神经，改变作为脾脏免疫Hofer等亦认为预防性给予右美托咪定可阻滞交感神经，进而激活胆碱能抗炎途径，引起脓毒症小鼠的促炎性介质6、IL-1β下调，达到减轻炎症反应，降低小鼠死亡率。另有研究表明，右美托咪定对福尔马林致痛小鼠的镇静作用可调节小鼠的脾脏细胞免疫，影响NK[47]咪定可阻止神经炎症小鼠的海马和皮质区域微小核糖核酸124（miRNA124）miRNA123、miRNA134miRNA155IL1-β,TNF-α[48]。在肺损伤小鼠动物实验5ug/kg/h0.5ug/kg/h剂量右美托咪定显著降低兔子、IL-1β和巨噬细2浓度，从而减轻小鼠肺损伤，其原因可能是该剂量右美托咪定可增加一氧化氮2（COX-2）[49]。关于右美托咪定对免疫功能影响机制，研究人员提出许多假设，这可能包括：在应激反应过程中通过巨噬细胞/单核细胞调控细胞因子的产生，该调控亦可通过刺激α2肾上腺素能受体进行；抑制细胞凋亡；包括激活胆碱能抗炎通路在内的中枢交感神经作用；疼痛与免疫因子（促炎细胞因子）相互作用有关的镇痛作用；阻碍相关器官微小核糖核酸表达以及调控一氧化氮合酶活性。然而到目前为止，上述所提出的这些机制尚无明确定论。小结因子作用，对抑制机体全身和局部炎症反应有利；另一方面，大剂量右美托咪定可抑制机体免疫，提高肿瘤转移及感染风险，不利于机体疾病转归和预后。故在围术期针对个体化免疫功能差异合理使用右美托咪定。值得一提的是，目前关于右美托咪定对免疫功能的影响大多数是基于动物实验或者体外研究得出来的结论，能否在人体研究中得出相似的结论，则需要做进一步探讨。综述参考文献BikiB,MaschaE,MoriartyDC,etal.Anesthetictechniqueforradicalprostatectomysurgeryaffectscancerrecurrence:aretrospectiveanalysis.Anesthesiology.2008,109(2):180-7.ForgetP,VandenhendeJ,BerliereM,etal.Dointraoperativeanalgesicsinfluencebreastcancerrecurrenceaftermastectomy?Aretrospectiveanalysis.AnesthAnalg.2010,110(6):1630-5.PirbudakCL,UgurMG,KaradasliH.Comparisonofeffectsoflow-flowsevofluraneanddesfluraneanesthesiaonneutrophilandT-cellpopulations.CurrTherResClinExp.2012,73(1-2):41-51.VisvabharathyL,XayarathB,WeinbergG,etal.PropofolIncreasesHostSusceptibilitytoMicrobialInfectionbyReducingSubpopulationsofMatureImmuneEffectorCellsatSitesofInfection.PlosOne.2015,10(9):e0138043.BraunS,GazaN,WerdehausenR,etal.Ketamineinducesapoptosisviathemitochondrialpathwayinhumanlymphocytesandneuronalcells.BrJAnaesth.2010,105(3):347-54.IhmsenH,SaariTI.[Dexmedetomidine.Pharmacokineticsandpharmacodynamics].Anaesthesist.2012,61(12):1059-66.ZhaoL,LuW.Defensinsininnateimmunity.CurrOpinHematol.2014,21(1):37-42.NishinaK,AkamatsuH,MikawaK,etal.Theeffectsofclonidineanddexmedetomidineonhumanneutrophilfunctions.AnesthAnalg.1999,88(2):452-8.TaniguchiT,KidaniY,KanakuraH,etal.Effectsofdexmedetomidineonmortalityrateandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.CritCareMed.2004,32(6):1322-6.MilesBA,LafuseWP,ZwillingBS.Bindingofalpha-adrenergicreceptorsstimulatestheanti-mycobacterialactivityofmurineperitonealmacrophages.JNeuroimmunol.1996,71(1-2):19-24.GetsJ,MonroyFP.Effectsofalpha-andbeta-adrenergicagonistsonToxoplasmagondiiinfectioninmurinemacrophages.JParasitol.2005,91(1):193-5.WeatherbyKE,ZwillingBS,LafuseWP.ResistanceofmacrophagestoMycobacteriumaviumisinducedbyalpha2-adrenergicstimulation.InfectImmun.2003,71(1):22-9.PiazzaO,StaianoRI,DeRobertisE,etal.Effectofalpha2-Adrenergicagonistsandantagonistsoncytokinereleasefromhumanlungmacrophagesculturedinvitro.TranslMedUniSa.2016,15:67-73.,,..学杂志.2015(11):1051-1054.WuL,LvH,LuoW,etal.Effectsofdexmedetomidineoncellularimmunityofperioperativeperiodinchildrenwithbrainneoplasms.IntJClinExpMed.2015,8(2):2748-53.CasanovaJL.Adaptiveimmunitybyconvergentevolution.NatRevImmunol.2018,18(5):294.LiuW,YuW,WengY,etal.Dexmedetomidineamelioratestheinflammatoryimmuneresponseinratswithacutekidneydamage.ExpTherMed.2017,14(4):3602-3608.SharifyA,MahmoudiM,IzadMH,etal.EffectofacutepainonsplenicNKcellactivity,lymphocyteproliferationandcytokineproductionactivities.ImmunopharmacolImmunotoxicol.2007,29(3-4):465-76.YukiK,SorianoSG,ShimaokaM.SedativedrugmodulatesT-cellandlymphocytefunction-associatedantigen-1function.AnesthAnalg.2011,112(4):830-8.InadaT,ShiraneA,HamanoN,etal.Effectofsubhypnoticdosesofdexmedetomidineonantitumorimmunityinmice.ImmunopharmacolImmunotoxicol.2005,27(3):357-69.StenkenJA,PoschenriederAJ.Bioanalyticalchemistryofcytokines--areview.AnalChimActa.2015,853:95-115.DinarelloCA.Historicalinsightsintocytokines.EurJImmunol.2007,37Suppl1:S34-45.PaibomesaiMA,SharifS,KarrowN,etal.TypeIandtypeIIcytokineproductionofCD4+T-cellsinimmuneresponsebiaseddairycattlearoundcalving.VetImmunolImmunopathol.2018,199:70-76.TaniguchiT,KuritaA,KobayashiK,etal.Dose-andtime-relatedeffectsofdexmedetomidineonmortalityandinflammatoryresponsestoendotoxin-inducedshockinrats.JAnesth.2008,22(3):221-8.QiaoH,SandersRD,MaD,etal.SedationimprovesearlyoutcomeinseverelysepticSpragueDawleyrats.CritCare.2009,13(4):R136.SezerA,MemisD,UstaU,etal.Theeffectofdexmedetomidineonliverhistopathologyinaratsepsismodel:anexperimentalpilotstudy.UlusTravmaAcilCerrahiDerg.2010,16(2):108-12.TasdoganM,MemisD,SutN,etal.Resultsofapilotstudyontheeffectsofpropofolanddexmedetomidineoninflammatoryresponsesandintraabdominalpressureinseveresepsis.JClinAnesth.2009,21(6):394-400.XianbaoL,HongZ,XuZ,etal.Dexmedetomidinereducedcytokinereleaseduringpostpartumbleeding-inducedmultipleorgandysfunctionsyndromeinrats.MediatorsInflamm.2013,2013:627831.WuCT,JaoSW,BorelCO,etal.Theeffectofepiduralclonidineonperioperativecytokineresponse,postoperativepain,andbowelfunctioninpatientsundergoingcolorectalsurgery.AnesthAnalg.2004,99(2):502-9,tableofcontents.NaderND,IgnatowskiTA,KurekCJ,etal.ClonidinesuppressesplasmaandcerebrospinalfluidconcentrationsofTNF-alphaduringtheperioperativeperiod.AnesthAnalg.2001,93(2):363-9,3rdcontentspage.BekkerA,HaileM,KlineR,etal.Theeffectofintraoperativeinfusionofdexmedetomidineonthequalityofrecoveryaftermajorspinalsurgery.JNeurosurgAnesthesiol.2013,25(1):16-24.ErdoganKG,GulM,KayhanB,etal.DexmedetomidineamelioratesTNBS-inducedcolitisbyinducingimmunomodulatoreffect.JSurgRes.2013,183(2):733-41.GuJ,SunP,ZhaoH,etal.Dexmedetomidineprovidesrenoprotectionagainstischemia-reperfusioninjuryinmice.CritCare.2011,15(3):R153.WuY,LiuY,HuangH,etal.DexmedetomidineinhibitsinflammatoryreactioninlungtissuesofsepticratsbysuppressingTLR4/NF-kappaBpathway.MediatorsInflamm.2013,2013:562154.ZhangJ,WangZ,WangY,etal.Theeffectofdexmedetomidineoninflammatoryresponseofsepticrats.BmcAnesthesiol.2015,15:68.XuY,ZhangR,LiC,etal.DexmedetomidineattenuatesacutelunginjuryinducedbylipopolysaccharideinmousethroughinhibitionofMAPKpathway.FundamClinPharmacol.2015,29(5):462-71.ScanzanoA,CosentinoM.Adrenergicregulationofinnateimmunity:areview.FrontPharmacol.2015,6:171.MarinoF,CosentinoM.Adrenergicmodulationofimmunecells:anupdate.AminoAcids.2013,45(1):55-71.ChenG,LeY,ZhouL,etal.DexmedetomidineInhibitsMaturationandFunctionofHumanCordBlood-DerivedDendriticCellsbyInterferingwithSynthesisandSecretionofIL-12andIL-23.PlosOne.2016,11(4):e0153288.HuongPL,KolkAH,EggelteTA,etal.Measurementofantigenspecificlymphocyteproliferationusing5-bromo-deoxyuridineincorporation.Aneasyandlowcostalternativetoradioactivethymidineincorporation.JImmunolMethods.1991,140(2):243-8.UekiM,KawasakiT,HabeK,etal.Theeffectsofdexmedetomidineoninflammatorymediatorsaftercardiopulmonarybypass.Anaesthesia.2014,69(7):693-700.GantaCK,BlechaF,GantaRR,etal.Hyperthermia-enhancedspleniccytokinegeneexpressionismediatedbythesympatheticnervoussystem.PhysiolGenomics.2004,19(2):175-83.GantaCK,LuN,