黑色素瘤靶向治疗进展

黑色素瘤靶向治疗进展第1页/共45页晚期黑色素瘤治疗化疗无明显进展----氮烯咪胺仍是“金标准”；

----替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代DTIC；

----福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案；

----Dartmouth、CVD等联合方案增毒未明显增效；

生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势；靶向治疗进展较快

----索拉芬尼联合化疗

----贝伐单抗联合化疗

----其它：索坦，CTLA-4单抗，CCI-779，Oblimersen等第2页/共45页黑色素瘤的靶向治疗1.RAS-MAPK信号转导途径：Sorafenib,Sunitinib,Axitinib

单药or联合化疗（DTIC，TMZ，PTX＋CBP）2.PI3K/AKT信号转导途径阻断剂：CCI-7793.抑制BCL－2反义核酸：Oblimersen4.蛋白酶体抑制剂：Bortezomib5.抑制血管生成：Bevacizumab，Thalidomide6.抗CTLA-4抑制剂：MDX-010，CP675206第3页/共45页索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪

治疗晚期黑色素瘤患者的

II期随机研究第4页/共45页研究设计主要终点指标：

疾病无进展生存时间–独立评价次级终点指标：

进展时间(TTP)、客观应答率(ORR)、总体生存时间(OS)

DTIC1000mg/m2IV，D1索拉非尼400mgPOBID每21天重复一个周期DTIC1000mg/m2IV,Day1,安慰剂2片POBID每21天重复一个周期分层因素AJCC分期

III–不能切除的

IV–M1a,M1bIV–M1cECOG体力状态

0or1随机化计划样本量：98（随机分配总数

101)计划纳入间期：12个月参加中心总数：17第5页/共45页疾病进展时间(独立评价的)1.000.750.500.250.000100200300400500随机化后天数无疾病进展概率600危害比

=0.619[p=0.039]中位时间：21.1周(95%CI:16.0,28.4)索拉非尼+DTIC(36例事件)中位时间：11.7周(95%CI:6.1,17.9)安慰剂+DTIC(40例事件)第6页/共45页安慰剂+DTIC

N=50(%)索拉非尼

+DTIC

N=51(%)ORR(CR*+PR)1224p=0.193DCR(CR*+PR+SD)5671p=0.151PD4229PFS率

∆(95%CI)D180(6个月)204121(3,40)D270(9个月)122210(6,26)按RECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率(独立评价的)*备注：各组中均未观察到CR病例第7页/共45页替莫唑胺联合索拉非尼治疗

晚期黑色素瘤的II期研究第8页/共45页分组脑转移TMZ治疗史随机化 TEM剂量

A - - 是 扩大

B - - 是 标准

C +或-+否 扩大

D + - 否

标准研究设计123456781个周期123456-1TEM75mg/m2qdSOR400mgbid

1a＃周期1b#周期TEM150

SOR400mgbid1-56-281-56-28

A组和C组扩大剂量TEMB组和D组标准剂量TEM周天TEM150-7-0第9页/共45页无疾病进展生存时间(n=152)A&B组(无脑转移、无TMZ治疗史)D组(伴有脑转移、但无TMZ治疗史)PFS率WeeksPFS率WeeksWeeksWeeksPFS率PFS率

C组(有TMZ治疗史)所有组第10页/共45页索拉芬尼小结索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特别是DTIC；索拉芬尼联合化疗

--SOR+DTICvsDTIC（一线II期）：ORR和PFS明显提高

--SOR+泰素+卡铂vsPlacebo+泰素+卡铂(二线III期):ORR和PFS无差别

--SOR+TMZvsTMZ（一、二线II期）ORR相似，未使用过TMZ患者PFS有提高趋势

第11页/共45页舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤第12页/共45页第13页/共45页第14页/共45页第15页/共45页第16页/共45页第17页/共45页第18页/共45页第19页/共45页Axitinib----II期临床研究（二线治疗）第20页/共45页Axitinib----作用靶点第21页/共45页Axitinib----II期临床研究---入组情况Axitinib5mgbidq8w入组条件IV期患者；年龄>18；ECOG0-1；高血压可控既往全身治疗≤1；未用过抗血管制剂N=32

观察指标：1.评价ORR；2.反应持续时间；3.PFS，OS，毒性第22页/共45页Axitinib----II期临床研究---疗效第23页/共45页Axitinib----II期临床研究---疗效评价第24页/共45页Axitinib----II期临床研究---分层分析--血压与生存第25页/共45页Axitinib----II期临床研究---小结Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋白尿、声嘶和腹泻；二线治疗ORR为19%，其中1例CR，反应时间长；分层分析显示舒张压>90mmHg：中位生存13m；下一步可进行一线治疗的尝试。第26页/共45页Tremelimumab简介第27页/共45页Tremelimumab-----I/II期临床研究第28页/共45页Tremelimumab----III期临床研究试验设计第29页/共45页Tremelimumab----III期临床患者特征第30页/共45页Tremelimumab----III期临床副反应第31页/共45页Tremelimumab---III期临床生存曲线预计总生存：11.76mvs10.71m（P<0.729）------终止！第32页/共45页Tremelimumab----III期临床OS分层分析第33页/共45页Tremelimumab----III期临床反应率及PFS第34页/共45页Tremelimumab----III期临床有效率持续时间第35页/共45页Tremelimumab----III期临床结论Tremelimumab一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗比较短期无生存优势；长期?联合化疗?或其它?

第36页/共45页Ipilimumab----II期临床研究（一线治疗）第37页/共45页Ipilimumab----II期临床研究---小结疾病控制率：联合组vs单药组：31.4%vs21.6；联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间≥24周，其中2例CR患者分别为40+周和92+周；全组中位OS分别为386d和351d，初步结果显示联合组稍有优势；下一步重点研究单抗10mg/Kg联合DTIC的疗效。第38页/共45页Abraxane+TMZ+Oblimersen第39页/共45页Abraxane+TMZ+Oblimersen----患者特征Abraxane(A