对苯二酚乳膏配制处方的改进及稳定性考察

对苯二酚乳膏配制处方的改进及稳定性考察摘要对苯二酚是传统的脱色药物，能有效的治疗色素性皮肤病。对苯二酚虽有疗效，但稳定性差，通过改进基质配方和工艺制备对苯二酚乳膏，并对其性状、稳定性因素进行了相关考察，取得了显著效果关键词对苯二酚乳膏基质稳定性对苯二酚乳膏为皮肤科沿用了多年的皮肤色素沉着性疾病的脱色剂，临床主要用于色素性皮肤病，如黄褐斑、雀斑、黑变病等。对苯二酚为光感性物质，性质不稳定，在碱性或金属离子存在的条件下易氧化变质。依照《中国医院制剂规范》［1］处方制得的对苯二酚乳膏存在抗氧化能力不强、膏剂容易破相、贮藏过程中颜色容易加深变成棕红色、制成品质量不高等缺点。本文通过比较两种不同基质及附加剂制成的对苯二酚乳膏稳定性差异，寻找出一种更适合于配制对苯二酚乳膏的基质及附加剂。仪器与试剂UV-860紫外-可见分光光度计（法国康强公司），BP211D分析天平（德国Sartorius公司），恒温烘箱，冰箱甲醇（分析纯，成都市科龙化工试剂厂），对苯二酚（常州市常宇化工有限公司），乙二胺四醋酸二钠（分析纯，汕头金砂化工厂有限公司），液状石蜡（吉林市化工城油脂化工有限公司），白凡士林（南昌白云药业），叔丁基对甲酚（廊坊市兴亚达化工有限公司），吐温80（广州市裕祥化工有限公司）.聚氧乙烯硬脂酸酯（江苏海安石油化工厂），十二烷基硫酸钠、十六醇、亚硫酸氢钠、甘油、单硬脂酸甘油酯（均由湖南尔康制药有限公司提供）；基质辅料均为药用规格；水为纯化水。处方与制法2.1处方《规范》处方（处方I）：对苯二酚20g，十二烷基硫酸钠9g，十六醇81g，液状石蜡60g，亚硫酸氢钠3g，白凡士林150g，叔丁基对甲酚1g，甘油50g，纯化水626ml，共制成1000g。改进后的处方（处方H）：对苯二酚20g，单硬脂酸甘油酯50g，十六醇70g，白凡士林120g，液体石蜡80g，亚硫酸氢钠15g,乙二胺四醋酸二钠10g,吐温8030g，聚氧乙烯硬脂酸酯20g，甘油90g，叔丁基对甲酚1g，十二烷基硫酸钠5g，蒸馏水490ml，制成1000g。2.2配制方法处方I：取十六醇、液状石蜡和白凡士林置一容器内，加热熔化，待温度冷却至约70°C时，依次加入叔丁基对甲酚、对苯二酚溶解，即得油相；取甘油与适量纯化水混合置另一容器内，加热至约70C时，加入亚硫酸氢钠、十二烷基硫酸钠溶解，即得水相；将油相在搅拌下缓缓加入水相中，使乳化，至乳膏初步形成后，继续搅拌至凝，即得。处方H：取亚硫酸氢钠、乙二胺四醋酸二钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、吐温80、十二烷基硫酸钠、甘油和蒸馏水置一容器内，加热约至70C，然后加入对苯二酚，搅拌溶解并保温，为水相；另取单硬脂酸甘油酯、十六醇、白凡士林和液体石蜡置另一容器内，加热溶融至温度冷却至约70C，为油相。将油相缓缓加入水相，边加边搅拌，使乳化，至乳膏初步形成后，继续用力搅拌至凝，即得。质量控制3.1性状本品为白色或类白色的乳膏3.2鉴别取本品约0.2g，置白磁皿中，加水2滴，混匀，加三氯化铁试液1滴，即显不稳定的紫堇色。3.3检查符合中国药典2005年版二部附录IF乳膏剂项下：粒度、装量规定。[2]3.4微生物限度检查细菌数＜100个/g，霉菌、酵母菌数＜100个/g，无大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌。3.5含量测定3.5.1对照品溶液制备取对苯二酚对照品适量，精密称定，用甲醇溶解，并定量稀释至每ml含对苯二酚5ug、8ug、10ug、12ug、15ug、18ug、20ug，在293nm处测吸收度，结果得回归方程为：C=37.469A一0.1658，r=1.00003.5.2供试品溶液制备取本品适量（约含对苯二酚20mg）精密称定，置100ml烧杯中，加甲醇50ml.搅拌使溶，用滤纸滤过（滤纸预先用甲醇洗涤），并洗涤滤纸内容物，滤液流人500ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，并摇匀，精密吸取此液25ml置100ml量瓶中，稀释至刻度，并摇匀。测吸收度，通过回归方程得供试品溶液浓度C供，通过换算得对苯二酚乳膏实际浓度C实换算公式为样品I到第4个月变成红色，虽然膏体粒度检查合格，但表面较粗，色泽不均匀。样品H前4个月检查几乎无变化，第5个月开始稍显淡红色，但膏体表面仍保持细腻油滑状，粒度检查合格，到第6个月膏体颜色稍加深，但仍符合《中国药典》附录“乳膏剂”项下要求。5.讨论5.1从稳定考察性试验中可得出结论：改进后处方配制的样品比原处方配制的样品稳定性要好。对苯二酚极易氯化，特别在碱性条件下可很快氧化成醍式结构，然后发生聚合而使颜色变深，因此基质pH值对对苯二酚的稳定性是主要影响因素，故本品选用吐温80、聚氧乙烯硬脂酸酯等非离子乳化剂，十二烷基硫酸钠仅调节HLB值，用量较少，不会造成制剂pH值偏高。5.2对苯二酚易溶于水（1：20），将对苯二酚直接加入水相，比将对苯二酚加入油相再进行乳化的方法好，其药物分散均匀度和乳膏细腻度，均较改进前的产品有了明显提高。5.3对苯二酚乳膏为O/W型乳膏剂，自应用以来其不稳定性一直困扰着人们。对苯二酚的酚羟基在空气中极易被氧化成棕褐色的对苯醍，碱性条件或金属离子存在时，可加速氧化反应。因此，对苯二酚乳膏在制备时加入一定量的水溶性抗氧剂，如亚硫酸氢钠或维生素C，还加入一定量油溶性抗氧剂，如叔丁基对甲酚，可使药物的稳定性进一步增强。在改进后的处方中亚硫酸氢钠与乙二胺四醋酸二钠络合剂合用，具有协同稳定作用。浓度适当提高后，抗氧化作用增强，让对苯二酚在水包油基质中保持相对的稳定性。5.4O/W型乳膏中的外相成分为水溶液，对于对苯二酚是一种极不稳定的溶媒，HPLC实验证实，在无抗氧剂存在下，对苯二酚溶入水溶液后，即刻就有苯醍产生，如果制备对苯二酚乳膏时，不先投入抗氧剂亚硫酸氢钠，而是先投入对苯二酚，则几秒钟内就发现乳膏渐渐透露出淡淡的红棕色，对苯二酚开始氧化变色。[3]5.5对苯二酚具有刺激性、腐蚀性，利用甘油做水相可缓和酚类对皮肤的刺激，同时增加了化学稳定性】4]。改进后的处方在油水相体积比作了适当调整，单硬酯酸甘油酯为基质中的充填剂，又有一定的辅助乳化作用，对乳膏物质分子间的包合有较大影响。5.6对苯二酚的自身氧化作用随其浓度及水、光线、空气、金属离子等的接触机会增多而增加，出现变色、主药含量下降，因此对苯二酚乳膏的包装容器必须严密且具有避光性能，在分装、贮存及使用过程中，也应注意遮光、密闭。[5]总之，药剂工作者在不断寻找更好的方法，以求制成更稳定、更安全有效的对苯二酚乳膏。参考文献中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范.西药制剂.第2版[S].中国医药科技出版社，1995.142.中华人民共和国药典委员会.中国药典(20010年版)二部[S].北京