氟喹诺酮药物的合成技术

氟喹诺酮药物的合成技术李志裕2005年3月10日第一页，共一百零三页。一、简介上世纪七十年代末发现诺氟沙星[1]后，氟喹诺酮药物得到迅速发展，已成为临床上常用的抗菌药物之一，它们抗菌谱广，除对革兰氏阴性菌有作用外，抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌，衣原体，支原体，军团菌及结核杆菌等，但以抗革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科的作用最强。第二页，共一百零三页。氟喹诺酮药物口服吸收良好，半衰期长，生物利用度大多在80%以上，口服给药和静脉给药的剂量一致，使用方便，价格便宜。在抗感染药物市场中，已成为继头孢类和青霉素类的第三大类常用药物，约占有20~25%的市场份额。2000年全世界氟喹诺酮药物的销售额超过80亿美元。环丙沙星于1986年上市后，从1992~2003年连续12年，每年市场销售额都超过10亿美元，2001年美国受炭疽菌袭击时，它是FDA推荐的主要治疗药物，2002年销售17多亿美元，创历史最高记录。在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。第三页，共一百零三页。氟喹诺酮药物的结构

第四页，共一百零三页。1984年上市1985年上市1989年上市1986年上市第五页，共一百零三页。1992年上市1986年上市1990年上市1993年上市第六页，共一百零三页。加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）莫西沙星（Moxifloxacin，8-1j）巴洛沙星（Balofloxacin，8-1k）吉米沙星（Gemifloxacin，8-1l）1999年上市1999年上市2002年上市2003年上市第七页，共一百零三页。8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消第八页，共一百零三页。8-1p二氟沙星作为兽药上市8-1q沙拉沙星作为兽药上市8-1r达诺沙星作为兽药上市8-1s恩氟沙星作为兽药上市8-1t奥比沙星作为兽药上市第九页，共一百零三页。氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）芦氟沙星（Rufloxacin，8-2b）那氟沙星（Nadifloxacin，8-2c）左氧氟沙星（Levofloxacin，8-2d）1985年上市1992年上市1993年上市1993年上市第十页，共一百零三页。帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）2002年上市

8-3，普利沙星，2002年上市第十一页，共一百零三页。8.2、喹诺酮环的形成一、取代苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合后环合

8-4aR=Cl,X=H8-5a~c

8-6a~c

第十二页，共一百零三页。喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130ºC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。第十三页，共一百零三页。8-5a环合成8-6a，在250~260ºC的温度进行[1]，8-5c环合成8-6c，反应温度高达300ºC以上[7]。该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产用价廉的导热油。热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120ºC左右。第十四页，共一百零三页。8-9a可合成氧氟沙星[8]，8-9b可合成芦氟沙星8-7aX=O,Y=CHCH3,R=F8-8a,8-8b

8-9a,8-9b

8-7bX=S,Y=CH2,R=Cl第十五页，共一百零三页。

8-5a8-6a8-10对于有可能在两个方向环合的化合物用Lewis酸一般产生两个异构体第十六页，共一百零三页。聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4环合，收率明显较热环合低，所得产物中，8-6a和8-10的比例大致相同POCl3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3。工业大生产用导热油作溶剂，环合收率接近定量，所得环合物中8-6a和8-10的比例大约是10:1。第十七页，共一百零三页。异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合喹诺酮环的2位带有硫原子时，可采用此法

8-118-128-13

8-14a(58%)8-14b(45%)8-14a可进一步合成普利沙星[第十八页，共一百零三页。β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合此法适合于制备喹诺酮1位难以通过烃基化引入取代基的化合物很多氟喹诺酮药物结构中的1位带环丙基，而目前尚没有简便方法在8-6a的1位引入该基团，（见8.3）。因此诸如环丙沙星等用以下方法构成1-取代的氟喹诺酮母环第十九页，共一百零三页。

8-158-16

8-17aR=环丙基8-18a,8-18b8-17bR=4-氟苯基8-18a可用于合成环丙沙星和恩氟沙星8-18b可用于合成二氟沙星和沙拉沙星第二十页，共一百零三页。8-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c8-19bR=OCH3,X=H8-19cR=F,X=NO28-20a或8-20b可合成8-甲氧基喹诺酮药物如加替沙星[15]，8-20c可合成5-氨基喹诺酮司氟沙星[16]。第二十一页，共一百零三页。8-21

8-222aR=乙基8-22bR=环丙基8-22cR=2,4-二氟苯基

8-22a，8-22b和8-22c，它们可分别合成依诺沙星吉米沙星和托氟沙星第二十二页，共一百零三页。8-19a

8-23

8-248-24是合成左氧氟沙星的重要中间体第二十三页，共一百零三页。8-25，进一步合成马波沙星第二十四页，共一百零三页。化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解得芦氟沙星(8-2b)[29]。

8-26

8-27

8-28

8-2b第二十五页，共一百零三页。8.3、N1的烃化反应第二十六页，共一百零三页。第二十七页，共一百零三页。在碱的存在下，8-6a经乙基化反应可得8-29a，乙基化试剂有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者为工业生产所用，由于8-6a有酮式和酚式两种互变异构体，除了N-乙基化外，还有O-乙基化副产物8-29b，不同的反应溶剂和碱可影响乙基化产物中两者的比例，如以K2CO3为碱，分别以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，乙基化产物中8-29a：29b分别约为：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3为碱，产物中8-29a的比例可提高[22]。升高温度对N-乙基化有利，因当温度升高时，8-29b可转化为8-6a和8-29a[23]。所以，工业生产中，8-6a的乙基化是以DMF为溶剂，K2CO3为碱，在70~90ºC加溴乙烷乙基化后升温至120-130ºC，使副产物8-29b转化成8-6a和8-29a，再加溴乙烷进行进一步乙基化，实际操作中，需要重复两次，才能把8-6a完全乙基化得8-29a。DMF须回收套用时，水份增加，研究证明，DMF中水份的含量在0.05~10%之间，对乙基化收率以及8-29a和8-29b的比例无明显影响[22]第二十八页，共一百零三页。8-6c分别以溴乙烷或TsOCH2CH2F为烃化剂，可得8-30a或8-30b，是合成洛美沙星或氟罗沙星的重要中间体[7]。

8-6c

8-30aR=Et

8-30b

R=CH2CH2F第二十九页，共一百零三页。8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应，在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合成普利沙星的重要中间体[12]。

8-14a

8-31第三十页，共一百零三页。1位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32，后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵，反应条件要求高，无工业价值。

8-6a

8-32

8-18a第三十一页，共一百零三页。对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。

8-6a8-338-34第三十二页，共一百零三页。3位酯的水解6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b[1,13]6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b[27]第三十三页，共一百零三页。8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基8-29aR=乙基8-35bR=乙基第三十四页，共一百零三页。二氟化合物8-9a也应在酸性条件下水解化合物8-38中的酯和酰胺可同时水解，得托氟沙星(8-1g)8-9a

8-378-38

8-1g第三十五页，共一百零三页。7位的亲核取代反应大多数氟喹喏酮药物的结构特征之一是在喹喏酮母环的6和7位分别带有氟原子和含氮杂环，在其合成路线中，含氮杂环都是通过亲核取代反应引入。因此研究喹喏酮环上的亲核取代无论对于氟喹喏酮类化合物的结构改造，还是合成工艺改进都具有重要意义第三十六页，共一百零三页。在亲核取代反应中，离去基团的离去性能是影响反应的一个重要因素，常见基团离去能力的大致次序为F＞NO2＞OTs＞Cl,Br,I[32]，另外，一个易于离去的基团通常在其邻或对位具有强吸电子基。第三十七页，共一百零三页。化合物8-18a或8-29a不能与哌嗪发生亲核取代反应，因其对位基团的拉电子作用不够强，水解成羧酸8-35a和8-35b后，可能是3位羧基的氢与4位羰基的氧形成氢键，加强了羰基的拉电子效应。在化合物8-35的结构中，7位卤素受其对位羰基吸电子作用的影响，相对其6位氟原子而言是易于离去的基团，但由于氯原子本身的离去性能不强，故化合物8-35b或8-35a与哌嗪反应时，除形成主产物诺氟沙星（8-1a）或环丙沙星（8-1f）外，尚有由于6位氟原子竞争反应而形成的副产物8-39a和8-39b。8-35b在DMF中与哌嗪在130~140℃反应，得产物8-1a（收率66%）和8-39a（收率26%）[1]。若以6,7-二氟喹诺酮8-35c与哌嗪反应，因氟原子的离去性能明显优于氯，则仅得诺氟沙星，收率82.3%，未发现6-取代的产物[28]。第三十八页，共一百零三页。8-35bR=Et,X=Cl8-1aR=Et8-39aR=Et,X=Cl

8-35aR=环丙基,X=Cl8-1fR=环丙基8-39bR=环丙基,X=Cl

8-35cR=Et,X=F第三十九页，共一百零三页。8-40a与1-甲基哌嗪在吡啶中回流75h，得化合物8-41a(收率34%)和8-41b(收率26%)；而8-40b在100℃反应2h，仅得产物8-41a(收率73%)

8-40aX=Cl8-41a8-41b8-40bX=F第四十页，共一百零三页。由于3,4-二氟苯胺(8-4b)的价格比3-氯-4-氟苯胺(8-4a)高很多，工业生产不可能以前者为原料合成诺氟沙星，由8-4a经8-29a制得的35b发生亲核取代时位置选择性不好，曾经严重制约了诺氟沙星的生产成本和质量8-29a在ZnCl2的催化下，与硼酸和乙酸酐反应形成硼酸酯螯合物8-42a，在8-42a的结构中，由于4位羰基上氧原子的孤对电子向硼的空轨道转移，而这种电子转移比8-35b的氢键络合强得多，极大地加强了羰基的吸电子作用，活化了其对位（7位）的氯原子，它在较低的温度（70~80℃）与哌嗪顺利完成亲核取代反应，再水解得诺氟沙星（8-1a），两步收率83%第四十一页，共一百零三页。

8-29a8-42a

第四十二页，共一百零三页。由8-18a经硼酸酯螯合物也可合成环丙沙星，同样，该法反应位置选择性高；另一方法是由羧酸化合物8-35a直接与哌嗪反应，经过改进，以异戊醇为溶剂，产物中8-39b的含量可降至10%左右，在精制过程中可基本除去，这个方法的总收率虽然略低于硼酸酯螯合法，但也不失其优点，它避免使用硼酸和氯化锌等试剂，降低成本，减少三废污染。两个方法各有特色，为不同的厂家采用。第四十三页，共一百零三页。8-43aX=O,Y=CHCH38-43bX=S,Y=CH2?第四十四页，共一百零三页。把8-43b（经8-9b水解而得）的硫原子氧化成亚砜8-44后，原来的给电子基变为拉电子基，8-44与甲基哌嗪的反应发生在氯原子的位置，再还原得芦氟沙星(8-2b)[9]，这是芦氟沙星的另一合成法。

8-43b8-448-45

8-2b

第四十五页，共一百零三页。工业上氧氟沙星(8-2a)的合成是由8-37与甲基哌嗪反应制得第四十六页，共一百零三页。9,10-二氟-吡啶苯并噻嗪化合物8-46在DMSO中与1-甲基哌嗪反应，产物的1HNMR图上相应于哌嗪的甲基出现两个单峰，在低场区有二个单峰和二组双峰，这二组双峰的偶合常数分别为10.8Hz和8.8Hz，因此推测该反应形成了10-取代的产物芦氟沙星(8-2b)(8位H的偶合常数JH-F,ortho=10.8Hz)和9-取代的产物8-47(8位H的偶合常数JH-F,meta=8.8Hz)，根据低场区的二个单峰或二组双峰的积分比，可以大致确定该混合物中两个化合物的比例，发现其比例随反应温度而略有变化[31]，温度越高，越易形成8-47，第四十七页，共一百零三页。表8-3反应条件与产物8-2b和8-47的比例反应温度和时间混合物收率8-2b/8-47140℃,2h54.8%69/3190℃,8h85.8%73/2760℃,10h72.1%75/25第四十八页，共一百零三页。应在构成吡啶苯并噻嗪环之前，先引入甲基哌嗪，由化合物8-26经8-27环合和水解得芦氟沙星第四十九页，共一百零三页。第五十页，共一百零三页。化合物8-37与1-甲基哌嗪的反应仅得氧氟沙星，并未发现形成9-取代副产物。与8-46的类似反应相比，说明硫原子比氧更加降低了其邻位氟原子的离去能力，这可能是硫的体积较大，对其邻位产生位阻。第五十一页，共一百零三页。化合物8-49与2-甲基哌嗪反应得加替沙星（8-1i）的收率仅为19.4%[15]，明显低于由8-37制备氧氟沙星的类似反应，8-37和8-49结构中离去基团（都是氟原子）的邻位都有给电子基团氧原子，可能是前者的氧构成环状结构，位阻较小，而后者的氧原子（或甲氧基）可自由旋转，位阻较大，影响亲核试剂对7位的进攻。

8-498-1i

第五十二页，共一百零三页。8-508-1i

第五十三页，共一百零三页。

8-51

8-52

第五十四页，共一百零三页。化合物8-51因其8位有体积较大的溴原子，降低了7位氟的活性，与3-氨基氮杂环丁烷的反应要在100℃以上，持续24小时，由于长时间加热，引起3位脱羧的副反应，产物8-52的收率不足20%，用8-51的硼酸酯螯合物进行亲核取代也不能提高收率，但在8-51的反应体系中加氯化锂，60℃反应2小时，8-52的收率可达80%，锂离子的催化作用可能是它与3位羧基和4位羰基的螯合所至[36]第五十五页，共一百零三页。6,7,8-三氟苯并噻喃化合物8-53a与1-甲基哌嗪反应得化合物8-54，但6-氟-7-氯类似物8-53b不反应[37]，这可能是1位的硫原子比氮原子有更大的给电子作用，增加了整个芳香环的电子密度，钝化了卤素的离去能力。8-53aX1=X2=F,R=Et8-548-53bX1=Cl,X2=H,R=H第五十六页，共一百零三页。化合物8-6a不能与甲基哌嗪发生亲核取代，其8位硝化产物8-55因硝基的强烈拉电子效应与甲基哌嗪的反应可得化合物8-56

8-6a8-558-56

第五十七页，共一百零三页。6-氟-7-氯喹诺酮-3-羧酸酯化合物8-18a，8-29a或9,10-二氟吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪化合物8-9a不能与哌嗪发生亲核取代反应，必须水解成相应的羧酸8-35a，8-35b或8-45后，亲核取代才有可能发生。第五十八页，共一百零三页。第五十九页，共一百零三页。对于6,7,8-三氟-3-羧酸酯化合物8-30a和8-30b或6-氟-7-氯-1,8-二氮杂萘-3-羧酸酯化合物8-22a~c，它们7位的卤素较活泼，羧酸酯可以先取代再水解，也可先水解再取代。某些产品的生产工艺，如洛美沙星(8-1c)，氟罗沙星(8-1e)，依诺沙星(8-1d)和托氟沙星(8-1g)等均以先取代后水解收率较高。第六十页，共一百零三页。作为亲核试剂，仲胺的亲核性优于伯胺，如托氟沙星(8-1g)[19]和上面提到的化合物8-52的合成；环状仲胺优于开链仲胺，如巴洛沙星(8-1k)[40]的合成，这可能是环状仲胺的位阻较小，同样，当哌嗪环上有取代基时，一般是以位阻较小的氮原子参与反应，如司氟沙星(8-1h)[16]的合成以及上述合成洛美沙星(8-1c)和加替沙星（8-1i）的例子第六十一页，共一百零三页。

8-22c

8-1g

第六十二页，共一百零三页。8-50

8-1k

第六十三页，共一百零三页。

8-1h第六十四页，共一百零三页。醇类化合物也可作为亲核试剂，如化合物8-37与乙醇在8mol/LKOH中回流，可得8-59

8-378-59

第六十五页，共一百零三页。有时碳负离子也可作为亲核试剂，如合成左氧氟沙星的中间体8-24与氰乙酸乙酯反应得8-60，后者经水解脱羧，与二溴乙烷环合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星(8-2e)

8-24

8-60

第六十六页，共一百零三页。

8-2e这是帕珠沙星合成的重大改进，早期的方法是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，按先构建氨基环丙基再合成吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪的策略来制备帕株沙星[43]，该方法涉及10多步反应，工艺复杂，不适合工业生产第六十七页，共一百零三页。喹诺酮8位的氟原子有时也能发生亲核取代反应，如化合物8-62与甲醇钠反应可得加替沙星(8-1i)[15]，这是另一合成加替沙星的方法。8-628-1i

第六十八页，共一百零三页。化合物8-58与苄醇在8mol/LKOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-63

8-58

8-63

第六十九页，共一百零三页。化合物8-64经氢化钠作用在8位环合得化合物8-65[46]，但8-36a与8-66反应却得6,7位的环合产物8-67[47]。8-64

8-65

8-36a

8-66

8-67

第七十页，共一百零三页。虽然硝基也是一潜在的离去基团，而且一般情况下其离去能力优于氯原子[32]，如8-68与KF的反应得产物8-69，但化合物8-70，8-71和8-68（硝基分别位于母环的6，7，和8位），与哌嗪或4-甲基哌嗪的反应，离去基团都是位于硝基邻位的卤素，分别形成产物8-72[48]，8-73[49]和8-74[39]，硝基并不离去。8-68与2-巯基乙醇反应，得7,8-二取代产物8-75。另一方面，8-55与2-巯基乙醇反应得单取代化合物8-76，与4-甲基哌嗪反应得8-56，与KF不反应第七十一页，共一百零三页。

8-698-748-75

第七十二页，共一百零三页。8-708-72

第七十三页，共一百零三页。8-71

8-73

第七十四页，共一百零三页。8-55

8-76

第七十五页，共一百零三页。在亲核取代反应中，所用的溶剂一般为非质子性极性溶剂，如DMF、DMSO、乙腈或N-甲基吡咯烷酮等；脱酸剂常用碳酸钾、三乙胺或吡啶。三乙胺或吡啶既作为溶剂，也作脱酸剂。第七十六页，共一百零三页。例外，如8-35a与哌嗪反应得环丙沙星，经过改进，以质子性的异戊醇为溶剂，产物中6-取代异构体8-39b的含量可降至10%左右第七十七页，共一百零三页。有时溶剂对反应的影响甚大，如化合物8-77与甲醇钠在DMF中反应，8-78的收率仅12%，如在DMF+HMPA中反应，则收率达92%8-778-78

第七十八页，共一百零三页。在亲核取代反应中，亲核试剂（胺类化合物）要过量投料，文献报道有时按底物的5倍，实际生产是以底物的2~3倍投料，有时再加无机碱或有机碱做脱酸剂。最近报道，以离子液体1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐([bmim]PF6)或1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐([bmim]BF4)为溶剂，不需加碱做脱酸剂，亲核试剂（苯基哌嗪）仅是底物8-79的1.2倍，在室温反应，8-80的收率89%，该法的优点是三废污染少，可称是“绿色化学”第七十九页，共一百零三页。[bmim]PF6[bmim]BF4

8-79

8-80第八十页，共一百零三页。溶剂有时可影响反应位置的选择性，如化合物8-81与甲基哌嗪在甲苯中反应得8-82，在DMSO中反应得8-83

第八十一页，共一百零三页。当硝基邻和对位都有卤素时，邻位卤素优先反应，如化合物8-84与甲基哌嗪反应得8-85，再与环丙胺反应得8-86[48]。4,5-二碘代(或氯代)邻二硝基苯8-87与胺类化合物的反应发生在硝基邻位的另一硝基上，得产物8-88[52]，但在苄腈化合物8-89和2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯（8-19a）的结构中，却是对位基团较为活泼第八十二页，共一百零三页。

8-848-858-86

8-87

8-88第八十三页，共一百零三页。8-898-908-19a

8-26第八十四页，共一百零三页。8.6、有关原料和中间体的合成第八十五页，共一百零三页。8.6.13-氯-4-氟苯胺3-氯-4-氟苯胺是合成诺氟沙星和培氟沙星的原料，一般以邻二氯苯为原料，经硝化，氟交换和还原三步反应而得第八十六页，共一百零三页。8.6.2

2,3,4-三氟硝基苯(8-84)

2,3,4-三氟苯胺

7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4H-[1,4]苯并噁嗪第八十七页，共一百零三页。2,3,4-三氟苯胺是合成洛美沙星和氟罗沙星的原料，7,8-二氟-2,3-二氢-3-甲基-4H-[1,4]苯并噁嗪是合成氧氟沙星的原料，它们都是由2,3,4-三氟硝基