中国新药及仿药研发趋势及模式思路

新药研发与研发模式探讨2021/10/101（一）新药研发中的me-too1.me-better2.me-new3.2021/10/1023Me之特点Me-too的基本含义是“我要模仿”me-better的基本含义是“我要好些”me-new的基本含义是“我要新的”2021/10/103新药研发之我见结合本人长期的工作和学习体会，对在小分子化学药物的新药研发过程中的me-too、me-better和me-new类创新活动提出一些自己的认识和观点2021/10/1041、新药研发中的me-too类创新me-too类创新活动仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新活动主要特征:关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品衡量标准：制造成本产品质量环境友好目的意义：降低对进口的依赖程度迫使进口产品降价出口竞争国际市场利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此2021/10/105一个仿制药大国可能成为制药强国吗1我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的低端仿制药或医药中间体2我们的企业在进行着太多的恶性竞争3我们还不能提供足够多的高端仿制药的生产技术?我们不能成为世界制药强国的主要问题是：当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐4我们的很多大宗药品由于质量等原因，其市场还被国外产品占领2021/10/1062、新药研发中的me-better类创新基本特征：运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径与me-too类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提高第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药新药的产品树2021/10/107me-better类新药的优势一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低2021/10/108新结构药物发现日趋困难

me-better类创新成为主流喹喏酮类：7个β-内酰胺类：7个大环内酯类：2个四环类：1个链阳性菌素类：1个结构修饰的me-better类过去的10年中（95年～06年）有20个新的抗菌药物批准上市，其中结构修饰的me-better类18个，全新结构的2个2021/10/109达托霉素：环脂肽类微生物发酵利奈唑酮：恶唑烷酮类全合成全新结构的药物新结构药物发现日趋困难

me-better类创新成为主流2021/10/1010新结构药物发现日趋困难

me-better类创新成为主流其母体化合物截短侧耳素早在上世纪50年代初已经被发现结构类似物泰妙菌素1978年开始作为动物专用药物,主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素2021/10/1011新药研发中的me-new类创新特征1是以大量的重大基础科学研究成果为支撑

从基础到应用新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认筛选模型的建立特征2以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽2021/10/1012新靶点导向的药物研发本世纪初约有480个左右作用于分子水平的新靶点被发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现3000多个新的药物靶点然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500个左右因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务寻找多靶点药物是当今的趋势多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点

2021/10/1013新靶点药物----抗肿瘤酪氨酸激酶（多种）抑制剂甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate,Gleevec,格列卫)赫赛汀(herceptin，trastuzumab)—单克隆抗体吉非替尼(Gefitinib,Iressa,ZD1839)哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）抑制剂----依维莫司

宫径癌——人乳头状瘤病毒(HPV)感染——抗肿瘤疫苗

甲磺酸伊马替尼吉非替尼依维莫司2021/10/1014新靶点药物----抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂----Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;

默克公司,2006年10月获得FDA批准

Istodax/romidepsin;GloucesterPharmaceuticals2009年11月获得FDA批准

HDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节Istodax/

romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacid2021/10/1015Zolinza的发现这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品，也可以称为表观遗传学药物一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展一个原因是vorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。HDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点2021/10/1016已上市和开发中的HDAC抑制剂

药品名

开发公司

药品化学结构

HDAC靶点

开发阶段

Zolinza

默克

Hydroxamate

I和II类

已批准

Romidepsin

Gloucester制药

双环肽

I类

已批准

MS-275

先灵AG

苯甲酰胺

I类

Ⅱ期临床

MGCD0103

Methylgene

anilide

I类

Ⅱ期临床

PXD101

CuraGen/TopoTarget

Hydroxamate

I和Ⅱ类

Ⅱ期临床

Baceca

TopoTarget

短链脂肪酸

I类

Ⅱ期临床

Savicol

TopoTarget

短链脂肪酸

未公布

Ⅱ期临床

LBH589

诺华

Hydroxamate

I和Ⅱ类

I期临床

PCI-24781

Pharmacylics

Hydroxamate

I和Ⅱ类

I期临床

ITF2357

Italfarmaco

未公布

未公布

I期临床2021/10/1017新靶点药物----DPP一4抑制剂--降糖默克公司研发的第一个DPP一4抑制剂磷酸西他列汀(sitagliptin

phosphate)2006年10月获美国FDA批准上市2007年3月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂(Janumet)相继上市，主要用于2型糖尿病的治疗诺华公司研发的另一DPP-4抑制剂维达列汀(vildagliptin)及其与二甲双胍的复方制剂，2007年9月和11月先后获欧盟委员会批准sitagliptin

phosphatevildagliptin2021/10/1018DPP一4抑制剂的作用机制DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP一1和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)GLP一1具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛B细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收GIP具有促胰岛素分泌功能;DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP，使之失活DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP一4活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制GLP一1和GIP的降解2021/10/10194、新药研发中me-too、me-better

和me-new类创新间的关系

尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too、me-better和me-new有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度2021/10/1020Me-tooMe-betterMe-new即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程能否研发me-best创新药物？为什么？2021/10/10215、新药研发的创新程度与经济效益的关系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的2021/10/1022me-better类新药在短期内还不可能成为主流药物，但由于具有较强的专利保护力度而能够保证企业的获利周期2me-new类新药相对于me-better类新药，上市后的后续深入研究和市场培育显得更加重要3研发me-too类新药是一条时间短、投入小、获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致使其获利周期短和利润低15、新药研发的创新程度与经济效益的关系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的2021/10/10236、我国新药研发的途径选择me-too类仿制新药的研发仍然是我们新药研发的主要途径me-better类创新活动将成为我国新药研发的主要途径me-better类和me-new类创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的重要途径新药研发主要途径国家应该高度重视大宗药品的技术进步，这是解决绝大部分老百姓看病贵的主要任务！！！2021/10/1024me-too类仿制新药的研发仍然是新药研发

的主要途径，理由有两点：一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们在制造成本和产品质量上有所突破二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们去突破出口技术壁垒，获得国际通行证

2021/10/1025me-better类创新活动将成为我国

新药研发的主要途径事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主要途径和有效途径且这些me-better类新药都具有“后来居上”的不俗表现在十一五“重大新药创制”专项中申报的化学创新药物，80%以上属于me-better类新药2021/10/1026me-better类和me-new类创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的必然途径

创新药物的研发是“富人的游戏”我们不能总是被“一个新药研发需要8到12年的时间，5－12亿美元投入”的“规律”吓倒我们不能总是为利用“世界文明成果”创造效益而满足我们不能总是因为现在的“投入与产出”不成比例而放慢创新药物研究的脚步我们不能太多地去鼓励“用钱买知识产权”的创新途径，知识产权能够买到，创新能力永远买不到2021/10/1027具有“重磅炸弹”式创新药物

的研发任重道远海底捞针如意金箍棒演变变变2021/10/1028（二）我国医药产业化与研发现状

现状专利药虽然市场不大,但企业获利周期较长非专利药”新产品”企业获利周期很短传统老产品竞争激烈2021/10/10291）传统老产品竞争激烈青霉素类红霉素类氨糖苷类等否则将无法生存生产这些品种的企业往往必须具备：规模优势低劳动力成本优势低能耗成本优势2021/10/10302）非专利药”新产品”企业获利周期很短他汀类万古霉素非典型大环内酯类如：一方面由于这些新产品已经失去了专利保护而使国内企业得以生产并获取较高的利润另一方面也会使其他企业纷纷上马，最终导致恶性竞争，真正得益者为国外厂商，因为这些产品的国际市场比较大2021/10/10313）专利药虽然市场不大,

但企业获利周期较长硫脒头孢依替米星很多企业已经充分认识到这一点，并正在加大投入和提前介入项目的研发阶段，以加快研发的进展和得到具有独占性的成果2021/10/10323）专利药虽然市场不大,

但企业获利周期较长左氧氟沙星安妥沙星

2021/10/1033（三）我国医药研发模式探讨企业研发历史自1867年德国

的basf化工公司为开发染料技术，创建全球第

一个企业研发部门以来,研发作为企业的

一个独立

的部门而存在已经有1百多年历史2021/10/1034经济增长管理创新技术进步推动对于属于技术密集型产业

的我国制药行业来说，面对经济全球化的国际背景，选择怎样的研发模式来推动技术进步,使企业的新药研发步入良性循环,是决策者必须重视的问题

推动经济发展的发动机2021/10/1035新药研发主体转移需要时间资源集中促使科研院所依然是产学研结合模式的主导者中小型研发服务企业逐步在产学研链条中发挥重要作用企业成为新药研发的主体任重道远2021/10/1036企业的研发模式1招募领军人才独立研发2与大学和研究院所成立联合机构3与民间研究机构合作4在国外建立具有特色的研发公司5更多的是购买不同研究阶段的成果一是中央研究院式的R&D机构

2021/10/1037一是中央研究院式的R&D机构

具有一定的规模，硬件软件资源可以共享队伍庞大，专业多，管理难以到位，工作效率较低特点不足之处企业的研发模式12021/10/1038招募领军人才独立研发特点：缺陷：专业性强，投入相对较少，内部比较容易管理企业的考核体系比较难以确立，随之出现的问题是稳定性较差企业的研发模式2：有实力有前瞻性的企业正在发展这一模式2021/10/1039与大学和研究院所成立联合机构特点：学校具有人才等资源优势不足之处：大学的教授具有教学和其他的科研任务，特别是一些著名教授可能是“脚踩多条船”，难以做到“全心全意”地为企业服务，再受则“考核体系”的影响企业的投入往往是“不见兔子不撒鹰”，或是“以成败论英雄”企业的研发模式3：2021/10/1040与民间研究机构合作特点：专业性较强，也是比较前沿的研发项目不足之处：企业处于被动地位，不可能进行深入的了解和掌握研发动态，“海归”人员的流动性也比较大

企业的研发模式4：一些“海归”人员组建民间研发机构，掌握了一些先进的技术，具有一定的研发能力，且与国外具有较好的合作通道，但资金来源匮乏，国内有些企业以参股的形式，加盟这些民间研发机构2021/10/1041在国外建立具有特色的研发公司这是一种发展趋势企业的研发模式5：利用海外留学生资源信息资源、技术资源等管理具有一定的困难特点：不足之处：2021/10/1042购买不同研究阶段的成果企业的研发模式6：企业技术创新的主体资金投入的主体整合社会资源的主体新药研发的主体是逐步发展为2021/10/1043（四）十一五“重大新药创制”科技重大专项回顾Product2传染病防治40亿元1重大新药创制66亿元—2020年）“重大新药创制”与“传染病防治”2个专项的政府总投入320-350亿元“十一五”（2008~2010年）：2021/10/1044加强研究院所和高校在新药创制中的作用和地位推动企业成为新药创制的主体强调原创新药的研发，推进从仿制到创制的步伐突破关键技术和搭建技术平台：

提高现有重大品种的竞争能力提高新药创制的能力

“重大新药创制”科技重大专项的意义：2021/10/10451有一大批原创性新药将会在国内诞生，并会有若干个走进国际舞台2在这些原创性新药中，估计很难出现“重磅炸弹”药物3是将我国从制药大国走向制药强国的“助推器”通过“重大新药创制”科技重大专项的实施（—2020年），我们有理由相信：2021/10/1046“重大新药创制”科技专项十一五巡礼

－－来源：科技日报2010-11-11

探索实施举国体制实现跨越式发展全国前50强的大型医药企业前15强的药物研发机构排名前30的大型医院都得到了专项资助15个大的园区新成立的15个产学研联盟都参与了课题70000多名人员5000多个申请项目2021/10/1047创新药物研究开发的春天1、临床前创新药物2、候选创新药物申报870多个，资助195个申报1500多个，资助448个

中国新药研究的"黄金时期”来临了！2021/10/1048创新药物研究开发的春天

“十一五”创新药物的目标1完成30个新药临床研究，提出新药注册申请或取得新药证书2争取1－2个具有我国自主知识产权的创新药物能够在发达国家完成或基本完成临床试验《华盛顿邮报》2010年6月28日发表的《中国挑战科学极限甚或道德极限》一文时报道：“2008年，中国科技部门要求科研人员在两年时间内研制出30种临床实验性药物，但申请项目资金的时限只有5天。而且，1949年以来，中国只研发了一种获得国际认可的药品：治疗疟疾的青蒿素”。

2021/10/1049“重大新药创制”科技专项十一五巡礼

来源科技日报

2010-11-11

2021/10/1050研发自主知识产权新药努力改变国人“吃药靠仿制、靠进口”的被动局面已有16个品种获得新药证书24个品种提交新药注册申请其中近三分之二的新药是我国在世界上首次确定化学结构、作用靶点的一类新药。据不完全统计，目前有10多个由我国自主研制的新药在发达国家进行临床试验还有17个品种完成全部研究工作41个品种处于临床3期研究阶段96个品种处于临床1、2期研究阶段近200个品种处于临床前研究阶段近500个候选药物正在研究之中

2021/10/1051突破关键核心技术，建设医药科技强国

目前，我国生物医药领域相关国际论文的数量达到国际第三专利发明的申请数位居国际第三医药工业产值达10832亿元，同样跻身世界前三其中，对照“十一五”目标，我国申请国外专利864项，比原计划超额192%；取得国外授权211项，比原计划超额125%取得新药证书和提出新药申请共40项，比原计划超额完成33%创新能力的大幅度提高，为民生的改善和医药工业竞争能力的提高发挥了重要的作用2021/10/1052建造研究开发平台

打造医药通向国际市场的桥梁

“十一五”期间，“重大新药创制”科技重大专项共建设15个以药物研发技术集成为目的的综合性大平台26个新药临床评价研究技术平台8个药物安全评价技术平台使之成为推动我国创新药物进入国际市场的重要保障15个综合性大平台，成为药物创新的重要基地通过平台建设，课题参与单位研发水平进一步提升平台建设全面提速，部分平台已得到国际互认，获得国际订单进一步增多2021/10/1053培育企业主体地位，医药产业大国雏形显现

“引导大专家、进入大企业、解决大问题、开发大产品、形成大产业、占领大市场。”重大新药创制“科技重大专项”“十一五”和“十二五”“先期第一批”企业创新药物孵化基地建设专题中共立项41项课题。企业创新药物孵化基地建设项目，有3个创新药物已获得新药证书12个责任课题单位的52个品种处于Ⅲ期临床阶段，已申报新药证书待批14个；获得新药证书2个2021/10/1054培育企业主体地位，医药产业大国雏形显现“融入经济、支撑经济、引领经济”科技和经济结合有个“三部曲”：立项阶段要融入经济在执行过程中支撑经济在未来发展中引领经济专项“十一五”第三批设立了“技术创新产学研战略联盟”专题，共有14个单位申请了“技术创新产学研战略联盟”课题，7个联盟课题获得立项支持，涵盖化学药、中药和生物药联盟单位中医药企业61个，大学35个，科研院所34个中央财政资金投入近3亿元，地方、企业资金超过10亿元2021/10/1055培育企业主体地位，医药产业大国雏形显现“首先建立了一批企业孵化基地，然后打造同类企业组成的联盟，若干联盟构建了园区，通过园区带动许多省市制定、修订医药产业发展规划，提出了新的战略目标。”“通过专项的实施，先后有8个省提出了医药产业产值过千亿的规划目标，石药、华药、北药等一批8个企业先后提出产值超过500亿元未来5年，我国医药产业产值将翻一番，由1万亿元上升到2万亿元，规模有望达到世界第2位重大专项正引领和推动我国从医药大国向强国跨越。2021/10/1056

（五）

十二五“重大新药创制”重大科技专项展望总体目标“十二五”期间，专项将更加体现国家意志和党中央、国务院重大战略安排，健全国家药物创新体系，大幅提高医药科技创新能力，加速我国医药科技由仿制向创新的根本性转变的进程，使我国成为药物后期研发的强国；加速大型骨干企业和品牌产品的培育，大幅度提高医药产业的国际竞争力，推动我国由医药打过向医药强国的转变。2021/