超级细菌的产生和对策

超级细菌的产生和对策第1页，共96页，2023年，2月20日，星期四狼来了？从新闻说起……8月2日，日本帝京大学医学部附属医院发生了大规模的细菌感染事件，感染细菌确定为“多重耐药鲍曼不动杆菌”，感染人数46人，其中27人死亡，在死者中，有9人确定死因与感染有关。8月6日，日本独协医科大学医院检测出一种新型“超级细菌”：带有NDM-1基因的大肠杆菌。8月7日。日本政府决定，要求全国所有的医疗机构一旦发现感染病例要立即上报，并在一周之内对新型“超级细菌”的感染状况在全国范围内展开调查。8月11日，《柳叶刀·传染病》论文，发现携带抗药基因NDM-1(新德里金属β内酰胺酶-1)的“超级细菌”，对当前所有临床应用的抗生素几乎都具有耐药性。据不完全统计，这种新型“超级细菌”已使全球170人被感染，在英国至少造成5人死亡，同时美国，加拿大，澳大利亚，荷兰也已经发现了感染者，存在全球蔓延的可能性。8月18日：卫生部召开有关“超级细菌”的专题研讨会8月20日，世界卫生组织敦促各国采取措施抗击耐药性细菌，减少细菌对抗生素产生抗药性的机会。9月8日，我国建立超级耐药细菌监控网络，严防携带NDM-1基因的“超级细菌”，避免成重灾区。第2页，共96页，2023年，2月20日，星期四第3页，共96页，2023年，2月20日，星期四关于NDM-1NDM-1:新德里金属-β-内酰胺酶1(NewDelhimetallo-β-lactamase1)英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学联合进行，在一些赴印度接受过外科手术的病人身上找到一种特殊的细菌，这种细菌含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并使这些细菌对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。2009年9月，卡迪夫大学的研究者蒂莫西·沃尔什首次在一名瑞典病人感染的大肠杆菌和肺炎杆菌中确认了这种酶的存在，并将之命名为NDM-1。NDM-1基因之所以引起特别的担忧，是因为它位于一个140KB的质粒上，质粒是一种环状闭合的DNA，可自主复制、传给子代、也可丢失以及在不同种类的细菌之间转移传递，例如肠杆菌科的大肠杆菌（E.coli）和肺炎克雷伯杆菌（Klebsiellapneumoniae）。第4页，共96页，2023年，2月20日，星期四细菌耐药--全球性难题1920-1960年

G+菌葡萄球菌链球菌1960-1970年G-菌铜绿假单胞等70年代末-今G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-）IB诱导性-内酰胺酶（G-）Pseudo多重耐药的铜绿/不动/嗜麦芽及其它肠杆菌科细菌

NDM-1新德里金属-β-内酰胺酶1第5页，共96页，2023年，2月20日，星期四新兴致病菌革兰阴性杆菌ESBLs产BushI型酶的：克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）黄杆菌属（脑膜败血性）嗜麦芽寡氧单胞菌肠球菌VREMRSA艰难梭菌（CD)耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)耐喹诺酮淋球菌，大肠杆菌绿脓杆菌第6页，共96页，2023年，2月20日，星期四关于细菌耐药的认识2008年《科学》杂志文章《自然环境中的抗生素与耐药基因》、2010年《自然》杂志文章《自然界中的耐药基因》都对此进行论述，两者观点基本相同。在自然界中存在着广泛的耐药基因。如同抗生素来源于自然界的放线菌和真菌一样，目前绝大多数的耐药菌体内的“耐药基因”也是来源自然环境中。微生物产生抗生素的最初目的是，为了抵御环境中的天敌或竞争者，而它自己是对抗生素的毒性“免疫”的。这是因为，编码抗生素的基因簇本身中往往就含有“耐药基因”。最近的研究表明，很多不产抗生素的微生物体内也存在“耐药基因”，这些耐药基因在细胞内主要起到代谢调控、信号传递的作用。第7页，共96页，2023年，2月20日，星期四关于细菌耐药的认识自然界中的“耐药基因”是可以通过质粒、插入子、整合子等媒介，在不同种、属的微生物间传递。当“耐药基因”在微生物间发生了“基因水平转移”。这些基因在新的宿主体内，功能也发生了变化。由最初的以代谢调控为主，变为了单一性的抵抗抗生素，使原来对抗生素敏感的病菌，对抗生素产生了免疫力。在非临床环境中广泛存在着耐药基因，这是造成如今耐药菌泛滥的内因。而临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染，则是造成耐药菌泛滥的外因。“自然界中广泛存在耐药基因”，这一事实已经促成了对“微生物耐药性”研究方法的改变。以前人们使用“药敏试验”来判定微生物是否对某一种抗生素具有耐药性。而现在，更倾向于采用PCR技术和分子杂交技术等技术，通量检测病原菌DNA中是否含有可能的“耐药基因”，这种技术为临床用药提供了更科学的指导。第8页，共96页，2023年，2月20日，星期四细菌对抗生素耐药的机制改变细胞膜的通透性或主动泵击。改变抗生素的作用靶位，青霉素结合蛋白(PBPs)的改变是革兰阳性菌耐药的主要机制。产生灭活酶和钝化酶BLA占80%重要性第9页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗生素耐药的几个常用名词1、天然耐药(Naturalresistance)：天然耐药系指固有对细菌无抗菌活性，如绿脓杆菌对氯霉素从不敏感，这种耐药既不发展，又不发生突变耐药。2、获得性耐药(Acquiredresistance)：获得性耐药指以前对抗生素敏感而以后转变为耐药者，根据耐药程度不同，可将获得性耐药分为相对耐药或称中间耐药(Relativeorintermediateresistance)及绝对耐药或称高度耐药（Absoluteorhighlevelresistance）。3、高耐药可能性药物：4、低或无耐药可能性药物第10页，共96页，2023年，2月20日，星期四5、交叉耐药（Cross-resistance）：指药物间的耐药性互相传递，如产ESBLs的病原菌对头孢他啶耐药者，亦可对其他三代头孢耐药，但不一定波及同类的所有药物。6、假性耐药（Pseudoresistance）：指体外药物敏感试验呈耐药，但在体内仍具有抗菌活性者称为假性耐药，如大肠杆菌及克雷伯氏肺炎杆菌对氨苄青霉素/舒巴坦可以为假性耐药。第11页，共96页，2023年，2月20日，星期四细菌对同类抗生素耐药的特殊性细菌对同类抗生素耐药具有特殊性，每一类抗生素都有一种以上的药物可能引起耐药问题，而同类的其他药物并不一定有耐药问题。不要把对特殊药物的耐药与对这一类药物的耐药相混淆。对耐环丙沙星的肺炎链球菌不能称为耐喹诺酮类肺炎链球菌；对耐亚胺培南的绿脓杆菌不能称为耐碳青霉烯类的绿脓杆菌；在四环素族中，金黄色葡萄球菌及肺炎链球菌仅对四环素耐药，而对强力霉素及米诺环素并不耐药；在氨基糖苷类中，绿脓杆菌对庆大霉素耐药仍可对丁胺卡那霉素敏感；在碳青霉烯类抗生素中绿脓杆菌可对亚胺培南耐药而对美罗培南仍敏感。第12页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗生素耐药性与使用量的关系抗生素的使用量与细菌耐药性可能有关，有报道青霉素类、头孢菌素类及喹诺酮类的使用量分别与尿中大肠杆菌耐药率密切相关。广泛使用后，其耐药率可以更高，如绿脓杆菌对头孢他啶及环丙沙星的耐药率变化就是这样。第13页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗生素耐药性与使用间期的关系一般而言，一种抗生素广泛大量使用后二年内就有可能发生耐药，继续使用时，耐药现象会继续存在或进一步发展。若在广泛大量使用后二年内不发生耐药者，即使以后长期大量使用亦不会发生耐药现象,如强力霉长期使用，亦无明显耐药现象。第14页，共96页，2023年，2月20日，星期四GNB产-内酰胺酶--耐药的最主要原因近年热点：TEM和SHV-ESBLs去阻遏AmpC型(BJM分类I型酶、可诱导酶)新视点：质粒介导的AmpC酶与TEM和SHV无关的超广谱A型-内酰胺酶(PER-1；Toho-1，2)酶抑制剂耐药TEM酶超广谱D型-内酰胺酶(OXA-2，-10)质粒介导锌酶(IMP-1)锌非依赖性水解碳青酶烯-内酰胺酶第15页，共96页，2023年，2月20日，星期四

β-内酰胺酶的分类(1995)Buch/分子学分类

最佳底物

代表酶

克拉维酸/舒巴坦/他唑巴坦

C1CⅠ头孢菌素类G-菌AmpC酶,MIR-1－－－P2aA青霉素类G+菌产的青霉素酶+++P2bAⅢ头孢/青霉素TEM-1,2.SHV-1+++P2beAⅢ青/头/单环素TEM,SHV,克产K1,MEN1+++P2br*AⅢ青霉素TEM,TRC,PSE-1～4+/-++P2cAⅤ青霉素/羧苄霉OXA-11,CTX-M+++P2dDⅤ青霉素/苯唑青OXA-10,PSE-2+/-++P2eAⅠ头孢菌素类变杆菌产ESBLs+++P2f*A青/头/碳青烯阴沟NMC-A,Imi-1,沙Sme-1+++C3*BⅡ多数β内酰(Zn)麦单孢菌LI,类杆菌CcrA－－+CP4*未定Ⅳ青霉素类洋葱假单孢菌产青霉素酶－－+C=染色体；P=质粒；Bushjacoby(1995)第16页，共96页，2023年，2月20日，星期四超广谱b-内酰胺酶ESBLs

（extendedspectrumb-lactamases)

ESBLs是1983年在德国首先被发现的是一类由质粒介导的b-内酰胺酶。易造成爆发流行，危害较大。可被酶抑制剂如克拉维酸所抑制特点是能水解氧亚氨基b-内酰胺抗生素第17页，共96页，2023年，2月20日，星期四氧亚氨基b-内酰胺抗生素

（oxyiminob-lactam）三代头孢菌素如头孢他定（CAZ）、头孢曲松（CRO）、头孢噻肟(CTX)；单环酰胺类抗生素如氨曲南（ATM）；四代头孢菌素中的头孢吡肟。第18页，共96页，2023年，2月20日，星期四ESBLs特点主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生

肺炎克雷伯菌大肠杆菌沙雷菌属沙门氏菌变形杆菌第19页，共96页，2023年，2月20日，星期四ESBLs的辩认:耐药性特点肠杆菌科细菌尤其大肠,克雷伯菌对一个或多个三代头孢敏感性下降常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药酶抑制剂,头孢西丁部分有效亚胺硫霉素敏感第20页，共96页，2023年，2月20日，星期四

治疗策略在产ESBLs菌株感染的治疗中

碳氢霉烯类是最可靠的；酶抑制剂的复合制剂也有效，但需增加剂量；三代头孢菌素不适于产ESBL菌株感染的治疗；

在中国，喹诺酮类抗生素对大肠杆菌和肺炎克雷伯耐药率高，不作为治疗选择。第21页，共96页，2023年，2月20日，星期四

“

如果确证是产ESBLs的耐药菌，检验报告单需修正，所有的青霉素类、头孢菌素类(包括第四代头孢菌素)均报耐药。”-------摘自2001版NCCLs第22页，共96页，2023年，2月20日，星期四AmpC酶1。往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续过度产生AmpCβ-内酰胺酶的突变体2。第三代头孢菌素是这些酶的弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株的作用3。所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂4。突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌等高产I型AmpC酶5。碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用。第23页，共96页，2023年，2月20日，星期四AmpC酶的临床意义随着三代头孢菌素的使用上升，导致对-内酰胺多重耐药的菌株迅速出现并成为医院感染的重要病原菌。ICU和灼伤等重症患者对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生betaLac-ind的细菌高度易感，成为上述病区的严重问题。只有严格控制第三代头孢菌素的使用，才能控制这一严重的问题。第24页，共96页，2023年，2月20日，星期四高产AmpC酶的耐药菌的治疗碳青霉烯类“第四代头孢菌素：头孢吡肟/头孢匹罗氨基甙类

避免使用第三代头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂第25页，共96页，2023年，2月20日，星期四多重耐药菌(Multidrug-resistantbacteria)是指有多重耐药性的病原菌。Multiresistance可以翻译成多药耐药性、多重耐药性、其定义为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、B－内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。P-resisitence成为泛耐菌株，对几乎所有类抗菌素耐药。比如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、碳氢酶系、四环素类、氟奎诺酮及磺胺类等耐药第26页，共96页，2023年，2月20日，星期四最多见的是革兰阳性菌的MDR-TB和MDR-MRSA,以及常在ICU中出现的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌,仅对青霉烯类敏感;嗜麦芽窄食单胞菌几乎对复方新诺明以外的全部抗菌药耐药。MDR的出现决定了联合用药的必然;MDR菌株的高频率出现,意味着抗微生物药物时代即将结束。第27页，共96页，2023年，2月20日，星期四60年代出现链球菌和萄球菌耐药70年代革兰阴性菌绿浓杆菌耐药80年代革兰阳性菌耐药①革兰阴性菌中ESBls问题②肠球菌、葡萄球菌耐万古霉素的问题③其他菌耐药问题细菌耐药的历史90年代后面临的三大问题耐甲氧西林金葡萄、肠球菌和肺炎链球菌的增加肠球菌耐替可拉宁21世纪的情况超级耐药菌由来已久第28页，共96页，2023年，2月20日，星期四从细菌的耐药发展史可以看出，一种新的抗生素出现以后，就有一批耐药菌株相应出现。开发一种新的抗生素一般需要10年左右的时间，而一代耐药菌的产生只要2年的时间，抗生素的研制速度已赶不上耐药菌的繁殖速度。在上世纪五六十年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而到了1999年死于感染性疾病的人数上升到2000万。

第29页，共96页，2023年，2月20日，星期四和以往耐药细菌不同的是，NMD-1这种新型耐药基因可广泛存活于人体各个组织，除了能转移到它的子代上外，还可实现在不同种类细菌间横向流动，加大了治愈难度。这就好比以前的耐药基因只会遗传给“自己的子女”，新基因连“自己的兄弟姐妹”都牵扯进来。第30页，共96页，2023年，2月20日，星期四“超级细菌”的发现者沃尔什说，“这可能是一个时代的终结。我们在一段时间内没有药物可以用来对抗含有NDM-1的细菌。我们可能要经历10年黑暗的时光，必须合理地谨慎地使用抗生素，同无药可治的感染性疾病抗争。”上世纪90年代，制药公司发现自己走进了死胡同，从此它们对费力的抗生素研究就没有显示出很大的热情。另外，因为不像心脏病类药物终生都要吃药，抗生素顶多只需要吃几周就行了，并且抗药性意味着药物很快就会变得无效，所以制药公司没有很大的利润。第31页，共96页，2023年，2月20日，星期四鉴于抗生素研发速度赶不上细菌的繁殖速度，我国将可能比别的国家更早面临无抗生素可用的境况

近日的一次国际会议上，卫生部全国细菌耐药监测网负责人指出，目前我国抗菌药物耐药率居高不下，院内感染前5位的致病菌耐药情况不断恶化，“超级耐药菌”临床分离率日益攀升。这表明，现有药物对付超级耐药病菌越来越难。第32页，共96页，2023年，2月20日，星期四我国的抗生素耐药问题尤为突出。据有关资料表明，在美国、英国等发达国家，抗生素院内使用率在20％左右，因此大部分人使用青霉素就能轻松治好病。我国为60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。有人甚至预言，鉴于抗生素研发速度赶不上细菌的繁殖速度，我国将可能比别的国家更早面临无抗生素可用的境况。药物的不合理使用、对耐药的后果认识不足，是耐药率居高不下的主要原因，我国虽然已于2004年和2009年分别颁布了《抗生素临床应用指导原则》及《关于进一步加强抗菌药临床应用管理的通知》，但医疗机构对于上述指南及法规的执行仍不到位。有关统计数字显示，近几年用药前10位的一半是抗生素。其中一个重要原因，就是医院过度追求经济利益。医生的盲目诱导，往往让患者只看到了抗生素的快速有效，却忽视了其耐药后果。第33页，共96页，2023年，2月20日，星期四十年内难以研制出对抗药物，也有人将“超级细菌”列入了超越SARS、H1N1的“世界性难题”，更有人将“超级细菌”归入未来百年人类面临的“七大灾难”。NDM-1属于可移动遗传因子，它可以在细菌中传递，使更多的细菌变得耐药，而且耐药范围比较广，从这个意义上说，它是非常重要的发现。虽然抗药性超强，但致病性却并不一定强。对个人而言，多洗手，注意饮食卫生是目前简单有效的预防方法。但要从根本上对付“超级细菌”，重要的还是避免滥用抗生素。细菌和病毒两种东西性质完全不同。细菌顶多是一把好枪，杀伤力很大，但是病毒是敌人，它是一个新的物种。比如病毒会造成甲流，细菌只是耐药，不能造成病，只能说别人感染你的时候不好治。而且只是给细菌产生更强的抵抗外界的能力，而不会产生新的疾病。业内人士担心的，并不是“超级细菌”的出现，而是“超级细菌”们越来越多。

第34页，共96页，2023年，2月20日，星期四全球都普遍存在着滥用抗生素的现象，特别是一些刚开始富裕起来的第三世界国家。“例如在印度、南非等国，抗生素仿制药非常受医生和病人的欢迎，因为价钱便宜。”

以印度为例，该国在30年前已经制定了一项政策：为让广大穷人看得起病、吃得起药而大力扶持本国抗生素仿制药的生产。几十年来，抗生素仿制药在印度“遍地开花”。“印度大概有7万多只不同品牌的抗生素制剂同时在市场上销售，由此创下了”世界之最“，而世界卫生组织向世界各国卫生部门推荐的常用抗生素制剂只有250只。“抗生素的滥用导致了极其严重的后果。比如在中国，上个世纪80年代，抗生素刚进入中国，一个大面积烧伤的病人用几十单位的青霉素就能活命，而现在，一个重感冒患者，用几百万单位的青霉素也没有效果。而且，由此产生的耐药菌所引起的感染，抗生素无法控制。”第35页，共96页，2023年，2月20日，星期四印度的医疗技术比较先进，很多私立医院都具备很高的医疗水平，最重要的是收费较低，尤其是心脏、神经、外科手术、整形等在西方国家收费昂贵的项目，在印度可减少一半的费用。每年到印度进行“医疗旅游”的外国人在110万人次以上，可为印度创收10亿美元，印度的医疗旅游业也因此排到了世界第二的位置。研究小组表示：“空中旅行和人们的移居使"超级病菌"可能在不同国家间迅速传播。”尤其是印度发展医疗旅游以来，曾到印度寻求低消费治疗的西方人在接受了一些整形等外科手术后，携带这种基因细菌回到了英国。“NDM-1成为全球公共卫生问题的可能性非常大，国际协同监督很有必要。”

第36页，共96页，2023年，2月20日，星期四医疗旅游

指某些国家和地区依托其优越的医疗条件、低廉的医疗花费，开展以医疗为主的旅游业服务。全球医疗旅游人数已经上升到每年数百万以上，发展势头十分惊人。医疗旅游已经成长为全球增长最快的一个新产业。医疗旅游业最发达的国家是泰国，此外，印度、印尼、哥斯达黎加等国目前均在大力发展医疗旅游产业。第37页，共96页，2023年，2月20日，星期四WHO发布报告称，2008年全球新增940万结核病病例，其中44万例为耐药性结核病。在某些地区，结核病患者中耐药性结核的比例高达四分之一，耐药性结核发病率达历史最高。

所谓耐药性结核是指用目前标准的药物治疗方案已无疗效。世卫组织的统计数据显示，在俄罗斯西北部某地区新确诊的结核病病例中有28％为耐药性结核，这是世卫组织迄今为止记录到的最为严重的耐药性结核发病情况。

从患者总数来看，世卫组织说，亚洲的耐药性结核病例最多，而非洲的耐药性结核病例估计达6．9万例，只是其中绝大多数没能得到确诊。从全球来看，耐药性结核病例估计仅有7％被确诊。

第38页，共96页，2023年，2月20日，星期四在全球27个耐药性结核多发国家（指每年新增病例超过4000例或在新增结核病例中的比例超过10％），世卫组织预计未来5年将有130万耐药性结核病例需要接受治疗，相关医疗费用将高达160亿美元。全球每年新出现耐多药结核病病人约30万到60万，世界卫生组织估算，中国耐多药结核病病人数占全球的25%到33%。2000年，中国第四次全国结核病流行病学抽样调查显示，耐单药总耐药率为27.8%，耐多药率为10.7%。第39页，共96页，2023年，2月20日，星期四英国宇宙学家马丁-里曾经在他出版的《最后的世纪》中预言在未来200年人类将面临多种灾难，尽管他所说的十大灾难未必真实可信，然而其中有一些预言却是相当具有预见性

1-超级病菌侵袭非典、甲流以及目前超级病菌“NDM-1”都在预示着人类的天敌不仅只有艾滋，随着全球一体化的进程，这也给了这些病菌们在全球繁衍和泛滥的机会。虽然目前它们并未给人类造成灾难性的影响，但这并不意味着在未来不会发生这样的事件。2-地震

2008年的汶川地震以及2010年的海地和智利地震波及的绝不仅仅只有发生地震的国度，同时地震也对全球经济造成了相当大的损失，一度让全球经济陷入低迷的态势

3-火山喷发

《2012》中黄石公园的超级火山喷发成为了人类走向“新世纪”的导火索，而现如今有科学家在预测，黄石公园下的超级火山确实进入了喷发的周期第40页，共96页，2023年，2月20日，星期四

4-小行星撞击地球

2182年9月24日，一颗名为RQ36的小行星可能会撞击地球，其威力相当于百枚氢弹爆炸

5-太阳风暴袭击地球科学家们预测在2013年前后，太阳风暴将可能达到高峰，届时会对地球数以百万计的通讯设备造成灾难性影响。

6-全球变暖引发物种大灭绝格陵兰岛遭遇50年来最严重的冰川分裂，全球干旱、洪涝等自然灾害呈现出频发的趋势，有科学家指出，这都是和全球变暖有着很密切的联系。

7-外星人来袭？著名的物理学家霍金此前说过，人类应该避免和外星人接触，因为外星人可能是高级生命体，他们可能会像人类对待蚂蚁一样，对人类进行屠杀。第41页，共96页，2023年，2月20日，星期四据世界卫生组织统计，全球住院患者中应用抗生素药物的约占30%，抗生素药费占全部药品支出的15%～30%。

据2006—2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74％。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为22％～25％。

一家著名儿童医院的统计数据显示：每年销售收入排序前三位的药物均为抗生素。静脉注射已经成了滥用抗生素的新途径。每天1000个呼吸道感染的门诊患者里，有将近三分之二会接受静脉注射治疗。1996年注射用抗生素消耗金额占全部抗生素消耗金额的比例为46.7%，而2001年上升到53.6%。

第42页，共96页，2023年，2月20日，星期四中国每年生产抗生素原料大约21万吨，出口约3万吨，在国内使用18万吨（包括医疗与农业使用），人均年消费量在138克左右──这一数字是美国人的10倍。

中国是世界上滥用抗生素最严重的国家。在所有药品消费前十位中，头孢拉定、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等抗生素占去半壁江山。

据1995—2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%～21%。也就是说，真正需要使用抗生素的病人不到20%，80%以上属于滥用抗生素。但医院使用最多的10种抗生素中，超过一半都是新型抗生素，而这些本来是应该用于抑制严重感染、挽救患者生命的。

第43页，共96页，2023年，2月20日，星期四近年感染的流行爆发

1997年：禽流感目前全球一共发生408例禽流感病毒，死亡254例，病死率超过60%。目前全世界公认的治疗药物是“达菲”，其他的抗病毒药物都是早期治疗人禽流感病例的有效药物。中国2004年发病高峰2003年：非典2003年5月上旬，是非典发病的高峰期.据世界卫生组织公布的统计数字，全球累计非典病例共8422例，涉及32个国家和地区。全球因非典死亡人数919人，病死率近11%。[

第44页，共96页，2023年，2月20日，星期四2009年：甲流自2009年5月11日国内报告首例甲型H1N1流感确诊病例以来，我国内地累计报告甲型流感确诊病例12.8万余例，死亡病例805例。2010年8月10日，世界卫生组织总干事宣布全球进入“流感大流行后期”。2010年：南亚发现新型超级细菌NMD-1抗药性极强可能全球蔓延第45页，共96页，2023年，2月20日，星期四“哈药族”“哈药族”习惯把抗生素当预防药吃。对感冒、咳嗽、腹泻、哮喘之类的季节病，他们坚持防治并举、以防为主的原则，定期服用抗生素。

洁癖“哈药族”。他们把抗生素当作体内消毒剂。每当周围有人生病，或者社会上出现了流行病，或者到公众场合后，他们就会服用抗生素，给自己体内消毒灭菌。

症是机体对于刺激的一种防御反应。红、肿、热、痛是炎症的表现。

炎症，可以是由感染引起的感染性炎症，也可以是非感染性炎症。

许多人，只要有了炎症，不管什么炎症，统统使用抗生素。

抗生素和消炎药之间不能画等号。

许多家庭药箱，抗生素是常备药。储备抗生素已经成为许多家庭的习惯。第46页，共96页，2023年，2月20日，星期四求医治病，容易着急上火的人，还有一个特点，就是病情较重时能按时按量服药，一旦病情缓解，服药便随心所欲，想起来就吃，想不起来就不吃。也有人因为知道抗生素用多了不好，于是当病情缓解时，自作主张减少服用剂量。

中国人治病，讲究药到病除，立竿见影。

能药到病除的医生，是神医。能立竿见影的药，是灵药。

所以，用了一种抗生素，一两天后未见明显好转，立刻换用其他抗生素。今天用红霉素不管用，明天就用青霉素，后天再用氯霉素。更有人着急上火，干脆同时使用多种抗生素。

世界卫生组织公布的资料表明：目前世界各国住院病人药物不良反应发生率为10%~20%，其中的5%出现致残、致畸、致死、住院时间延长等严重后果。住院死亡人数中，有25%是吃药吃死的（药源性致死）。

在中国，每年有8万人死于抗生素滥用！

第47页，共96页，2023年，2月20日，星期四中医文化的老智慧里有一句名言：是药三分毒。

《素问》说：大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九。

药，用得好是三分毒；用得不好，就成了十分毒了第48页，共96页，2023年，2月20日，星期四一个叫劳伦斯·威尔森的美国医生，列出了抗生素十宗罪：

1，增加患癌症的风险。

2，过敏反应。

3，解构肠内有益菌丛，破坏肠内“生态”。

4，增加微生物的耐药性。

5，迟滞免疫功能。

6，假丝酵母菌（如念珠菌）过分增多并引起对肠子更有害的感染

7，引起慢性疲劳综合征。

8，抗生素虽然没有直接伤害人体，但它解构了体内的有益细菌，降低了肠胃功能，妨碍了矿物质的吸收，而使患者沦为营养不良。

9，疗效虚假。有些疾病不使用抗生素也能好。

10，成本太高。

第49页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗菌药物所致药源性危害

药源性危害（Drugmisadventure）(简称药害)是指药物不良反应(Adversedrugreaction，ADR)和不合理用药所致药物毒副反应，轻则引起不适，重则可致命。抗菌药物引起不良反应报告最多。如青霉素类过敏反应、氨基糖苷类耳肾毒性、四环素类对牙釉质的损害、酮康唑的肝毒性、氯霉素的血液系统毒性、喹诺酮类中枢神经系统毒性和胃肠道反应等。第50页，共96页，2023年，2月20日，星期四1997年1月至1999年6月中心收到抗感染药物引起的ADR报表共1340份，报表来自全军58个医院和疗养院。其中男性760例、女性580例；患者平均年龄：43.80±21.93岁;1340份ADR报表中并用其他药品的有407例，本人有药物过敏史的有243例，有家庭药物过敏史的18例。第51页，共96页，2023年，2月20日，星期四1340例ADR的临床现象临床表现例次临床表现例次皮肤及附件损害889心血管系统的一般损害24胃肠系统损害146泌尿系统损害21体温升高113肌肉骨骼系统损害18中枢和外周神经白细胞和网状内皮系统系统损害99异常异常12心率及心律损害62听觉和前庭功能损害14心外血管系统59精神紊乱7肝胆系统损害32血小板和出凝血障碍5呼吸系统损害29视觉损害3用药局部损害26胶原组织损害1过敏性休克24交感、副交感神经系统损害1合计1585第52页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗感染药物ADR对原患疾病的影响

例数不明显1141病情加重46病程延长90导致后遗症4死亡8未作评价51第53页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗感染药物ADR的转归

例数治愈1110好转191有后遗症4死亡8未作评价27第54页，共96页，2023年，2月20日，星期四严重ADR的临床表现不良反应例次构成比(%)重症皮疹8535.0休克症状3614.8肝功能损害2911.9过敏性休克249.8血细胞异常改变166.6肾功能损害156.2药物热125.0听力下降72.9消化系统症状62.5中枢神经系统症状52.0心血管系统症状41.7继发霉菌感染20.8呼吸困难20.8第55页，共96页，2023年，2月20日，星期四引起严重ADR的药物分布药物类别品种数例次B-内酰胺类26126喹诺酮类623抗结核病抗生素522氨基糖苷类519硝基咪唑类19磺胺类38抗病毒抗生素37大环内酯类36抗真菌抗生素35其他类718第56页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗生素应用带来的附加损害未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化而不是只针对病原体的治疗药物本身！HobanDJ.Clinicalcornerstone2003第57页，共96页，2023年，2月20日，星期四19thCentury:Noantibiotics21stCentury:Theendofantibiotics?20thCentury:Antibioticsas

“miracle

drugs”第58页，共96页，2023年，2月20日，星期四一种令人忧心的趋势193019401950196019701980199020002010磺胺类药内酰胺类,氨基糖苷类,氯霉素四环素,大环类酯类,万可霉素,利福平,氟喹诺酮类，甲氧苄氨无新品种.对现有药品进行改造利奈唑胺,达托霉素替加环素青霉素耐药的金葡菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌万可霉素耐药的肠球菌VISAin7states耐万古霉素金葡菌利奈唑胺耐药的金葡菌

半数的美国和日本公司停止了抗生素的研发(BMS,Lilly,Wyeth,GSK,PG,etc)多重耐药的假单胞菌属和不动杆菌属,金属-β-内酰胺酶类,碳青霉烯酶第59页，共96页，2023年，2月20日，星期四附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力第60页，共96页，2023年，2月20日，星期四CID，20042003,AnnalsofInternalMedicine抗生素的附加损害第61页，共96页，2023年，2月20日，星期四有关“附加损害”的文献报道“…由于附加损害…三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选…”Dr.DavidLPaterson•

CID2004:38(Suppl4)•

S341“…尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了，万古霉素耐药肠球菌（VRE）感染率仍然增加，这可能是由于头孢吡肟使用增加所致…”KerryM.Empey,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

“…在不同的研究中，亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素”Dr.Lepperetal,AAC,Sept.2002,p.2920–2925“Collateraldamage”是指使用抗生素后出现的“生态学”副反应，即：由于抗生素的使用选择出耐药细菌，继而发展成多重耐药菌的定植和临床感染.酶抑制剂复合制剂，氨基糖苷和大环内脂类有较低的附加损害”Dr.DavidLPaterson,“CollateralDamage”fromAntibioticTherapy•

CID2004:38(Suppl4)•

S341第62页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗生素附加损害的发生机理-SWAB,NethMap-2003;<www.swab.nl>减少耐药克隆是阻止耐药出现的关键步骤

暴露抗生素控制感染控制敏感菌群耐药克隆爆发，流行，大流行筛选扩增第63页，共96页，2023年，2月20日，星期四起始适当抗感染经验治疗考虑因素最可能的部位、病原菌

借鉴治疗指南药物的PK/PD

预防抗生素附加损害细菌流行病学及耐药性（科室、单位、地区）第64页，共96页，2023年，2月20日，星期四抗菌药物合理应用基本原则细菌性感染才需要用抗菌药物抗菌药物使用同时必须进行病原学检查选择药物应熟悉药物特性根据患者病理生理状态选择调整药物适当的给药方式：疗程、用药途径等避免不必要联合用药预防用药不宜泛滥第65页，共96页，2023年，2月20日，星期四耐药控制策略

台湾疾控中心：COA-2001从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibioticinterventioninhospitalsettings减少动物应用第66页，共96页，2023年，2月20日，星期四我国政策非处方→处方医保限制处方限制抗菌药物临床应用指导原则督察医药分离？第67页，共96页，2023年，2月20日，星期四卫生部办公厅

关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知

卫办医发〔2008〕130号一、重视和加强多重耐药菌的医院感染管理二、建立和完善对多重耐药菌的监测

MRSA、VRE、ESBLs、多重耐药的鲍曼不动杆菌三、预防和控制多重耐药菌的传播（一）加强医务人员的手卫生（二）严格实施隔离措施（三）切实遵守无菌技术操作规程（四）加强医院环境卫生管理四、加强抗菌药物的合理应用五、加强对医务人员的教育和培训六、加强对医疗机构的监管二ＯＯ八年六月二十七日第68页，共96页，2023年，2月20日，星期四重视和加强多重耐药菌的医院感染管理医疗机构应当高度重视医院感染的预防与控制，贯彻实施《医院感染管理办法》的各项规定，强化医院感染管理责任制。针对多重耐药菌医院感染监测、控制的各个环节，制定并落实多重耐药菌医院感染管理的规章制度和有关技术操作规范，从医疗、护理、临床检验、感染控制等多学科的角度，采取有效措施，预防和控制多重耐药菌的传播。

第69页，共96页，2023年，2月20日，星期四建立和完善对多重耐药菌的监测医疗机构应当加强对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的细菌和多重耐药的鲍曼不动杆菌等实施目标性监测，及时发现、早期诊断多重耐药菌感染患者和定植患者加强微生物实验室对多重耐药菌的检测及其对抗菌药物敏感性、耐药模式的监测，根据监测结果指导临床对多重耐药菌医院感染的控制工作。医疗机构发生多重耐药菌感染的暴发时，应当按照《医院感染管理办法》的规定进行报告。第70页，共96页，2023年，2月20日，星期四欧美已经将ICU感染列为重点第71页，共96页，2023年，2月20日，星期四中华预防医学会医院感染控制分会

《ICU医院感染管理指南（2008版）》（意见征求稿）工作人员管理病人管理访客管理建筑布局和相关设施的管理医疗操作流程管理物品管理环境管理抗菌药物管理废物与排泄物管理监测与监督第72页，共96页，2023年，2月20日，星期四耐药菌增加的原因耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加：通过医护人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播第73页，共96页，2023年，2月20日，星期四

预防传播合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗预防感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings12遏制医务工作者传播11隔离患者9严格掌握万古霉素应用指证1接种疫苗2拔除导管6专家会诊7治疗感染，而非污染3针对性病原治疗8治疗感染，而非寄殖4控制抗菌药物应用5应用当地资料10及时停用抗菌药物预防抗菌药物耐药的12项措施耐药菌愈演愈烈， 感染预防的价值越来越大！第74页，共96页，2023年，2月20日，星期四推行有效的干预方法，预防医院感染

1．重症或其他原因不能下床活动的病人，尽量采取半卧位2．正确的口腔护理3．尽量使用锁骨下静脉留置4．对留置导尿的病人，不常规使用抗菌药物冲洗膀胱预防感染5．设计评价表，对于建立人工气道/机械通气超过72小时的患者，从第4天开始，每天评估是否可以撤除人工气道6．设计评价表，对于留置深静脉超过72小时的患者，从第4天开始，每天评估是否可以拔除导管7．设计评价表，对于留置导尿管超过72小时的患者，从第4天开始，每天评估是否可以拔除导管8．超声波室感染控制措施与探头消毒方法9．避免不必要的术前备皮，若必须备皮，则须在手术当天或手术室内备皮，并提倡使用不损伤皮肤的脱毛方法10．对MRSA应有隔离制度和措施，隔离标识清楚第75页，共96页，2023年，2月20日，星期四用机关枪打鸟或用牛刀杀鸡的时代已经过去抗感染需要：瞄准器、激光制导炸弹……MRSA？ESBL？VRE？PDR-AB?白念？曲霉？第76页，共96页，2023年，2月20日，星期四

WHO促进合理用药的主要措施1、建立具有一定授权的多学科合理用药协调实体；2、制定临床指南；3、制定基于治疗用药的基本药物目录；4、不同层次的药物治疗委员会；5、在大学设立药物治疗学课程；6、强制性医学继续教育；7、监督、审查与反馈机制；8、药品信息的客观公正地获取；9、公众用药教育宣传；10、消除用药与经济利益的直接关系；11、适当与强制性法规；12、足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。第77页，共96页，2023年，2月20日，星期四美国联邦医疗保险与医疗救助服务中心（CenterforMedicare&MedicaidService）停止支付部分医院感染诊疗费

2008年10月1日后出院的病人，如出现以下八类情况，CMS将不再支付给医院相关费用，2009年还将增加项目Objectleftinsurgery,手术留下异物Airembolism,空气栓塞Bloodincompatibility,配血不合Catheter-associatedurinarytractinfections,插管相关尿路感染Pressureulcers(decubitusulcers),褥疮Vascularcatheter-associatedinfections,血管插管相关感染Surgicalsiteinfections–mediastinitisaftercoronaryarterybypassgraft手术部位感染－冠状动脉搭桥术后的纵隔炎Hospital-acquiredinjuries–fractures,dislocations,intracranialinjuries,crushinginjuries,burns,andotherunspecifiedeffectsofexternalcauses医院内获得的外伤－骨折，脱臼，颅内损伤，挤压伤，烧伤，其他外源性的影响第78页，共96页，2023年，2月20日，星期四哪些医院感染可以预防？2008年美国CMS先实施的部分插管相关尿路感染血管插管相关感染手术部位感染－冠状动脉搭桥术后的纵隔炎美国计划将停止支付的部分全膝关节置换术后SSISSIsfollowingtotalkneereplacement军团菌病Legionnaires’disease呼吸机相关肺炎Ventilator-associatedpneumonias金葡菌败血症Staphaureussepticemia艰难梭菌病Clostridiumdifficile-AssociatedDisease第79页，共96页，2023年，2月20日，星期四哪些病原体感染需要隔离？耐药菌MRSA，不动杆菌艰难梭菌，VREESBL？铜绿假单胞菌？传染病TB，SARS，诺如病毒……HIV？HBV？耐药菌危害严重，我国必须制订政策，进行严格隔离！耐药菌隔离的警告标识第80页，共96页，2023年，2月20日，星期四2009年第18次全国医院感染年会暨第5届SIFIC联合会议大会主题：规范、科学－感染控制新里程（2009年4月9日～11日，杭州之江饭店

）历届SIFIC大会主题2005年：我国医院感染监控的当务之急：做正确的事2006年：医院感染的过程监控比结果监控更重要2007年：感染控制，你我同参与2008年：让观念变成行动第81页，共96页，2023年，2月20日，星期四六、临床抗菌治疗的新策略 多年来对如何控制抗生素的耐药性有不同的意见。1997年Seppala报告芬兰限制大环内酯类使用后，甲种溶血性链球菌对红霉素的耐药率下降;1997年White报告限制抗生素的应用，可控制耐药的不动杆菌暴发流行，并降低耐药肠杆菌的发生率；2000年Gruson在内科ICU中采用轮替使用抗生素的方法(羟氨苄青霉素／克拉维酸、头孢噻肟、头孢三嗪及头孢匹罗依次各使用一个月，在4个月内轮转)，并尽量限制头孢他啶及环丙沙星的使用，二年后内科ICU中呼吸机相关肺炎(VAP)的发生率下降，耐药的G-菌株发生率减少，耐药菌株对各种抗生素的敏感性增加，尤以绿脓杆菌最为明显，MSSA占金黄色葡萄球菌的比例增加。第82页，共96页，2023年，2月20日，星期四1.