激素在急性哮喘发作中的合理应用

激素在急性哮喘发作中的合理应用第一页，共四十页，编辑于2023年，星期日医院治疗流程(2004GINA)初始病情评估(病史、体检、检查结果－FEV1或PEF)初始治疗(1h内使用3次以上速效吸入型β2激动剂)疗效良好

末次治疗疗效持续60’PEF>70％氧饱和度>90％1～2小时内疗效不完全高危患者症状轻~中度

PEF<70％氧饱和度没有改善改善再次评估病情离院

继续使用β2激动剂必要时口服糖皮质激素住院治疗吸入β2激动剂或联合雾化吸入抗胆碱能药全身使用糖皮质激素

1小时内疗效差高危患者症状严重

PEF<30％

PaCO2>45%,PaO2<60%入住ICU联合雾化吸入β2激动剂抗胆碱能药静脉糖皮质激素静脉使用茶碱类药物无改善入住ICU：如果6～12小时内无改善出院：如果PEF>预计值或个人最佳值的60％第二页，共四十页，编辑于2023年，星期日速效吸入2受体激动剂口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性糖皮质激素哮喘急性发作的药物治疗(GINA2004年)第三页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制非基因组机制第四页，共四十页，编辑于2023年，星期日非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其他受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白活性变化(Zock,etal.CinPharmacokinet，2005，44（1）：74)第五页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素的基因组机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCS

GRE:糖皮质激素

反应元件第六页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体核内影响基因转录蛋白合成、激活或抑制特点：起效慢作用消减慢小剂量即可引起第七页，共四十页，编辑于2023年，星期日效应产生迅速（15分）需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量非基因组机制第八页，共四十页，编辑于2023年，星期日抑制炎症反应过程抑制过敏反应，介质释放提高2受体功能降低血管通透性抑制M受体功能其它糖皮质激素的平喘药理第九页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞

树突状细胞

数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量结构细胞上皮细胞细胞因子介质内皮细胞渗漏气道平滑肌２受体腺体腺体分泌成纤维细胞生长因子第十页，共四十页，编辑于2023年，星期日与支气管舒张剂联合应用使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化原则：掌握指证，及时应用合适剂量，短程治疗适时减量，口服序贯全身性糖皮质激素的应用第十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日应用指证：中重度哮喘发作轻度发作，经吸入β2激动剂仍无缓解者长期口服GCS病情恶化者全身性糖皮质激素的应用第十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素治疗-如何选择选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素:

抗炎疗效起效、达峰时间药物半衰期,维持时间医疗费用

第十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日甲泼尼龙（甲强龙）氢化可的松GINA推荐的全身性糖皮质激素第十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致血糖升高效应需肝脏转化作用部位效应生物学强度排泄速度跨膜能力

糖皮质激素都一样吗？HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F地塞米松OH1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙第十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势C1=C2双键－增加抗炎活性盐皮质激素活性减弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮质激素活性增加C9未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙45甲波尼龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮质激素抗炎作用比较第十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲泼尼龙1190氟羟强的松龙190倍他米松710地塞米松540糖皮质激素的受体亲和力比较第十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日0102030405060708002.557.51012.515强的松龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲泼尼龙(甲强龙)：肺部浓度高治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍

甲强龙

受体亲和力高亲脂性高第二十页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰时间(分)1,3肺部检测到时间(分)3起效时间(小时)1,2氢化可的松－>6甲泼尼龙5<201地塞米松－180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)第二十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氢化可的松30908-128-12中效(12-36h)泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙6020018012-3612-3612-36长效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期第二十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日皮质激素对HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化可的松11.25–1.50泼尼松41.25–1.50泼尼松龙41.25–1.50甲泼尼龙51.25–1.50氟羟泼尼松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制第二十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐用地塞米松正常生物½18-36h生物½36-54h第二十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素盐皮质激素活性氢化可的松2泼尼松2泼尼松龙1甲泼尼龙0氟羟泼尼松龙0倍他米松0地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠

高血压

水肿

心衰排钾

肌无力代谢性碱中毒第二十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素糖代谢（比值）氢化可的松1泼尼松3.5泼尼松龙4甲泼尼龙5倍他米松30~35地塞米松30地塞米松对糖代谢的影响是甲泼尼龙的6倍人民卫生出版社《药理学》第五版P.289第二十六页，共四十页，编辑于2023年，星期日常用药物：口服：甲泼尼龙(美卓乐)、泼尼松、泼尼松龙静脉：甲泼尼龙(甲强龙)、琥珀酸氢化可的松尽量不用/少用地塞米松糖皮质激素治疗-如何选择中华医学会呼吸病学会哮喘学组中华结核和呼吸杂志2003，26（3）132-138第二十七页，共四十页，编辑于2023年，星期日甲泼尼龙(甲强龙)治疗支气管哮喘特点达峰快，5分钟即达血浆峰值浓度起效迅速，1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛，提高通气能力减少哮喘的复发率、住院率、节约治疗费用 第二十八页，共四十页，编辑于2023年，星期日相对减少60%47%19%503010住院率%对照组甲强龙组P<0.003

甲强龙组:125mg,40例安慰剂组:3mlNS,49例甲强龙显著减少急性哮喘的住院率－甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用第二十九页，共四十页，编辑于2023年，星期日中国9个中心参与的随机、开放、平行对照临床研究127例急性中重度哮喘的患者两组：观察指标：肺功能（PEFR）、哮喘症状和体征的改善不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘的临床研究甲强龙(第1-2天)美卓乐(第3－7天)高剂量组80mgbid16mgbid低剂量组80mgbid8mgbid《中国新药与临床杂志》2002，21（2）85-88第三十页，共四十页，编辑于2023年，星期日Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状使用甲强龙/美卓乐：－第2天喘息、咳嗽及咳痰症状明显改善（P0.05）－第7天喘息、咳嗽及咳痰症状显著改善（P0.01）《中国新药与临床杂志》2002，21（2）85-88甲强龙

80mg,iv,bid*2d美卓乐

8mg/16mg,po,bid*5d第三十一页，共四十页，编辑于2023年，星期日使用甲强龙/美卓乐：－第2天PEFR明显改善（P0.01）－第7天PEFR持续改善（P0.01）《中国新药与临床杂志》2002，21（2）85-88甲强龙

80mg,iv,bid*2d美卓乐

8mg/16mg,po,bid*5dPEFR：最大呼气峰流速Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状第三十二页，共四十页，编辑于2023年，星期日甲强龙/美卓乐续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效甲强龙80mgbid治疗2天后，哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mgbid，均能使临床症状和肺功能进一步改善两组有效率相似，均可达90％以上安全性不良事件发生率为2.4%经济性急诊留观和住院时间减少总医疗费用降低该研究数据总结第三十三页，共四十页，编辑于2023年，星期日一种疗效显著的治疗方案迅速，显著的改善症状和肺功能；减少平喘药物的用量具有良好的安全性减少住院时间，降低总医疗费用甲强龙/美卓乐序贯治疗

急性中、重度哮喘甲强龙80mg，静滴，Bid2天美卓乐8mg，口服，Bid5天第三十四页，共四十页，编辑于2023年，星期日出现不良反应的前提：

－－长期（2周以上）超生理剂量5-14天治疗较少引起剂量相关性不良反应全身性糖皮质激素的不良反应第三十五页，共四十页，编辑于2023年，星期日短期使用的不良反应一过性血糖增高消化道出血血压升高兴