生物碱类化合物

中药化学技术

生物碱学习目标：1、掌握生物碱的概念和理化性质。2、掌握生物碱提取、分离的原理和方法。3、理解生物碱的分类。第一节生物碱概述

生物碱的含义是指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物的总称。

大多数有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多数具有碱性，可以和酸成盐；大都具有特殊而显著的生理活性。生物体内普遍存在在的含氮有机化合物。氨基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外。分布：生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于双子叶植物中，到目前为止，已发现50多个科的植物中含有生物碱，如罂粟壳、防己科、毛茛科等。在单子叶植物中分布较少，如百合科、石蒜科等。裸子植物如麻黄科、三尖杉科等少数几科含有生物碱。存在形式：1.多数以盐的形式存在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐，如，盐酸小檗碱）；2.少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生物碱）；3.其他尚有以酯、苷及N→O化合物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）第二节生物碱的结构和分类

1．按植物来源分类:

2．按生源途径类型分类:

3.

按生物碱的溶解性分类：4.

按分子结构中氮原子所处状态分类：5．按化学结构类型分类.一、有机胺类生物碱

结构特征：氮原子不结合在环状结构内，此类生物碱数目不多。如麻黄中具有收缩血管、兴奋中枢作用的麻黄碱；益母草中具有收缩子宫、降血压、镇静作用的益母草碱；具有抗肿瘤、抗痛风作用的秋水仙碱等。麻黄碱益母草碱秋水仙碱秋水仙二、氮杂环衍生物类生物碱结构特征：氮原子结合在环状结构内。其中大多为五元、六元氮杂环衍生物。（一）五元氮杂环类生物碱基本结构为吡咯和四氢吡咯。吡咯四氢吡咯1．简单吡咯类该类生物碱结构简单，数目较少。如益母草中具有祛痰止咳作用的水苏碱；新疆党参中具有降压作用的党参碱；山莨菪中的红古豆碱。水苏碱益母草2．吡咯里西啶类结构特征为两分子吡咯共用一个氮原子的稠环化合物，多与有机酸以双内酯形式缩合。如具有阿托品样活性的阔叶千里光碱；农吉利中的抗肿瘤有效成分一野百合碱。吡咯里西啶

千里光碱

3．吲哚类结构特征为苯并吡咯。该类生物碱种类很多，已发现1200多种，如菘蓝中的大青素B、具有中枢兴奋作用的相思豆碱、具有抗胆碱酯酶作用的毒扁豆碱、具有兴奋子宫作用的麦角新碱及具有降血糖作用的长春花碱。吲哚长春花碱长春花（二）六元氮杂环类生物碱基本结构为吡啶和六氢吡啶（哌啶）。此类生物碱衍生物数量较多。吡啶哌啶1．简单吡啶类如具有驱绦虫作用的槟榔碱、槟榔次碱；具有镇定、抗惊厥作用的胡椒碱；烟草中杀虫成分烟碱。其中，分子量较小的槟榔碱、槟榔次碱和烟碱均为液体。烟碱胡椒碱2．喹诺里西啶类结构特征为两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物。如野决明中的羽扇豆碱。两分子喹诺里西啶稠合的化合物如苦参中的苦参碱和氧化苦参碱。喹诺里西啶羽扇豆碱（三）喹啉衍生物类1.简单喹啉类结构特征为苯并吡啶（氮原子在α-位）。如从中药常山中提取得到的常山碱。

喹啉（四）异喹啉衍生物类：1.简单异喹啉类：如存在于鹿尾草中的降压成分鹿尾草碱(salsoline)。异喹啉萨苏林R=H萨苏里丁R=CH3

（2）原小檗碱类（双并异喹啉类）：结构特征为两分子异喹啉共用一个氮原子的稠环化合物。如抗菌药物小檗碱、镇痛药物延胡索乙素。原小檗碱小檗碱

小檗碱又称黄连素。一种常见的异喹啉生物碱，主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎。（4）吗啡烷类结构特征为哌啶环垂直与多氢菲稠合。主要存在于大戟科、马钱科、防己科、罂粟科等植物中。如吗啡与可待因。吗啡可待因第三节生物碱的理化性质1．性状

大多数生物碱是结晶型固体或结晶型粉末，少数生物碱为非结晶形粉末或液体，如槟榔碱、烟碱等在常温下是液体。液体生物碱有一定沸点，能随水蒸气蒸馏，如麻黄碱、烟碱。咖啡因等个别生物碱具有升华性。

大多数生物碱为无色物质，少数含有较长共轭体系的如小檗碱为黄色、血根碱为红色，还有一些生物碱在可见光下不显色，但在紫外光下可显各种不同颜色的荧光，如利血平。

利血平

生物碱多具苦味或辛味，成盐后苦味增强，如盐酸小檗碱的苦味强于小檗碱。少数生物碱不具苦味，个别生物碱具有甜味，如甜菜碱。甜菜碱2.溶解性（1）游离生物碱不溶或难溶于水。生物碱及其盐类的溶解度与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无、数目以及溶剂的因素有关。大多叔胺和仲胺生物碱具有亲脂性，溶于有机溶剂，如甲醇、苯、乙醚等溶剂中。

（2）生物碱盐（离子型、极性大）：

水酸水碱水、甲（乙）醇、苯/乙醚/CHCl3、CCl4/石油醚

+

+-+--

在水中的溶解度与成盐的酸有关：无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。无机酸盐中，含氧酸盐（如：硫酸盐）的水溶度大于卤代酸盐。卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。有机酸盐中，小分子有机酸盐的水溶度大于大分子有机酸盐（沉淀）。 多元有机酸盐的水溶度大于一元有机酸盐。

注意：有些生物碱或盐不符合上述规律。二、碱性（一）生物碱的碱性概念及碱性强弱的表示方法1．生物碱的碱性概念根据质子理论，能提供质子的物质为酸，能接受质子的物质为碱。生物碱分子中含有氮原子，氮原子最外层电子能与酸中的质子（H+）以配位键的形式结合成盐，所以具有碱性。2．碱性强弱表示方法生物碱的碱性强弱可以用pKa或pKb表示。

pKa=pKw

–

pKb=14-pKb

由于游离态生物碱水溶性较小，通常测其共轭酸盐的pKa值。pKa值越大碱性越强，pKa值越小碱性越弱。一般情况下，pKa＜2为极弱碱，pKa2～7为弱碱，pKa7～11为中强碱，pKa＞11为强碱。（二）生物碱的碱性与分子结构的关系生物碱的碱性强弱主要取决于分子结构中氮原子周围的环境，若环境使氮原子电子云密度升高，则碱性增强，反之碱性下降。影响氮原子周围环境的因素主要有氮原子的杂化方式、诱导效应、共轭效应、空间效应及分子内氢键的形成等因素有关。1．氮原子的杂化方式氮原子与其他原子结合后，最外层的成对电子参与了杂化，杂化后分别形成了sp、sp2、sp3三种轨道，杂化轨道中P轨道的成分增多、能量升高，成对电子的能量也随之升高，易接受质子，碱性增强。故碱性为sp3＞sp2＞sp。如哌啶pKa11.2（SP3），吡啶pKa5.2（SP2），腈类（RC≡N）近中性（SP）。

2.诱导效应在有机分子中引入一个原子或基团后，使分子中成键电子云密度分布发生变化，从而使化学键发生极化的现象，称为诱导效应。如，醋酸分子中引入-Cl.

比较各种原子或原子团的诱导效应时，常以H原子为标准，吸引电子能力比H原子强的原子或基团有吸电子的诱导效应，整个分子的电子云偏向取代基，碱性减弱。否则，碱性增强。吸电子基团：酰基、羰基、羧基、磺酸基、

-NO2、-CN、-Cl、-Br、-I、-OH。供电子基团:-NH2、烷基。

氮原子连接供电子基如烷烃时，碱性增强。

氮原子附近有吸电子基时，则碱性下降。去甲麻黄碱pKa9.0麻黄碱pKa9.58苯异丙胺pKa9.83.共轭效应：在生物碱分子中，如有供电子基团或吸电子基团和氮原子处于同一共轭体系中，可引起共轭效应。常见的共轭效应有三种:苯胺型，如苯胺（pKa4.58），环己胺（pKa10.14）

、烯胺型（叔烯胺碱性较强，仲烯胺碱性较弱）、酰胺型(碱性很弱)。4.空间（立体）效应：如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。如三甲胺碱性甚至小于氨；莨菪碱和东莨菪碱的基本结构相同，只是取代基不同，三元氧环产生的屏蔽效应使东莨菪碱(pKa7.50)碱性<莨菪碱（pKa9.65）。莨菪碱pKa9.65

东莨菪碱pKa7.505．氢键效应

生物碱若能生成稳定的分子内氢键，则碱性增强。如麻黄碱和伪麻黄碱，伪麻黄碱可以形成分子内氢键，所以碱性较麻黄碱强。第四节提取与分离方法一、总生物碱的提取生物碱的主要提取方法为溶剂提取法，升华法和水蒸气蒸馏法仅适用于少数生物碱的提取（如咖啡碱与麻黄碱）。（一）溶剂法此法为最常用的提取方法。提取过程中要考察溶剂用量、粉碎粒度、操作条件等因素的影响。

1.水或酸水提取法此法适用于水溶性生物碱及生物碱盐的提取。一般用0.5%～1%的硫酸、盐酸或醋酸、酒石酸溶液为提取溶剂。酸水可以使生物碱转变为水溶性较大的小分子盐，从而有利于提出，提取方法用浸渍法或渗漉法，含淀粉少的药材可用煎煮法。2.醇类溶剂提取法生物碱及其盐在甲醇和乙醇中有较大的溶解度，因甲醇有毒，因此，多数用60%-95%乙醇或酸性乙醇溶液为提取溶剂，常采用浸渍法、渗滤法或回流提取法。3.亲脂性有机溶剂提取大多数游离生物碱是脂溶性的，可用亲脂性有机溶剂如氯仿、乙醚、苯等提取。此法提取需先用氨水、石灰乳将药材粗粉湿润膨胀，同时使药材中生物碱盐转变为游离形式利于被亲脂性有机溶剂提取。(二)阳离子交换树脂法可将生物碱的酸水提取液通过阳离子交换树脂。生物碱盐以阳离子的形式交换到树脂上，而中性、酸性杂质（糖类、有机酸）不被交换，可随溶液流出树脂柱而与生物碱分离。交换完毕可用氨水或用稀酸水溶液进行洗脱，可分别得到游离生物碱或生物碱盐。(三）沉淀法

水溶性生物碱和季铵型生物碱在水中溶解度大，它们提取时不能用脂溶性生物碱提取法，除离子交换树脂法外，常采用沉淀法提取。常用的生物碱沉淀试剂有雷氏铵盐、硅钨酸等。生物碱的分离（一）总生物碱的初步分离生物碱的初步分离方法有多种，应用最多的是根据生物碱的碱性强弱、酚羟基的有无及溶解性能，将生物碱初步分成弱碱性生物碱、中强碱性生物碱和强碱性生物碱、水溶性生物碱和酚性、非酚性生物碱五类。分离流程如下：（二）生物碱单体的分离

1．利用生物碱的碱性差异进行分离

常用pH梯度萃取法。原理是利用碱性强弱不同的生物碱与酸生成盐的能力不同，可以溶解在不同pH值的溶液中。2．利用总碱中各种生物碱（盐）溶解度差异进行分离

氧化苦参碱极性大于苦参碱，两者均溶于氯仿，但前者在乙醚中溶解度小，可利用氯仿-乙醚混合溶剂结晶将两者分离；

粉防己碱极性小于防己诺林碱，后者在冷苯中溶解度小，利用冷苯可将两者分离；

草酸麻黄碱在水中溶解度较草酸伪麻黄碱小，可将麻黄总碱溶于草酸溶液，适当浓缩后草酸麻黄碱先产生沉淀。4．利用色谱法进行分离用上述方法不能达到分离目的时，可采用色谱法。常用吸附柱色谱、分配柱色谱和高效液相色谱法。实际工作中，还有采用凝胶色谱法，大孔树脂吸附法等。第五节生物碱的检识一、沉淀反应生物碱在酸水中或稀醇中与某些试剂生成难溶于水的复盐或配合物的反应，称为生物碱沉淀反应。与生物碱形成沉淀的化学试剂称为生物碱沉淀试剂。大多数生物碱能发生沉淀反应（但个别如麻黄碱、咖啡碱不反应）。大多数沉淀反应在酸性水溶液中进行（个别如苦味酸在中性条件进行）。碘化铋钾试剂：红棕色沉淀碘化汞钾：类白色沉淀碘