病理生理学第十三章缺血-再灌注损伤

缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusioninjury)病理生理教研室第十三章1第一节概

述1955年Sewell简史1960年Jennings1975年Schaffer1977年Bulkley,Hutchins3

缺血-再灌注损伤

(ischemia-reperfusioninjury，IRI)概念：

在一定缺血时间的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象.从实践到理论地总结4

“钙反常”（calciumparadox)

“氧反常”（oxygenparadox)

“pH反常”

（pHparadox)5IRI的原因和条件（一）原因

———先缺血，后复灌1、

组织器官缺血后恢复血液供应：2、血管再通术后：3、其他：断肢再植，器官移植.6PTCA78冠脉搭桥术9（二）影响因素缺血时间

侧枝循环需氧程度再灌注条件10第二节发生机制自由基的作用

钙超载12（一）自由基概念和类型（二）OFR的生成与清除（三）缺血-再灌注时OFR生成增多的机制（四）OFR的损伤机制一、自由基的作用13定义：——外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称（一）自由基（freeradical）类型：

1.氧自由基

2.脂性自由（L·）

3.氯自由基(CL·)4.甲基自由基(CH3·)14

氧自由基(oxygenfreeradical,OFR)

——由氧诱发的自由基

活性氧非脂质脂质氧自由基超氧阴离子（O·-2）羟自由基（OH·）脂氧自由基（LO·）脂过氧自由基（LOO·）H2O2一线态氧（1O2）15O2+eO2O2+2e+2H+H2O2O2+3e+3H+OH

+

H2OO2+4e+4H+2H2OCytaa3

SOD（二）氧自由基的生成与清除16

氧自由基的清除

SOD、CAT、过氧化物酶等17

黄嘌呤氧化酶形成

中性粒细胞呼吸爆发

线粒体的损伤

儿茶酚胺的自身氧化（三）缺血-再灌注时

OFR生成增多的机制18

黄嘌呤氧化酶增多

黄嘌呤氧化酶(XO)10%

黄嘌呤脱氢酶(XD)90%XO——xanthineoxidaseXD——xanthinedehydrogenase

Ca2+依赖性蛋白酶

19

缺血时：

ATP↓→Ca2+入胞↑

ATP→ADP→AMP→腺苷、肌苷

次黄嘌呤XDXOCa2+依赖性蛋白酶20

缺血:

(1)ATP被消耗次黄嘌呤堆积

再灌注:

（2）钙超载→蛋白酶激活

XO

恢复供氧

黄嘌呤

+

O·-2+H2O2O·-2+H2O2

+尿酸

O2O2XDOH·21NADPH（II）+2O2

2O·-2

+NADP++H+

NADH（I）+O2+2H+

H2O2+NAD+NADH氧化酶中性粒细胞激活NADPH氧化酶22C3,LTB4激活中粒呼吸爆发中性粒细胞激活23线粒体功能障碍Ca2+进入线粒体氧经单电子还原↑O-2↑缺氧

MnSOD·24儿茶酚胺Adr甲基转移酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）肾排出应激时80%O2肾上腺素红O-2·25（四）OFR的损伤机制1.膜脂质过氧化(lipidperoxidation)

26（1）破坏膜的正常结构及功能：（2）间接抑制膜蛋白功能

（3）促进OFR及其它生物活性物生成（4）减少ATP生成1.膜脂质过氧化(lipidperoxidation)

27蛋白质断裂蛋白质-蛋白质交联-S-S-CH3-S-脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白质交联氨基酸氧化OHHOOHHO2.蛋白质功能抑制

282.蛋白质功能抑制

自由基蛋白质变性、酶的活性丧失受体、离子通道功能障碍293.破坏染色体及核酸80%由OH所致碱基羟化或DNA断裂30

二、钙超载（calciumoverload)

细胞内钙含量异常增多正常:细胞外[Ca2+]10-3mol/L

细胞内[Ca2+]10-7mol/L

31细胞膜细胞内钙泵钙通道Na+-Ca2+交换系统肌浆网钙结合蛋白（CaBP)线粒体维持因素32Na+-Ca2+载体Ca2+

BPrMtSRCa2+泵Ca2+Ca2+电压依赖性钙通道细胞内钙代谢示意图Ca2+33（一）钙超载发生的机制

Na+-Ca2+交换异常

生物膜损伤

34（钙超载时进入细胞的主要途径）正常：3个Na+

1个Ca2+

可进行双相转运影响因素：（1）跨膜钠浓度梯度（2）细胞内的氢浓度Ca2+3Na+H+Na+Na+-Ca2+交换异常35（1）细胞内高Na+直接激活

K+Na+3Na+Ca2+ATP↓Na+↑Ca2+↑Na+-Ca2+交换异常36(2)细胞内高H+间接激活

[H+]iNa+H+Na+-Ca2+交换异常373Na+Ca2+Na+K+H+Na+再灌时H+↓H+↑Na+↑Ca2+↑缺血时H+↑38（3）儿茶酚胺间接激活IP3DGPKCNa+-Ca2+交换异常39（1）细胞膜损伤→对钙通透性↑→钙内流↑（2）线粒体受损→ATP↓→细胞膜、线粒体、肌浆网膜上钙泵功能障碍→胞内钙↑生物膜损伤401.线粒体功能障碍胞浆[Ca2+]↑线粒体摄钙↑

2.激活膜磷脂酶

（二）钙超载引起损伤的机制413.加重酸中毒4.促进氧自由基生成

5.使肌原纤维过度收缩

（二）钙超载引起损伤的机制42第三节

机体的变化

（一）心功能变化

1.再灌注性心律失常一、心肌缺血-再灌注损伤的变化2.心肌舒缩功能↓44（二）心肌代谢变化：

ATP及CP减少,核苷酸类物质下降.一、心肌缺血-再灌注损伤的变化（三）心肌超微结构变化45第四节

防治原则

1尽早恢复血流、控制再灌注条件低压、低流、低温、低PH、低钠、低钙2改善缺血组织的代谢

补充糖酵解底物：葡萄糖、ATP

氢醌、CytC473清除自由基低分子清除剂

胞浆：还原性辅酶Ⅱ细胞内外水相：半胱氨酸、VitC、谷胱甘肽细胞脂质：VitE、VitAO·-2

1O2H2O2OH·48酶性清除剂过氧化氢酶(CAT)过氧化物酶超氧化物歧化酶MnSODCuZnSODO·-