体腔热灌注化疗与毫米波治疗在恶性肿瘤治疗中应用

体腔热灌注化疗当前第1页\共有59页\编于星期三\19点

胸、腹水(积液)是中晚期肿瘤患者常见的并发症之一，不仅直接影响着肿瘤患者的生活质量，更关乎患者的生存期。面对胸、腹水带给患者的痛苦，采取抽、放水等常规治疗，虽可一时缓解，但往往使胸、腹水产生得更快、更多，并使患者机体丢失大量蛋白质等营养物质，导致病情恶化。当前第2页\共有59页\编于星期三\19点

胸腹水的概念

水

电解质正常人体胸腔3-15ml液体正常胸腹腔

液体正常人体腹腔约50ml液体其他溶质细胞分子极少的蛋白质

润滑蠕动腹腔液体量增加，超过200ml时称为腹水当前第3页\共有59页\编于星期三\19点胸腔积液国外以癌性最多，占50%，结核性仅10%；而我国以结核性最多，占55%，肿瘤性占23%。肿瘤性积液，病因依次为肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胃癌，国内外类似。腹腔积液引起腹腔积液的病因很多,最常见的是肝硬化,其次是肿瘤,第3位是结核性腹膜炎,所占的百分率分别为:42.5%、25.9%、21.8%。其中肿瘤原因中卵巢癌最常见，占30%-54%。其次为胃肠道肿瘤、胰腺癌、肝癌、子宫癌、淋巴瘤等等引起。

胸腹腔积液常见原因当前第4页\共有59页\编于星期三\19点

癌性胸腹水的危害癌症晚期常见并发症生活质量差，日渐消瘦全身衰竭越抽越涨，大量营养物质丢失临床没有有效的治疗方法,1年生存率<10%

肿瘤复发的重要原因之一当前第5页\共有59页\编于星期三\19点恶性胸腹水的治疗现状1、可缓解症状，易复发；2、使机体丢失大量蛋白质等营养物质，导致患者病情恶化。

1、存在“腹膜-血液屏障”,疗效差，只用于少数对化疗敏感的肿瘤，如：恶性淋巴瘤和乳腺癌等。2、患者体质弱,难以耐受，反应重。1、全身反应小,药物对肿瘤组织的穿透能力有限

(1mm～3mm)，疗效欠佳；2、可出现腹痛、发热，有时出现一时性肠麻痹；3、中长期可出现肠粘连及肠梗阻。

胸腹腔穿刺放液对症支持治疗全身化疗

腹腔穿刺注药当前第6页\共有59页\编于星期三\19点体腔热灌注机近年来“体腔热灌注技术”为这类患者带来了福音。

当前第7页\共有59页\编于星期三\19点肿瘤热疗(hyperthermia)

是泛指通过各种致热源的热效应,将肿瘤区或全身加热至有效治疗温度范围,并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞一种治疗方法。何为热疗？当前第8页\共有59页\编于星期三\19点几千年前中国就已经使用药物熏蒸、药浴、热水浴、温泉浴、艾灸、火罐等方法治疗疾病。早在1866年，德国医生Busch首先报道了1例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中进一步揭示了热疗的作用及机制。1985年美国FDA将肿瘤热疗列为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后的第五大疗法。热疗的历史当前第9页\共有59页\编于星期三\19点被称为“医学之父”的古希腊名医希波克拉底（Hippocrates）就曾用加热治疗肿瘤，他认为：“药物不能治的可用手术治，手术不能治的可用热来治疗，热不能治的就无法治了”，在一定程度上预言了热疗在肿瘤治疗中的作用。当前第10页\共有59页\编于星期三\19点温度对组织的作用及结果组织温度人体组织变化作用结果100℃以上生烟、尘、渣汽化90-100℃皲缩干化65-90℃变灰蛋白质破坏60-65℃变白凝固47-60℃外观无明显变化细胞、生物大分子和代谢显著变化41.5-45℃无变化癌细胞不可逆损伤39.5-41.5℃无变化癌细胞受到抑制，停止繁殖当前第11页\共有59页\编于星期三\19点热疗杀灭癌细胞的机制

（一）热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用（二）热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作用当前第12页\共有59页\编于星期三\19点热疗细胞膜的流动性和通透性改变细胞内环境发生变化RNADNA合成细胞增殖癌细胞溶酶体活性↑↑细胞膜破裂胞浆外溢抑制癌细胞呼吸无氧酵解↑乳酸堆积PH值↓超高温亚高温应激因素凋亡调节基因细胞凋亡诱导癌细胞死亡高热杀灭癌细胞的机理

（一）热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用1．细胞膜；2．细胞蛋白及核酸；3．细胞骨架；4.细胞凋亡抑制抑制当前第13页\共有59页\编于星期三\19点（二）热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作用1、肿瘤组织的血管结构特点：（1）肿瘤血管结构粗糙紊乱、不规则、扩张扭曲；（2）小血管缺乏肌层，毛细血管缺乏弹性、易破裂；（3）毛细血管实际上是血窦状隙，平时处于开放状态，温度上升，血管不扩张，血流量不改变；（4）肿瘤增大时压迫血管易形成闭塞；（5）肿瘤血管神经感受不健全，对温度反应差，因此肿瘤的血流速度慢、血流量低，通常只有正常组织的10%不易散热，受热后温度可高于正常组织5～10度、肿瘤中心部位的温度高于周边1.5℃，所谓热蓄积作用。当前第14页\共有59页\编于星期三\19点2、热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子(VEGF)及其产物的表达，从而阻碍肿瘤血管内皮增生及细胞外基质的再塑形，抑制肿瘤生长及转移。3、热疗时超氧化物及自由基的形成，可能是热疗致肿瘤细胞死亡的另一重要原因。当前第15页\共有59页\编于星期三\19点(1)热疗后肿瘤细胞变性坏死的分解产物被机体吸收，作为一种抗原刺激机体的免疫系统产生抗肿瘤的免疫反应。

(2)高温能够增加膜脂流动性，使镶嵌在细胞膜质脂双层中的抗原决定簇暴露，肿瘤细胞的抗原性增加。(3)热疗可能破坏肿瘤组织或解除封闭因子对免疫系统的抑制作用，使机体恢复了对肿瘤的免疫应答。(4)刺激肿瘤细胞产生大量的热休克蛋白(HSP)。HSP参与肿瘤免疫机制。4、热疗对免疫功能的影响当前第16页\共有59页\编于星期三\19点体腔热灌注化疗循环灌注物理冲刷预防复发

温度衡定

药物均匀热+化疗41.5-43.5°癌细胞凋亡免疫功能

吸收

疗效排出

耐药性原理应用导管技术，将化疗药稀释液和/或癌性积水吸引到治疗机的无菌容器内加热后，通过植入体腔内的两根导注入体腔，在计算机全程动态监测和反馈调节下，保持治疗液和/或积保持恒定的温度，稳定的流量、流速循环灌注，从而实现对癌细胞的有效杀灭。当前第17页\共有59页\编于星期三\19点1234局部高浓度化疗药的杀肿瘤作用：局部提供大容积高浓度的化疗液，长时间与病灶接触，同时使转移至胸腹腔的瘤细胞受到高浓度抗瘤药的攻击；仅极少量药进入体循环，全身毒副作用小。热疗直接杀肿瘤作用：使肿瘤细胞处于缺氧、低葡萄糖、低PH值的营养不良状态，同时抑制肿瘤新生血管的形成，从而损伤肿瘤细胞。热疗使机体免疫功能增强，肿瘤细胞加热后可以合成热休克蛋白（HSP），刺激机体的免疫系统，产生特异性免疫反应。热疗与化疗的协同增敏作用，增加细胞毒作用、减少毒副作用，充分发挥其抗瘤作用。循环灌注治疗模式：大容量体腔持续灌注通过机械冲刷作用清除体腔内残留的瘤细胞。5治疗机理当前第18页\共有59页\编于星期三\19点热疗与抗癌药的协同作用体外试验及动物实验证明，环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂、5-FU等在加温条件下(>41℃)抗癌作用明显增强，抗癌作用增强的原因是温热促进了化疗药和癌细胞的结合，并能改变癌细胞的能透性，有利于一些化疗药渗入肿瘤细胞内发挥作用。当前第19页\共有59页\编于星期三\19点抗癌药则依据以下几点选择：①药物必须能在较长时间内维持胸腹腔内很高的药物浓度；②药物必须能通过自身或其代谢产物杀死肿瘤细胞；③药物必须有低的胸、腹腔通透性；④药物必须很快从血浆中清除，即血浆清除率高；⑤药物必须有较强的穿透肿瘤组织的能力。化疗药物的选择当前第20页\共有59页\编于星期三\19点化疗药物的选择

顺铂卡铂５－ＦＵ奥沙利铂紫杉醇丝裂霉素根据原发肿瘤选择化疗药物当前第21页\共有59页\编于星期三\19点胸膜、腹膜或腹腔转移者

恶性胸腔积液胸膜间皮瘤

术后预防腹盆腔的种植转移

恶性腹腔积液腹腔消化道肿瘤术后冲洗治疗适应症当前第22页\共有59页\编于星期三\19点严重心、肺、肝、肾功能衰竭体温超过38℃的患者慎用穿刺部位溃烂感染或胸腹腔感染严重腹腔粘连患者、腹膜纤维化患者

腹股沟疝、膈疝患者或腹主动脉瘤患者

禁忌症当前第23页\共有59页\编于星期三\19点热疗联合腹腔热灌注化疗治疗胰腺癌并腹腔积液的疗效观察60例晚期胰腺癌患者分成三组，每组20例，A组单纯DDP灌注，B组恩度联合DDP灌注，C组热灌注化疗（恩度、DDP后进行热疗）。结论：热疗联合恩度、DDP腹腔热灌注化疗治疗胰腺癌并腹腔积液疗效显著，不良反应轻，可明显改善患者生活质量。孟令新、丁兆军、陈希平，热疗联合腹腔热灌注化疗治疗胰腺癌并腹腔积液的疗效观察，中华临床医师杂志（电子版），2011,5（7）：1923-1927总有效率85%当前第24页\共有59页\编于星期三\19点周茜菁、方青芳等，顺铂胸腔灌注联合热疗治疗癌性胸水的临床观察，临床肿瘤学杂志，2000,5（2）：114-115当前第25页\共有59页\编于星期三\19点病例一患者，女，44岁，因“左乳腺癌术后6年，确诊胸膜转移1年，胸闷1月”入院。2014-09-09胸部CT提示左侧胸腔大量积液，左肺下叶压迫性肺不张。入院行胸腔穿刺置管引流术，引流出血性胸水，胸水脱落细胞学检查可见癌细胞，分别与9月26日、10月3日行胸腔热灌注化疗术，灌入加热至４３℃的化疗药物（顺铂100mg），10月6日复查彩超胸腔积液消失，术后间隔2疗程后复查左侧胸腔积液消失，治疗效果显著。当前第26页\共有59页\编于星期三\19点胸腔热灌注化疗术前、后对照胸腔热灌注化疗术前（图左上、右上）与术后（图左下、右下）对照，胸水消失。当前第27页\共有59页\编于星期三\19点

患者，女性，33岁，2015年3月因“双侧乳腺癌术后1年余，胸闷、心悸、气促1周”入院。彩超及胸片提示双侧大量胸腔积液及心包腔积液。入院后行双侧胸腔穿刺置管引流术+心包腔穿刺置管引流术，胸水及心包积液脱落细胞学检查找见癌细胞。

配合行双侧胸腔顺铂热灌注化疗+心包腔局部灌注化疗+全身化疗，1周复查心包积液、胸腔积液基本消失。病例二当前第28页\共有59页\编于星期三\19点体腔热灌注化疗前当前第29页\共有59页\编于星期三\19点体腔热灌注化疗+心包腔局部灌注化疗后胸部CT提示胸水消失。当前第30页\共有59页\编于星期三\19点病例三患者，男，53岁，因“确诊左肺腺癌伴转移7月，胸闷4天”入院。既往行6周期GP化疗，未定期复查。此次入院外院CT提示双侧胸腔积液、心包积液。入院后行胸腔穿刺置管引流术+心包腔穿刺置管引流术，引流液脱落细胞学检查找见癌细胞。行胸腔顺铂热灌注化疗+心包腔顺铂灌注化疗，2周后复查彩超提示胸水消失，心包积液明显减少。后行培美曲塞单药化疗。当前第31页\共有59页\编于星期三\19点胸腔热灌注化疗术前、后对照胸腔热灌注化疗术前（图左上、右上）与术后（图左下、右下）对照，胸水基本消失。当前第32页\共有59页\编于星期三\19点毫米波治疗什么是毫米波：波长1-10毫米，振荡频率30-35GHZ的极高频电磁波当前第33页\共有59页\编于星期三\19点毫米波疗法,又称

‘极高频疗法’，或‘毫米波仿生信息疗法’

是基于‘电磁相干振荡理论’，通过机体的神经经络和体液以及免疫系统，将作用扩展到远离照射部位的组织、器官,对其产生作用以达到治疗目的。

增强免疫功能杀菌、消炎、活血化淤加速病理组织康复当前第34页\共有59页\编于星期三\19点毫米波疗法治疗机理正常振荡频率振荡频率紊乱产生谐振振荡频率调节正常生物体毫米波波束振荡振荡加强生物体的新陈代谢提高生物体的自愈能力疾病的生物体自身紊乱350亿次/秒谐振作用于当前第35页\共有59页\编于星期三\19点毫米波在肿瘤治疗中的作用毫米波对癌症的治疗不仅限于抑制肿瘤生长，而且广泛涵盖对癌症病人病情的控制包括减少化疗和放疗的副作用，加强免疫系统功能，促进伤口愈合，减轻癌症引起的疼痛等。当前第36页\共有59页\编于星期三\19点毫米波治疗对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用对肿瘤治疗的辅助作用减轻癌痛减少放化疗的副作用毫米波在肿瘤治疗中的作用当前第37页\共有59页\编于星期三\19点1有学者认为癌细胞和正常细胞对毫米波有不同的吸收谱，在肿瘤细胞的吸收频谱上癌细胞受到损伤,正常细胞受影响不大。2实验研究发现癌细胞受毫米波辐照后其克隆能力明显下降细胞增殖活性受抑制:电镜观察发现受辐照癌细胞出现不同程度的非致死性改变如细胞表面微绒毛粘连、融合、肿胀或退变细胞膜出现小裂孔、胞浆出现空泡等一、毫米波对肿瘤细胞的抑制和杀伤作用当前第38页\共有59页\编于星期三\19点张峰等用频率为36.5GHz,输出功率为120mW,功率密度为7mW/cm2的毫米波配合放疗治疗浅表转移瘤。临床观察结果显示毫米波配合放疗能显著提高肿瘤消退率(CR+PR,P<0.05)。表明毫米波辐射对癌细胞有一定程度的抑制和杀伤作用。当前第39页\共有59页\编于星期三\19点王中和等用频率为36.11GHz,功率密度为400mW/cm2

的毫米波进行研究,得到相同结论,肿瘤消退度联合组为94.4%,单纯放疗组为63.3%(P<0.05)。王中和,陆顺娟,胡海生.毫米波循经传导联合放射治疗恶性肿瘤疗效及副反应观察.中华物理医学杂志1997,19:2-5.当前第40页\共有59页\编于星期三\19点丁华野等用频率为36.11GHz,功率密度为1,2,3mW/cm2的毫米波,辐射培养的人肝癌细胞株(SSMC-7721),每天1次,30分钟,每组分别辐射1,2,3次,继续培养1天后作DNA定量测定。结果显示,瘤细胞株间期细胞中DNA含量明显减少(P<0.01),其程度随功率密度和辐射次数的增加而加大(P<0.05)。提示在细胞代谢过程中的某一环节受到干扰、抑制或损伤。当前第41页\共有59页\编于星期三\19点陆金宝等研究发现毫米波联合化疗明显提高肿瘤消退率,综合组为88.9%,单纯化疗组为64.3%(P<0.05)。毫米波频率为36GHz,功度密度400mW/cm2。以上研究证明毫米波对肿瘤细胞有明显的抑制和杀伤效应。陆金宝,王旭明,陈继芹,等.毫米波循经传导联合化疗治疗恶性肿瘤临床疗效观察.见:上海首届SKM系列多源循经传导肿瘤治疗技术临床应用学术交流会论文汇编(1),996:14-18.当前第42页\共有59页\编于星期三\19点二、毫米波对肿瘤治疗的辅助作用毫米波对癌症的治疗不仅限于抑制肿瘤生长,而且广泛涵盖对癌症病人病情的控制包括减少化疗和放疗的副作用,加强免疫系统功能,促进伤口愈合,减轻癌症引起的疼痛等。当前第43页\共有59页\编于星期三\19点1、治疗癌性疼痛疼痛是中、晚期癌症患者最主要症状之一,临床发生率达70%以上,缓解疼痛是改善中、晚期癌症患者生存质量的重要方面。当前第44页\共有59页\编于星期三\19点毫米波可以改善疼痛部位的微循环血流,使疼痛物质减少,从而达到止痛作用。毫米波可以疏通经络,用中医传统理论“通则不痛、不通则痛”。毫米波还有杀死和抑制癌细胞效应,使肿瘤缩小,疼痛逐渐消失。毫米波治疗癌痛原理当前第45页\共有59页\编于星期三\19点黄迪泽、王中和等报告,用毫米波医治癌性疼痛总有效率达76.4%～77.5%,首次治疗显效率55.0%～76.5%,经3次治疗显效率为91.2%。此疗法止痛迅速,具有较高的临床应用价值。1.黄迪泽,张勤.SKM循经传导毫米波治疗癌性疼痛34例临床研究报告.第二届“SKM多源循经传导肿瘤治疗仪”临床应用及学术交流会论文汇编(第二辑),1997,92.王中和,胡海生.毫米波循经传导对疼痛疗效的初步观察.第二届“SKM多源循经传导肿瘤治疗仪”临床应用及学术交流会论文汇编(第二辑),1997,16当前第46页\共有59页\编于星期三\19点表1两组癌性痛证及相关症状治疗前后改善情况比较组别总例数显效有效无效有效率显效率甲组311018390.33%32.22%乙组1026280.00%20.00%上海市第六人民医院吴耀持将31例各种癌症患者列为毫米波循经传导治疗组（简称甲）。另外，再随机选择16例癌症患者（分别是胃癌6例，肺癌3例，结肠癌和直肠癌各3例）作为非毫米波循经传导治疗组（简称乙组）。当前第47页\共有59页\编于星期三\19点王和生等2000年报道了40例癌痛患者配合使用毫米波治疗：结果：总有效率为78%,其中II级疼痛有效率75%,III级疼痛有效率78%。22例(55%)经首次治疗即出现疼痛明显减轻或缓解,20例(50%)经过10次以内治疗达到稳定疗效。随访发现,治疗的疗效可稳定1~3个月,疼痛又加剧患者再治疗仍可获得疗效。

王和生等，毫米波穴位辐射治疗癌性疼痛疗效观察，中华理疗杂志2000，23（3）：133-135当前第48页\共有59页\编于星期三\19点恶性肿瘤放、化疗所引起的骨髓造血功能抑制,主要为白细胞系统,表现为白细胞显著减少,机体抵抗力低下,成为完成化疗的巨大障碍。采用毫米波辅助放、化疗周期组的白细胞计数明显高于未用毫米波辅助化疗周期组。因为毫米波能增强骨髓增殖,减轻化疗药物对骨髓的损伤。2、减少放、化疗副作用当前第49页\共有59页\编于星期三\19点国内有学者先用3Gy的60Co射线辐射小鼠,再用频率36GHz,功率密度为3mW/cm2

的毫米波辐射小鼠背部,每天30分钟,连续辐射5天,发现其骨髓CFU-C恢复加速,说明毫米波具有保护造血组织,减轻放射损伤的作用。当前第50页\共有59页\编于星期三\19点国内一项研究发现联合毫米波的综合组开始时全身情况较差占16.7%,放疗后上升至20.0%,而单纯放疗的对照组则由13.3%上升至46.7%;Kamofsky评分,综合组疗后得分下降为13.3%,对照组达40.0%。两项比较组间差异均有显著性(P<0.05)。王中和,陆顺娟,胡海生.毫米波循经传导联合放射治疗恶性肿瘤疗效及副反应观察.中华物理医学杂志1997,19:2-5.当前第51页\共有59页\编于星期三\19点该研究中综合组放疗副反应发生率比对照组明显低且程度较轻(P<0.05)。两组的白细胞低下发生率,头颈部水肿发生率,头痛等其他副反应发生率分别为3.3%,12.5%,6.7%和16.7%,64.7%,30.0%,两组比较P<0.05。王中和,陆顺娟,胡海生.毫米波循经传导联合放射治疗恶性肿瘤疗效及副反应观察.中华物理医学杂志1997,19:2-5.当前第52页\共有59页\编于星期三\19点1234可辅助治疗肿瘤，抑制癌细胞合成DNA，升高白细胞，减轻放疗的副作用，改善恶心、疲软乏力等症状；能促进炎