制药卫生“衡水杯”一等奖

制药卫生防

腐灭菌方法制药环境的卫生管理卫生标准、预防污染措施制药卫生教学任务教学目标1.掌握常用灭菌方法和防腐剂的特点。2.熟悉基本要求，预防制剂被污染环节。3.了解制药环境卫生的要求与管理。1.根据制剂特点选用灭菌方法和防腐剂。2.利用仿真平台模拟进出D级B级洁净室。1.专业思想巩固，热爱中医药事业。2.具有“药者匠心”的工匠精神。3.具有一定的创新精神与创业素质。知技德概述安徽华源生物药业有限公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。这些显微镜下的生物，有着致病甚至致命的美丽，你注意到它们了吗?制药卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到该要求所采取的措施与方法。一、制药卫生的定义二、制剂按照微生物学分类中药制剂无菌制剂限菌制剂暂无微生物要求制剂

注射剂、眼用制剂、手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂。

控制菌活

螨限制菌(1)消毒水和防腐剂：碘酊、紫药水、红汞水。(2)不含生药原粉的膏剂：如狗皮膏、拔毒膏。应符合无菌检查规定三、限菌制剂检查项目

控制菌

口服大肠埃希无；动物还去沙门菌；局部葡萄铜绿假；鼻呼也无大肠菌；阴道尿道梭念珠；以上致病菌都无。

活螨螨卵限

制

菌不得检查，且以一次检查结果为准。细菌、霉菌、酵母菌。不同剂型和不同给药方式要求不一样。1.原材料：原药材、辅料包装材料2.生产设备3.生产环境、空气4.贮藏条件5.操作人员四、药剂可能被污染的途径制药卫生环境管理空气洁净技术系指创造洁净空气环境以保证产品纯度，提高成品率的一门新技术。常用空气洁净技术分类：非层流空调系统和层流洁净技术。一、空气洁净技术二、

非层流洁净技术(紊流、乱流，Ｃ-Ｄ级)非层流型空调系统示意图三、层流洁净技术——气流呈平行状态(A级)水平层流洁净室构造示意图

垂直层流洁净室构造示意图

1.层流是连续稳定的运动形式，粒子不聚结、沉降。2.室内空气不会出现停滞现象。3.进来的空气已经净化。4.新脱落的粒子能够就地排除。5.避免交叉污染。

层流洁净技术的优点洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定四、洁净室的卫生与管理洁净室空气洁净度级别表（GMP2010年修订版）观看中药制药企业工作人员进出洁净区的程序。五、灭菌方法灭菌方法是指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物及其芽孢杀灭，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平的方法。（一）

常用术语无菌：系指物体或任何一特定的介质中，没有任何活的微生物存在。灭菌：系指采用物理或化学手段等将物体上或介质中所有致病和非致病的微生物及芽胞全部杀死的操作。消毒：系指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原性微生物。防腐（抑菌）：系指用物理或化学等方法防止和抑制微生物的生长、繁殖的操作。（二）

灭菌工艺的验证无菌保证水平（SAL）：即最终灭菌物品中微生物存活概述。

无菌保证水平不得高于10-6。《中国药典》和GMP均以F0值作为灭菌参考值。F0值即标准灭菌时间，系指灭菌过程赋予被灭菌物品121℃下的等效灭菌时间。《中国药典》规定：对热稳定的物品，灭菌工艺可首先过度杀灭法，F0值不低于12min;对热不稳定的物品的F0值一般不低于８min。灭菌与防腐物理灭菌法化学灭菌法防腐技术滤过除菌法一、灭菌方法湿热灭菌法干热灭菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法利用温度、声波、电磁波、辐射等物理因素达到灭菌目的的方法。二、物理灭菌物理灭菌利用饱和水蒸气或过热水喷淋等手段杀灭微生物的方法。2.1湿热灭菌法低温间歇灭菌法煮沸灭菌法流通蒸汽灭菌法热压灭菌法湿热灭菌法微生物种类和密度。

药物与介质的性质药物。

蒸汽的性质。灭菌时间。影响湿热灭菌的因素115℃68kP121℃68kP115℃98kP下列参数为哪种蒸汽？

定义：是指在热压灭菌器内，利用高压饱和水蒸汽杀灭微生物的方法。适用：耐热压药物及其制剂和一些耐热用具。常用参数：热压灭菌常用参数表温度℃表压(kPa)时间(min)11568.630121.598.020125.5137.2152.1.1热压灭菌法热压灭菌器手提式热压灭菌柜卧式热压灭菌柜热压灭菌器操作注意1.用前检查设备的完好性。2.加水适量，避免产生过热蒸汽。3.合理安放待灭菌物品，以免影响蒸汽流通影响灭菌效果。4.灭菌时先排冷空气避免产生不饱和蒸汽。5.灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起。6.正确开启柜门，待压力表降至0，开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启。参数温度100℃时间：30min或60min

适用范围消毒有抑菌剂药液的灭菌1～2ml的注射剂不耐高热的药品不耐高压的橡胶制品特点对繁殖型微生物灭菌效果好不能保证完全杀灭芽胞2.1.2流通蒸汽灭菌法与煮沸灭菌法参数60~80℃加热60min室温24h重复操作：3次以上

适用范围必须加热灭菌又不耐高温者缺点时间长效果不理想须加抑菌剂2.1.3低温间歇灭菌法原理：加热可使蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物灭亡。

种类：火焰灭菌法

干热空气灭菌法2.2干热灭菌法2.2.1火焰灭菌法适用范围：适用于不易被火焰损伤的瓷器、玻璃和金属制品如镊子、玻璃棒、搪瓷桶等器具的灭菌。注意事项：不能用于药品的灭菌。

2.2.2干热空气灭菌法参数：160~170℃2h;170~180℃1h;250℃45min适用范围：玻璃、金属器皿和用具以及湿热不易穿透的物质或易被湿热破坏的药物；不适于：橡胶、塑料制品及大部分药物的灭菌。波长：UV200-300nm,254nm最强。原理：核酸蛋白变性，产生臭氧。应用：用于纯净水、空气灭菌和表面灭菌。2.3紫外线灭菌紫外线灭菌注意事项：人在不能开紫外灯；油脂类及易氧化的物质不宜用此法灭菌；安瓿中的药物不能用紫外线灭菌。

频率：300MHz～300KMHz原理：微波使分子间摩擦生热。同时影响微生物自身代谢而死亡。特点：加热表里一致。应用：水溶性药液、含少量水分的中药饮片及固体制剂。时间：3～6min2.4微波灭菌原理：利用γ射线杀灭微生物和芽孢的方法辐射灭菌。特点：1）穿透力强，尤其适于较厚物品，特别是已包装密封物品的灭菌。2）被灭菌物品温度变化小（2~3℃）适于不耐热药品灭菌3）缺点：设备费用高，疗效可能降低，安全防护要求高。2.5辐射灭菌法适于：不耐热的低粘度药物溶液和相关气体物质。

要求：繁殖型微生物1um，芽孢约0.5um或以下，故0.45um可滤去大多数细菌。须进行无菌操作，须加防腐剂三、滤过除菌法注射液精滤：0.65～0.8μm除菌过滤：0.22μm3.1微孔滤膜滤器常用的除菌滤器微孔滤膜滤器3.2垂熔玻璃滤器１号２号粗滤；２号油针剂的过滤；３号４号精滤；５号较大的细菌、酵母菌；６号滤除细菌。3.3砂滤棒—预滤。多用于注射剂脱碳之用四、化学灭菌法定义：化学灭菌法是使用化学药品直接作用于微生物而将其杀死同时不应损害药品的质量，达到灭菌目的的方法。

种类：化学灭菌法一般包括气体灭菌法和表面消毒法。气体灭菌法是利用化学药品所形成的气体或蒸汽对灭菌的物品、材料进行熏蒸，而达到灭菌目的的方法。表面消毒法：是用化学药品配成有效浓度的液体作为消毒剂，用喷雾、涂抹或浸泡的方式达到消毒的目的。种类特点适用范围环氧乙烷无色醚样臭味气体。与空气混合容易爆炸，

环氧乙烷：二氧化碳＝１:９需稀释后用。对神经系统有麻醉性，损害皮肤黏膜。残余气体通入水中。塑料包装的固体药物。不能采用高温灭菌的物品。不适于含氯物品及能吸附环氧乙烷的物品。4.1气体灭菌法种类特点适用范围40%甲醛溶液（福尔马林）强烈刺激粘膜空气消毒其他蒸汽灭菌

种类：

过氧乙酸、丙二醇、乳酸、戊二醛、三甘醇，β－丙内酯

空气消毒4.2表面消毒法种类品种适用范围醇类乙醇、异丙醇、、氯丁醇皮肤、物质表面消毒酚类苯酚、甲酚、氯甲酚皮肤、器械、地面表面活性剂洁尔灭、新洁尔灭、杜灭芬、洗必泰

皮肤、内外环境、器械氧化剂过氧醋酸、过氧化氢、臭氧、高锰酸钾塑料、纤维、玻璃等含氯消毒剂漂白粉、洗消净、氯胺等皮肤、粘膜、器具等其他甲醛、戊二醛、过氧乙酸、碘伏、甲紫防腐剂（又称抑菌剂），系指能抑制微生物生长繁殖的物质。五、防腐技术名称性质应用特点抑菌效力苯甲酸/钠白色，无臭或微臭pH超过4.4，效果下降对霉菌作用强对羟基苯甲酸酯类（尼泊金）甲乙丙丁四种;性质稳定最适条件pH<6或7联合应用效果好；Tween类络合不适合对霉菌作用强对细菌较弱山梨酸有特臭，易溶于醇微溶于水酸性溶液呈分子型，抑菌效果好；与Tween类络合，但可以用。对霉菌和酵母菌效力好名称性质用途应用特点抑菌效力杜米芬阳离子表面活性剂创面消毒、皮肤消毒手术器械禁与肥皂及盐类消毒药合用；不宜用于合成橡胶制品的消毒。抗菌谱广，杀菌力强，刺激性小洁尔灭杀菌，防腐新洁尔灭强烈杀菌穿透力强，毒性低名称性质应用特点酚类苯酚（石炭酸）＜甲酚＜氯甲酚常用于外用制剂，也可用于注射剂,氯甲酚对眼睛有刺激性。乙醇与水、乙醚、氯仿