2023学年完整公开课版制药卫生

第二章制药卫生第一节知识准备制药卫生重要性中药制剂卫生的基本要求中药制剂被污染的途径及处理措施

制药环境的卫生管理

空气洁净技术与应用含义主要论述药剂微生物方面的要求及达到要求所采取的措施和方法。包括：环境、工艺、厂房、人员卫生一、制药卫生重要性质量直接关系健康与生命制药工业现代化的基本要求实行GMP制度的基本保证；保证产品质量的基础；作为药剂生产和质量控制的依据之一无菌的制剂及标示无菌的制剂应符合无菌检查法规定。二、微生物限度要求（2015版药典）非无菌制剂以《中国药典》的标准为依据

霉菌细菌控制菌酵母菌微生物

金黄色葡萄球菌

大肠埃希菌大肠菌群

梭菌

铜绿假单胞菌

沙门菌控制菌

白色念珠菌

细菌数、霉菌数与酵母菌限定2015版药典致病菌：口服给药制剂不得检出大肠埃希菌；含药材原粉的制剂和含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂大肠菌群每1g应小于100个或每1ml应小于10个；含动物脏器（包括提取物）及动物类原药材粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服给药制剂不得检出沙门菌。。如何预防污染原料辅料器械环境人员包装三、中药制剂被污染的途径污染途径

1.环境卫生：空气、水源、地面卫生（1）生产区和周围环境应整洁无污染源（2）解决三废（水、气、渣）（3）实现五无（积水、垃圾、杂物、药渣、蚊蝇滋生地）（4）搞好绿化，美化环境

四、制药环境卫生管理包括环境、工艺、厂房、人员卫生管理四方面2.车间卫生：清洁、洁净度（1）六无（蚊、蝇、虫、私人物品等）（2）六禁止（禁车间内吃东西、穿工作服等走出车间等）（3）六洁净（车间内表面、机械设备、物料、冲洗池、门窗、空气洁净）（4）二整齐（工具容器、包装物料堆放）

四、制药环境卫生管理3.人员卫生：身体健康、个人卫生习惯（1）四勤（剪指甲、理发、换衣、洗澡）（2）四戴（洗手消毒后穿戴工作服、帽子、鞋、口罩）（3）四不（不化汝、不戴饰物、不直接用手接触药品、洁净区中不裸手操作）（4）一定（定期健康检查）

四、制药环境卫生管理

4.工艺卫生：原辅料、设备容器、工艺技术、工艺流程的卫生（1）直接与药物接触的机械、设备、管道、工具、容器等，用前须消毒，用毕要及时洗净和烘干，应每天或每班清洗，连续使用时应每班清洗。（2）各工序在生产结束后或在更换品种及规格前，必须严格执行清场制度。

四、制药环境卫生管理

（3）原药材必须按规定除去非药用部位，洗净并干燥后方可投料。（4）物料进出车间宜设立与生产和卫生要求相适应的中间站，并按品种、规格、批号分别堆放整齐，密闭封存，同时标以明显记号，建立领发核对制度，专人管理。五、空气洁净技术与应用知识准备空气洁净技术及应用洁净室的卫生与管理学习目标：熟悉中药制剂生产洁净区的空气洁净度划分。了解制药环境卫生的要求和管理；了解空气洁净技术与应用（一）知识准备

概念：空气洁净是以创造洁净的空气为主要目的空气调节措施。空气洁净技术是创造洁净空气环境的各种技术的总称。（二）空气洁净的目的1滤除空气中的粒子及附着于空气尘埃粒子的微生物。2除去药物生产过程中产生的各种粉尘，防止即交叉污染。3调节控制空气合适的温度和湿度，符合GMP对药品生产洁净厂房的规定。洁净室的等级标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/m3静态动态≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级B级C级D级352035203520003520000202929002900035203520003520000不作规定20290029000不作规定洁净区微生物监测的动态标准浮游菌采样仪净度级别浮游菌cfu/m3

沉降菌(φ90mm)cfu/4小时表面微生物接触碟cfu/碟5指手套

cfu/手套A级<1

<1

<1

<1

B级10555C级1005025－D级20010050－（二）空气洁净技术与应用净化方法（空气过滤）一般净化—初效滤过器（过滤较大粒子）中等净化--初、中效滤过器（过滤较小粒子）超净净化--初、中、高效滤过器（深层末端过滤）洁净度标准（GMP）A、B、C、D级正压、洁净室等级高低依次相连（保持压差10）、18～26℃、RH45～65%

2．空气洁净技术分类

分非层流型空调系统和层流洁净技术（1）非层流型空调系统能除去大部分尘粒保证空气的洁净，可达到D级及以上洁净级别。费用低，设备简单属紊流状气流，可使小粒子聚结成大粒子，微粒飞扬，而且室内死角处的部分空气出现停滞状态，故不易将尘粒除净，净化效果稍差。

非层流型空调系统层流洁净技术1）特点：垂直层流，水平层流入室空气符合无菌要求空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘避免粉末交叉污染（三）洁净室的选择与卫生管理

药厂生产车间一般根据洁净度不同分为A、B、C、D四个级别。根据不同剂型和不同的工艺要求，药品生产分别在以上区域完成。LOGO点滴积累

2015版中国药典将中药制剂分为无菌制剂和非无菌制剂，对各种制剂都有严格的微生物限度要求。2015版GMP将无菌药品生产洁净室的空气洁净度划分为A、B、C、D四个级别。根据不同剂型和不同的工艺要求，药品生产分别参考以上四个级别卫生要求进行设置。

第二节中药制剂防腐与防虫技术

意义：使药剂免受微生物污染而变质。综合性措施（环境、设备、人员、工艺、辅料、包装、水分、PH等控制）一、防腐技术（一）液体制剂的防腐1.防腐措施2.防腐剂能抑制微生物生长繁殖的物质。要求：用量小、无毒无刺激；药液中溶解度能达到抑菌的有效浓度。防腐剂：性质稳定，贮存时防腐效力不变，不与药物成分起反应；无特殊气味，能对一切微生物有防腐力(霉菌、酵母菌、G+、G－等）。常用防腐剂及正确使用方法：

(1)苯甲酸类

苯甲酸

苯甲酸钠抑菌力：抑霉好；细菌、酵母菌弱应用范围：内服、外用、食品防腐机制：靠未解离分子抑菌，其离子几乎无抑菌作用(1)苯甲酸类pH影响：最佳抑菌pH4以下。pH解离度增大、防腐力降低抑菌浓度：pH4以下0.1％-0.25%pH50.5％水中溶解度：较差钠较好使用注意：不用于眼用制剂及注射剂(2)对羟基苯甲酸类（尼泊金类）：甲酯乙酯丙酯丁酯抑菌力：抑霉、酵母菌强、细菌弱应用范围：内服、食品；糖浆剂好防腐机制：靠未解离分子pH影响：pH4－7酸性>中性>碱性抑菌浓度：0.01％-0.25%

几种酯可合并配用水中溶解度：较差

（二）固体制剂的防腐中药固体类制剂防腐的原因丸剂、片剂、散剂等多数是以中药原药材直接打粉制成。中药原药材及辅料、包装材料中含有大量微生物。中药固体制剂生产过程的一些特殊性，要完全防止和避免微生物污染是比较困难的。二、防虫技术危害中药及其制剂的害虫；预防药材生虫的几种主要方法；点滴积累1防腐剂又称抑菌剂，常用的有苯甲酸和苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）、山梨酸等。防腐效力一般与剂型、制剂的pH、药物的性质及微生物的种类、数量等因素有关。2苯甲酸和苯甲酸钠防腐作用主要是靠未解离的分子，在pH4以下作用较好。3对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）抑菌作用在酸性溶液中作用最好，有甲、乙、丙、丁四种酯，几种酯的合并应用有协同作用，效果更好。第三节、灭菌技术1知识准备2物理灭菌技术3化学灭菌技术4无菌操作技术5灭菌验证（一）基本概念无菌：系指物品中不含任何活的微生物。灭菌：系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去的方法。消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原性微生物。防腐：系指用物理或化学等方法抑制微生物的生长、繁殖，亦称抑菌。（二）灭菌参数D值：系指在一定温度下，杀灭90%微生物所需的灭菌时间。Z值：指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度。F值：为在一系列温度T下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间，以分为单位。目前仅限于干热灭菌的验证。F0值：为一定灭菌温度（T），Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效力相同时所相当的时间。又称为标准灭菌时间。F0目前仅限于热压灭菌的验证。规定F0为8分钟，则实际操作应控制F0为12分钟为好。灭菌原则：以完全杀死芽胞为标准要与药物性质相结合，保证药剂中药物的稳定性。

（三）灭菌法分类灭菌法以杀灭芽孢为准灭菌、防腐、消毒物理灭菌法----干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过