IgG4相关肥厚性硬脑膜炎

IgG4相关疾病(IgG4-relateddisease，IgG4-RD)是一种自身免疫介导的炎性纤维化疾病，这一疾病可累及多个器官或系统，造成器官肿大、组织破坏甚至器官功能衰竭。在过去的十年里，IgG4-RD作为一种系统性疾病，逐步被人们认识并接受，它将过去许多认为毫不相关的单个脏器损害联系在了一起。第二页，共二十二页。IgG4-RD损伤可见于多个器官，包括肺、纵隔、肝和胰腺。现在很多疾病被归为IgG4-RD，包括：

自身免疫性胰腺炎(AIP)、Ridel甲状腺炎、

肾小管间质性肾炎、

炎性假瘤、

腹膜后纤维化。第三页，共二十二页。流行病学对原诊断为特发性肥厚性硬脑膜炎的患者，进行病理切片观察及IgG4染色，发现局部病例符合IgG4-RHP诊断，说明至少局部之前原因不明的肥厚性硬脑膜炎发病与IgG4相关，甚至有学者认为IgG4-RHP可能为特发性肥厚性硬脑膜炎最常见的原因。EzzeldinM,ShawagfehA,SehnadigV,eta1.Hypertrophicspinalpachymeningitis:idiopathicvs.IgG4-related[J].JNeurolSci,2022,347(1-2):398-400．第四页，共二十二页。美国哈佛大学对25年内共计14例肥厚性脑膜炎患者进行回忆性分析，发现6例患者为特发性肥厚性脑膜炎，其中4例可诊断为IgG4-RHP。WallaceZS,CarruthersMN,KhosroshabiA,eta1.IgG4-relateddiseaseandhypertrophicpachymeningitis[J].Medicine(Baltimore),2022,92(4):206-216．第五页，共二十二页。发病机制B淋巴细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞的炎性浸润激活纤维化和胶原沉积，最终引起了组织增生及硬脑膜增厚。有学者认为幼稚B细胞参与CD4+T细胞相关的T细胞依赖反响与该疾病的发病有关。有学者认为该疾病是一种由抗原驱动的炎性病变，最终可导致组织纤维化。MattooH,MahajanVS,Della-TorreE,eta1.DenovooligoclonalexpansionsofcirculatingplasmablastsinactiveandrelapsingIgG4.relateddisease[J].JAllergyClinImmunol,2022,134(3):679-687.Della-TorreE,LanzillottaM,DoglioniC.ImmunologyofIgG4.relateddisease[J]．ClinExplmmunol,2022,181(2):191-206．第六页，共二十二页。临床表现头痛及脑膜增厚压迫周围血管及脑神经的病症。症状比例（%）头痛67颅神经麻痹33视觉障碍（包括复视和视力减退）21无力15肢体麻木12听力下降9痫性发作6认知功能下降3LuLX,Della-TorreE,StoneJH,eta1.IgC4-relatedhypertrophicpachymeningitis：clinicalfeatures,diagnosticcriteria,andtreatment[J].JAMANeurol,2022,71(6):785·793．第七页，共二十二页。影像学改变大局部病例可见硬脑膜线状或结节样异常强化，有时可见硬脊膜或软脑膜异常强化。可同时存在脑实质受累，包括额叶近皮质病灶、靠近胼胝体和扣带回。第Ⅶ、Ⅷ颅神经及蝶窦的异常强化。可伴有颅骨增生、垂体异常以及脊髓受累。LeeYS,LeeHW,ParkKS,eta1.ImmunoglobulinIgG4-relatedhypertrophicpaehymeningitiswithskullinvolvement[J].BrainTumorResTreat,2022.2(2):87-91．LinCK,LaiDM.IgG4-relatedintraeranialhypertrophicpaehymeningitiswithskullhyperostosis:acaserepor[J].BMCSurg,2022,13:37.第八页，共二十二页。脑脊液检查IgG4-RHP患者常规脑脊液检查结果并无特异性；IgG4-RHP患者的脑脊液IgG4中位浓度、脑脊液IgG4指数均显著高于其他两组，认为联合分析相应指标可以将IgG4-RHP与其他原因所致肥厚性脑膜炎进行区分；免疫抑制治疗后脑脊液IgG寡克隆区带消失，脑脊液IgG4浓度明显下降，可以通过此方法来监测疾病的活动程度。Della-TorreE,GalliL,FranciottaD,eta1.DiagnosticvalueofIgG4IndicesinIgG4-relatedhypertrophicpaehymeningitis[J].JNeuroimmun01,2022,266(1-2):82-86．第九页，共二十二页。血清IgG4检测IgG4-RHP患者可以仅表现为脑脊液IgG4浓度升高而外周血中的IgG4浓度正常，尤其在只累及脑膜而无脑膜外脏器受累的情况；IgG4-RHP患者血清IgG4浓度升高一般提示存在脑膜外病灶。LuLX,Della-TorreE,StoneJH,eta1.IgC4-relatedhypertrophicpachymeningitis：clinicalfeatures,diagnosticcriteria,andtreatment[J].JAMANeurol,2022,71(6):85·793．第十页，共二十二页。病理及免疫组织化学结果特征性病理特点包括以下3方面：广泛致密的淋巴浆细胞浸润；车辐状结构的纤维变性；阻塞性血管炎。如果发现上皮样细胞肉芽肿或以嗜中性粒细胞浸润为主，那么不支持诊断。DeshpandeV,ZenY,ChanJK,eta1.ConsensusstatementonthepathologyofIgG4-relateddisease[J].ModPathol,2022,25(9):1181-1192．第十一页，共二十二页。免疫组织化学改变：

IgG4阳性浆细胞数量增多，表现为IgG4阳性细胞数与总的IgG阳性细胞数的比值(IgG4／IgG)>40％，以及每个高倍视野IgG4阳性浆细胞数>10个。第十二页，共二十二页。诊断IgG4-RD诊断标准:①受累器官出现团块,或弥漫性、局限性肿胀;②血清IgG4>135mg/dl;③病理学:大量的淋巴细胞浸润,组织纤维化、硬化;免疫组化IgG4阳性浆细胞数与IgG阳性浆细胞数比例>40%,同时浸润的IgG4阳性浆细胞数大于10个高倍镜视野。满足①+②+③为确诊,满足①+③为可能诊断;满足①+②为可疑诊断。第十三页，共二十二页。诊断临床表现；影像学(尤其MRI增强扫描)提示硬脑膜病变；脑脊液检查排除感染或肿瘤等继发因素；脑膜活检符合上述IgG4-RD3项特征性病理表现中的1项或2项；同时IgG4／IgG比值>40％，以及每个高倍视野下IgG4阳性浆细胞数>10个。单纯IgG4阳性细胞浸润对IgG4-RHP的诊断不具有特异性。DeshpandeV,ZenY,ChanJK,eta1.ConsensusstatementonthepathologyofIgG4-relateddisease[J].ModPathol,2022,25(9):1181-1192．第十四页，共二十二页。治疗目前对其治疗的研究仅局限于少数个案报道，多数予静脉冲击或口服糖皮质激素治疗能够缓解病症，但在激素减量过程中容易出现复发。而且每个患者对各种药物的反响均不一致。有报道称IgG4-RHP患者单独使用甲氨蝶呤每周12.5mg，治疗1年病症无复发，随后2年减量至每周10mg仍无复发。RegevK,NussbaumT,CagnanoE,eta1.CentralnervoussystemmanifestationoflgG4-relateddiseaseJ．JAMANeurol,2014,7l(6):767-770．第十五页，共二十二页。IgG4-RD管理和治疗的国际指南共识声明同意（%）证据级别/推荐级别对IgG4-RD的最准确评价是基于全面临床病史、体格检查、相应的实验室以及适当的放射学检查。964/C强烈推荐进行组织活检以确认诊断并排除恶性病变和其他IgG4-RD类似的疾病。945/D所有有症状、病情活动的IgG4-RD患者都需要接受治疗,一些患者需要紧急治疗。部分无症状的IgG4-RD患者也需要治疗。874/C对所有活动性、未治疗的IgG4-RD患者而言,糖皮质激素是诱导缓解的一线药物,除非存在禁忌。942b/B第十六页，共二十二页。声明同意（%）证据级别/推荐级别一些患者单用糖皮质激素治疗不能有效控制疾病,同时长期使用糖皮质激素的不良反应也会产生高风险,因此部分患者在起始治疗时需要联合使用糖皮质激素和免疫抑制药物,但非全部IgG4-RD患者。464/C诱导缓解成功后,某些患者可以从维持治疗获益。942b/BIgG4-RD患者诱导缓解后如停药复发可用糖皮质激素重新进行治疗,同时应考虑在复发患者缓解维持阶段联合使用免疫抑制剂814/CKhosroshahiA,WallaceZS,CroweJL,etal.InternationalconsensusguidancestatementonthemanagementandtreatmentofIgG4-relateddisease[J].ArthritisRheumatol,2022,67(7):1688-1699.第十七页，共二十二页。第十八页，共二十二页。在低倍的苏木素-伊红染色〔10x〕〔左〕和高〔中〕〔40x〕显示丰富的巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞。免疫组化染色IgG4〔右〕演示多个浆细胞。第十九页，共二十二页。第二十页，共二十二页。在低倍苏木素-伊红染色〔10×〕〔左〕和高〔40×〕〔中〕功率。表现为混合性炎症浸润和纤