新药临床试验数据管理及盲态核查姚晨

新药临床试验

数据管理规范及盲态核查姚晨解放军总医院·军医进修学院医学统计教研室一、数据管理的目的

数据管理的目的在于把得自受试者的数据迅速、完整、无误地纳入病例报告中，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。二、数据的产生过程

研究者将任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中。监查员对CRF进行核查。数据管理员根据CRF建立录入程序数据管理员对CRF进行人工核查，并产生数据疑问表（DQF）。由监查员将DQF交研究者确认或更正。将检查后的数据由两个数据录入员独立输入。数据管理员对双份录入数据库进行核查数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告。对审核后的数据最后锁定。数据交统计分析人员进行编程分析。三、可能影响数据质量的环节病例入组：入选/排除标准偏差。随访：时间偏差。记录：记录不及时而致的记忆偏差。录入：数据录入错误处理：数据处理偏差。四、数据产生前的管理：1、相关人员与机构的审查与认定：申办者在研究准备阶段，至少应进行以下人员与机构的审查与认定工作。（1）研究者/研究机构资格与资源审查与认定（2）监查员的资格审查与认定（3）数据管理员的资格审查与认定（4）统计学专业人员资格审查与认定2、一些技术上的考虑：研究方案的设计：方案的设计应在科学性的前提下充分考虑操作性，方案应尽可能避免可能引起歧义的叙述，对相关名词应给出明确的可操作的定义，对研究过程及相关事项做出明确规定或约定。病例报告表的设计：病例报告表的设计应结构清晰，3、相关文件的准备工作：包括制定或确认研究的操作规程、数据管理规程，制定数据管理计划，建立事先的约定等

4、其它准备工作：包括启动会、人员培训、工具手册等，数据录入及数据录入控制程序也可以在此阶段创建

五、数据产生过程的管理

1、监查：确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访须在病例报告表中予以说明。2、稽查：对研究过程可以开展稽查工作，以对其科学性、合理性、严谨性等方面做出评估，并提出指导意见和建议。3、协调会：必要时可以举行由研究相关各方共同参加的协调会，就一些共性问题进行统一协商与解决。六、数据产生后的管理1、监查：：监查员对病例报告表的记录情况进行检查，确认所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。并就发现的疑问要求研究者进行补充、更正、或做出解释。2、二次检查：数据管理员对监查员检查过的病例报告表进行二次检查，以检出监查员未发现的问题，同时发现一些事先未能预见到的问题，为后面的计算机检查补充线索。3、数据录入与核查：为了最后的分析，记录在病例报告表上的内容应转录为电子版本的数据库，为避免引入录入错误，需进行独立双份录入及核对。4、计算机程序检查：录入无误的数据需进行计算机程序检查，一方面弥补监查员与数据管理员手工检查的遗漏，另一方面进行一些难度相对较大的检查，如逻辑关系检查在手工检查阶段很难进行，可利用程序进行检查。5、数据审核：录入且检查确认无误的数据库，需交数据审核小组进行最后的数据审核，以对部分数据的处理做出决定，并对数据质量进行评估。6、稽查：对这一阶段也可视情况进行稽查，对数据管理及数据的质量进行评估。七、数据管理的信息传递为保证数据管理工作的顺利进行，最终得到高质量的研究数据，应当建立相应的机制，来保证信息能够及时而且充分地在研究相关各方之间进行传递。所有信息传递活动均应有书面载体，并均应有书面记录。没有记录的事情没有发生。若干年后，仍能将现在的工作过程还原出来，以供可能进行的检查与检讨工作参考。数据管理的所有工作均应有书面材料为据。包括：数据管理计划、数据库确认、病例报告表交接、数据确认细节描述、疑问表交接、质控检查、数据审核与锁定均应有文书为据。1、研究者与监查员之间的信息传递

研究者就某些情况向监查员进行请示或说明，监查员对研究过程中出现的问题进行协调，并将情况及时向各中心通报。

2、研究者与数据管理员之间的信息传递

数据管理员就病例报告表中有关问题向研究者提出质询；研究者就某些情况向数据管理员进行说明，并解答数据管理员提出的问题。二者的信息交流主要以监查员为媒介间接进行。3、监查员与数据管理员之间的信息传递

监查员就研究过程中出现的问题及协调结果向数据管理员进行通报，并以研究者的说明为基础，就一些问题向数据管理员做出说明。数据管理员向监查员提出数据管理所需文件的要求，并就病例报告表中的疑问向监查员提交DQF，请求解答。4、数据管理员与数据录入员之间的信息传递

数据管理员就CRF的录入向录入员做出统一说明，指导其录入，并解决录入过程中遇到的技术问题；录入员就录入过程中遇到的问题向数据管理员提出质询；数据管理员依据CRF中的填写情况、研究者的说明及数据管理的约定对录入员的问题做出回答。5、数据管理员与统计分析者之间的信息传递生物统计学专业人员负责制定统计分析计划，数据管理员结合统计分析计划进行数据管理，并对生物统计学专业人员做出数据情况说明，向其提交数据管理报告。必要时数据管理员可对统计分析计划提出参考意见。6、稽查忌员与相关门人员的信般息传递稽查员会作为研渠究外部确人员，内对参与鸽研究的科任何一浆方均可俱提出质飘询，要砌求解答棋；相关侧方则应巷做出相杏应解答阀。八、数据雹管理计划作为数渡据管理简的开始隐，制定冒一份全军面而详班细的管剩理计划堂，将使茫整个数惊据管理膜过程有见章可循校、有据负可依。数据管理嫁计划的建斗立应以对妇研究的分各析为前提粘，包括研后究方案、黎病例报告师表、需要路使用的资繁源、研究匙的时间表俘，同时还秋需考虑申父办方的一西些特殊要视求，如数使据库结构愿、变量名译称与格式仇等。数据管拢理计划闯将作为茂整个数翅据管理惑过程的奴指导性平文件，晋之后所晨有过程章均应按矩照其中排定义的疗时间与照方法进票行操作红。数据管理脆计划包括用的内容1、研道究的一蠢般情况镜，如研衫究目的抹、研究偿的整体仙设计等庙。2、数答据管理因工作的鸦时间表监。在此快时间表忠中，每旅个环节谊的翻开始与奏完成时碎间都应桃有所体谷现，同暑时，该或时间表杯应与整惜个研究违的大时呢间表相丹互协调蚊。3、楼相关人各员与职睛责。4、数励据库软步件的选逮择与数裕据库的盆创建方典式，数舒据库的抬主要框筹架等。5、

如茧何确认数治据库。6、定义检监查员应狡提交的数秃据材料，区以及如何抖进行这些紫材料的移缓交与管理魄。7、如何柳进行数据津录入与核震查。8、如利何进行极数据确杆认。9、疑茎问表如配何产生眨、解决鸭与管理咬。10、如毛何进行质蚕量检查，像包括质量饱检查的具备体质量标拉准。11、数右据审核。12、寒数据锁案定及移届交。13、宋定义需免存档的灯文件。14、拼数据的附安全保模障措施故。15、其樱它需要特惜殊说明的舞问题，如司电子数据屯的传递与慰管理、数伟据管理的笔阶段报告束等。九、数乞据库创拿建与确描认数据库软突件（e欺pi6义epi罪data款)病例报告姨表注释（袭anno夕tati康on）数据库的赤确认（v芹alid烫atio起n）（一）数板据库软件果的选择选择用串于录入粮数据的障软件选择提交敞进行最终驰统计分析伙数据的软篮件目前较流胁行的数据扮库软件：刑SAS、买ORAC科LE、E炼PII扎nfo(二）讨病例报村告表注淋释在正式榆创建数动据库之狂前，需晋对病例扎报告表精进行变仔量注释撒，即：设定义数呀据库中灾将纳入泰的记录娘项目及土相应的调变量名某称与变宁量类型汇，如：解定义身水高为h济eig困ht，市类型为寸数值型矛，宽度活为8，属不含小逼数位。这一工作裤应由申办谣方与数据字管理部门过共同完成隆，以充分袋适应申办舅方对其数舌据库的管弃理要求，肉同时尽可脾能照顾数富据管理部稀门的习惯圈。如病例陪报告表都之外还否有其它腰内容需叹要进入丛数据管解理环节锋，则同战样应对懂其进行蠢注释。（三）回数据库阶的确认数据库的诱建立将以潜以上工作昌为基础，游依据注释繁、按照数找据库软件必的规则进堡行。同时品还需为数飘据录入设阵计适当的瓶录入界面焦。在数据库孕建立之后覆，还应对驻其进行确戴认，确认弹内容包括范：名称是影否与注释沸相一致、寒录入界面呼与规则是男否方便录超入、软件拆的输出结仪果是否与骑录入内容仇相同等。数据库颤确认的项通常做揪法是，导首先创户建一至有两份模苍拟的病允例报告角表及其港它相关止材料，拨然后按馆录入界凶面的指氏示将其睁录入数槐据库，戏然后输石出数据积库内容习，并与分原始材型料进行王比较，铜通过这集一过程迎检验并诵最终确速认数据威库结构欠、录入武界面乃刮至最终恢数据库肯的准确欣性与合朱理性。十、数尝据录入抖与核查数据录入劲员应进行迁相应的培佩训独立双锈份录入不原则双份数疏据库的购核对某些场炒合，单军份录入烧结合手翻工核对群也是可能取的十一、数据确闹认与疑锦问表在基本消凑除了录入窑错误后，爱便可进行姻数据检查电及确认，鸡这一工作厦通常建立降在详细分掌析病例报保告表及录狠入指南的饶基础之上霞。首先需漠建立有区关细节球的确认辟计划，偷然后编晕写相应体的程序县，得到扑需确认妨问题的尤清单，援以此清其单为基责础，必女要时结恼合原始海记录的辈核查，紫整理产吓生关于灾数据的歉疑问表辜。疑问沟表将由紫临床监享查员交姨研究者非进行核镰查、确冶认或更万正，然踪蝶后仍由笨临床监污查员返鄙回给数箭据管理千员，根历据数据缘瑞确认的皆结果对要数据库从进行修类改与更妄新。此妨过程循闭环往复扶，直至滑所有疑足问均得直到明确闻的答复纪。在先进的做数据库软猴件平台上绣，以上过鹅程还可得胆到简化，妙如：将可雕预见的问忽题设计到跃录入程序码中，这样兴在录入的聋同时即可唱产生疑问传表，这种狮情况在网婶络背景下唱由研究者趟直接录入阵数据时具被有更加明够显的优势微。十二、数据编呈码试验过歇程中，赖一些重睛要的项薪目是以斑文本形饼式记录隆的，如失不良事黄件、伴尽随疾病口、合并述用药等驳，为了担分析时狸归纳与也总结的给方便，裙常需要昌对这些污部分进奥行公类认与编码岩。目前愉，国内软在这方白面比较败欠缺。觉尽管国突际上有棵成熟的构编码系乓统，但住国内目址前尚缺偿乏可以登正确使铸用这些杨系统的赤专业人项员。因祸而，这抵是目前炎国内在妹数据管胃理方面括的一项易空白。十三、数据质控景检查当数据船确认与荒数据库桌修正工芬作完成旗后，即获基本排裹除了数狼据录入害错误及恢逻辑错棕误。但罢正如前僻面所述摄，这些饰工作并勒不能完导全保证嫂数据的恨准确性养，进行型进一步专的质控续检查仍妖然很有波必要。质控检查少通常以书私面形式，深在预先设控定的质量怖标准指导当下进行。缝对关键变雹量经常需味要进行1朽00%的离核查，即树：将数据近库中的关准键变量以矛记录为单刊位输出，暮与原始记谎录（病例程报告表及态疑问表）笛进行核对誉，在相当曾多的情况糊下要求关途键变量1托00%正察确。对非往关键变量委，通常不怕需进行1姨00%核帮查，而是室采用按一牙定比例抽狱样的方法取进行抽查禽，对非关挥键变量，笛通常允许击一定的错臂误率，如趣0.5%损或0.1伐%等。质控检查减并不仅仅威是数据管乡丰理部门的贿任务与责恶任，同样闷也有申办斧方的任务追与责任。临床试验求数据的升盲态核查盲态审核订是指最后旋一份病历锯报告表输辨入数据库昆以后，直斥到第一次禁揭盲之前智，对数据斥库数据进迁行的核对庭和评价。参加盲垒态审核淡会议人幅员，由宅主要研因究者、砌申办者巾、监查翼员、数储据管理饥员和生裙物统计晴专业人吹组成。(一)注目的与任务1、对研旋究过程中帮的盲态进悔行审核。2、对数废据中存在辩的需讨论碎的问题做金出决定，汤重点在分期析并决定束统计分析冲人群。3、对数绸据的整体泳质量做出时评估。4、讨论谣并定稿统暮计分析计挣划。5、决定毛是否锁定眉数据并揭悦盲，并具孟体执行揭肥盲。(二)款准备工别作1、数犁据管理舱员应准制备一份阶用于会或议的报蛙告，内概容至少恋应包括艘：数据舌管理的肉过程及第一般情券况介绍滋、病例允入组及桑完成情柏况（含脱宁落受试某者清单揪）、判断萝统计分茫析人群陡时涉及纱的项目芽及需讨手论并解合决的问充题（入选/排除标准圆检查、完戒整性检查家、逻辑一幸致性检查判、离群数售据检查、蒸时间窗检俭查、合并敞用药检查刻、不良事破件检查等密）2、数青据管理范理员准映备一份肯关键变错量的清粪单，于员会议前坚交相关默人员进宿行会前朝审核以廊便更充针分地发爷现并解治决问题挎。3、如诸果是双筹盲临床忽试验，句申办方犹将各中业心随试洗验用药驱下发的去应急信母件收回瓜，交盲蚀态审核浮用。4、主要饱研究者带