验证工作基本内容

【验证工作的基本内容】1、厂房与设施的验证2、水系统验证3、工艺验证4、清洁验证化妆品生产企业的厂房与设施，涉及：各种建筑物、给排水、空气净化系统(HVAC)、安全消防等公用工程。厂房与设施的验证工作主要包括对空气净化系统、工艺用水系统及工艺用气系统进行验证。空气净化系统的验证（1）HVAC系统测试仪器的校验

（2）HVAC系统安装确认（3）HVAC系统的运行确认（4）控制区环境验证的周期

对HVAC系统的测试、调整及监控过程中，需要对空气的状态参数、冷热媒的物理参数、空调设备的性能参数、房间的洁净度进行大量的测定工作，将测得的数据与设计数据进行比较、判断。这些物理参数的测定需要使用经过检定的且

准确的仪器、仪表来完成。

所有仪表的检定、校正、标定均应在系统测试和环境监测前完成并记录在案，作为整个验证文件的一个组成部分。（1）HVAC系统测试仪器的校验HVAC系统安装确认主要由工程部门负责，其内容包括：空气处理设备(主要是空调和除湿机)的安装确认；风管制作、安装的确认；风管及空调设备清洗

的确认；空调设备所用仪表及测试仪器的一览表及检定报告；HVAC系统操作手册、SOP及控

制标准；高效过滤器的检漏试验。（2）HVAC系统安装确认（3）HVAC系统的运行确认HVAC系统的运行确认由工程部门负责，主要为检查并认可施工队对以下内容调整测试的结果：空调设备的测试；高效过滤器的风速及气流流向测定；

空调测试和空气平衡；悬浮粒子和微生物的预测定。（4）控制区环境验证的周期HVAC系统在新建、改建以后可作全面验证(即性能确认)；

正常运行后，只需记录房间的温、湿度，检查房间的风压即可。空调系统中空气平衡一经调整，平时不可随便变动风阀位置，一般只须每年检查一次风量，从而核算出各房间的换气次数即可。无菌产品的生产对环境要求较严，除HVAC系统安装结束做验证外，还要定期测试—些相关项目。工艺用水系统的验证在化妆品生产中就尤显重要水是化妆品生产中不可或缺的重要原料。由于检测的滞后性，要求工艺用水具有高度的可靠性和稳定性。（1）水系统的安装确认（2）水系统的运行确认（3）水系统的监控及验证的周期水系统验证（1）水系统的安装确认水系统的安装确认工作由工程、设备部门完成。主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否符合设计要求，能否满足需要。主要内容有：制水装置的安装确认；管道分配系统的安装确认；仪器仪表的校正；列出水系统所有设

备操作手册和日常操作、维修，监测的SOP等。（2）水系统的运行确认水系统运行确认的主要内容有：检查水处理各个设备的运行情况；测定设备的参数；检查阀门和控制装置是否正常；检查贮水罐的加热保温情况等。（3）水系统的监控及验证的周期水系统在建成或改建后必须作验证；根据设计和使用情况应有持续3个星期各取样点每天取样化验的记录，如有不合格点，则在重新取样后重测结果必须合格；水系统正常运行后，一般循环水泵不得停止工作，若停用，在正式生产3个星期前开启水处理系统并做3个周期的监控；水系统的管道一般每周用清洁蒸汽消毒1次。工艺验证的内容

API的工艺验证应包括影响APl质量的所有关键步骤，涉及化学纯度，杂质的定性和定量分布，物理特性(如颗粒度的大小、堆积密度)，晶型，水分及溶剂含量，均匀性，微生物含量(如果产品易受微生物污染)等。关键工艺步骤的验证

对于关键的工艺步骤必须严格验证，可通过增加额外取样检测来实施。API在化学合成过程中，每一个单元反应需要在适宜的工艺条件下进行，这些条件影响着化学反应进行的程序和效果。将关键的工艺条件加以有效控制，就能控制产品的质量和收率，得到符合预定质量标准的产品。关键工艺步骤的验证一般API生产中的关键工艺步骤包括：有相变的步骤，如溶解、结晶等；有相变的步骤，如过滤、离心等；引起化学反应的步骤；改变温度或pH的步骤；多种原料的混合及引起表面积、颗粒度、堆积密度或均匀性变化的步骤。

关键工艺参数的验证工艺参数包括物料配料比、物料浓度、反应温度、pH、压力、反应时间等。关键工艺参数及范围的确定，一般由熟悉工艺的技术人员根据实验室小试的研制开发、中试批生产的数据及大生产经验来确定。所有的关键工艺参数都必须验证。

离心工艺的验证

目的验证离心、洗涤工艺的效能。如果最终结晶的API需要进行离心洗涤，则应监测每机离心时的工艺参数，如离心洗涤所用溶剂(包括水)的浓度和用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间等。因此在验证方案中应增加除常规取样外的额外取样，包括取样的时间、取样的部位、取样量及取样人员，必要时还应明确取样的工具。离心工艺的验证取样一般离心后每一机湿料至少取一个样品测定与判断项目测定pH、色谱纯度(HPLC／GC)、干燥失重、透过率等项目，以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机物杂质、无机物杂质、固体悬浮物等是否达到标准要求。

干燥过程验证

目的确定一个最佳的干燥时间范围，以减少由于中间控制的频繁取样而增大污染产品的几率。同时考察干燥均匀性。通常每一种API的质量标准中都规定有干燥失重(LOD％)的控制项目，可以通过不同时间间隔的多次取样(要求每次取样都应在相同的位置)，测定干燥失重来确定最佳干燥时间。验证通常作连续3批。混合过程的验证

目的确定最佳混合时间及混合均匀性的验证验证应考虑混合时间和混合物料量的关系，通常混合机的最佳投料量占该混合机实际容积的60％～70％。可以通过不同时间间隔、不同取样点的多次取样，用库尔特颗粒粒度分析仪或过筛法测定颗粒度分布，或作堆积密度(单位体积的重量比：ml/g)进行比较确定。

返工和重新加工的验证对于不符合质量标准的产品可以作返工或重新加工处理，其中再精制是我们常见的返工形式。再精制是重复全部或部分经过验证的精制生产工艺来达到对产品的提纯，因此，不需要进行再验证。而重新加工工艺通常有一些不同于经过验证的工艺步骤，也可能包括部分与原工艺相同的工艺参数，此工艺需要作3批的验证，考虑到不合格产品出现的偶然性和不连续性，重新加工工艺的验证可以是不连续的批号。如果必要，还需对返工的API作加速稳定性研究。清洁验证的定义清洗验证是用书面证据证明批准的清洗规程可以对设备进行有效的清洗并使清洗后的设备适用于产品的制造或包装。清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全必须对清洁方法进行验证。

清洁验证的范围通常清洁验证包括但不限于以下三个方面：①生产结束至开始清洁的最长时间（也称：待清洁设备保留时间）；②已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称：洁净保留时间）；③连续生产的最长时间。清洗验证和清洗确认

清洗确认是提供证据的过程，以表明清洗操作在某一情况下（也就是说还未证明清洗操作的一致性）可以符合预先的要求。

清洗确认可以在以下情况下使用

(例如)：新产品引入；

临床试制样品的制造；清洗规程的开发；制造频率极低的产品。日常使用的清洗规程必须经过验证清洗验证的预先要求

设备和设施设计：

设计是否易于清洗与检查?是否对自动系统进行了验证(e.g.在线清洗系统)?清洗规程的管理：清洗规程是否全面、详细、准确并且批准？是否定期对清洗规程进行回顾？相关验证：

分析仪器是否经过验证？清洁分析方法是否经过验证？由于清洁验证是个复杂的验证过程，在保证清洁效果