成人急性淋巴细胞白血病诊治进展教学课件

成人急性淋巴细胞白血病诊治进展ALL流行病学ALL总疗效UKALLⅫ/E2993的结果显示，20-30岁组的5年OS约45%，而后年龄每增加10岁，OS下降10%，>50岁患者低至15%，60岁以上患者OS低至10%，70岁以上患者则不到5%。Blood,2005106:3760-3767.ALL诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学ALL免疫表型1.B-淋巴细胞系ALL[CD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少两个阳性]早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)无其他B细胞分化抗原表达CD10+前B-ALL(Pre-B)胞浆IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞浆或膜κ或λ+2.T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准ALL细胞和分子遗传学细胞及分子遗传学检测染色体易位融合基因临床诊断t(X;11)(q13;q23)MLL—AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B—TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL—TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6—CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL—AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1—

ALLt(1;11)(p32;q23)MLL—AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A—PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6—NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM—ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL—SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM—MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6—ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1—MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL—

AMLt(4;11)(q21;q23)MLL—AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL—ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL—PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6—STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM—RARAPLALL预后因素治疗前：年龄白细胞计数免疫表型治疗后：细胞遗传学达到CR的时间中枢神经系统白血病微小残留病治疗前因素Blood2012;120(23):4470-4481年龄和白细胞计数与预后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.诊断时CNSL与预后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型与预后Blood，2009，114:5136-5145.BvsTALL无统计学差异（P=0.07）细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)Ho-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)High-riskCR的与预后Blood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。(phaseⅡ)微小残留病（MRD）水平与预后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMR：d+11，MRD≥10-4；d+24，MRD<10-4/neg

或d+24，MRD

≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negHR:d+24，W＋16，MRD≥10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR残存白血病细胞白血病复发遗传学标志<40％表观遗传学标志>95％MRD与预后Haematologica，2008，93：303－306.q24)-Igκ／MYC或t(8；t(12;21)(p12;q22AdultMatureB-CellALL的治疗

(Burkitt-ALL)高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）BvsTALL无统计学差异（P=0.老年ALL的临床特征及治疗Aurorakinase15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。GemtuzumabozogamycinAML1—MDS1t(8;12)(q13;p13)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg>30×109/L（B-ALL）MTX10mg/m2IT第1、5天t(12;13)(p13;q14),对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。MLL—SEPT2疾病状态对allo-HSCT疗效的影响成熟T-ALL(mature-T)成人ALL的预后分层体系风险因素标危高危年龄>35岁WBC计数>30×109/L（B-ALL）>100×109/L（T-ALL）免疫表型Pro-B细胞遗传学/分子生物学HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH复杂核型Ho-Tr微小残留病诱导治疗后第一年<10-4<10-4或阴性≥10-4≥10-4或升高ALL的治疗策略ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。治疗分两个阶段诱导缓解治疗按预后分层的缓解后治疗诱导缓解治疗成人ALL的CR率可达80％-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子水平CR率的提高更具有临床意义。预后分层标危高危有无供者年龄

<20岁，20-60岁，>60岁治疗策略巩固/维持治疗造血干细胞移植

按预后分层的缓解后治疗策略巩固/维持治疗造血干细胞移植ALL缓解后治疗巩固强化治疗对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。维持治疗省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。基本方案是6-MP（75~100mg/m2po1/d）和MTX（20mg/m2po或iv1/w），维持期间白细胞计数不超过3×109/L。CNS白血病防治CNS白血病预防措施CNSL发生率（%）无预防措施33鞘内注射13鞘内注射+颅脑照射12大剂量化疗14大剂量化疗+鞘内注射8大剂量化疗+鞘内注射+颅脑照射5巩固/维持治疗造血干细胞移植ALL缓解后治疗疾病状态对allo-HSCT疗效的影响BiolBloodMarrowTransplant，2003，9：472-481.RICSCT的生存率18%~48%,复发率36%~50%,移植相关死亡率为21%~41%.q24)-Igκ／MYC或t(8；表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）T(9,22)/BCR/ABLBiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。Age:35yearsorolderDasatinib(Sprycel;d+24，MRD<10-4/neginv(14)(q11.奈拉滨（nelarabine）等高危Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天按预后分层的缓解后治疗策略奈拉滨（nelarabine）等LALA-85，-87，-94t(4;11)(q21;q23)或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/neg年龄对allo-HSCT疗效的影响：JofClinOncol，2004，22：2816-2825.高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）LALA-94trial.

JCliniOncol,2004,22:4075-4086.n=100n=159OS标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）无关供者(MUD)-HSCT221例成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理MRD103例，中位年龄32（17-62）岁MUD118例，中位年龄29（17-57）岁OSTRMJofClinOncol，2004，22：2816-2825.单倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.TRMRelapse单倍型相合HSCTAversal.JofCliniOncol,2005,23:3447-3454.非清髓或RICallo-HSCT非清髓移植主要是通过GVL效应杀伤白血病细胞。DLI可以减少MRD，改善病人的长期生存。21例CR1ALL病人（或年龄>50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。预处理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369OSLFSRelapseNRMTotal（n＝97）31%21%51%28%CR1（n＝28）52%42%40%18%≥CR2（n＝30）27%20%63%17%Advanced（n＝39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁预处理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD65例；MUD32例DLI21例；随访2年Haematologica，2008，93：303－306.非清髓或RICallo-HSCTALL异基因移植后GVL效应GVHD与DFS53%27%22%氟达拉滨，氟法拉滨，表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准MTX10mg/m2IT第1、5天100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。CY200mg/M2IVDays1-5q32)-MYC／IgH改变或较少见的t(2；ALL细胞和分子遗传学ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天或d+24，MRD≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negAdultMatureB-CellALL的治疗

(Burkitt-ALL)JClinOncol,2004t(1;11)(p32;q23)高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天Imatinib-,nilotinib-andHo-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)疾病状态对allo-HSCT疗效的影响Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天ALLauto-HSCT疗效（CR1）

病人

疗效自体移植化疗PLALA-94JClinOncol,2004N=129Ph-高危3年DFS39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS37%22%0.1N=180高危10年DFS20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS37%33％47%42％0.060.02LALATrial:auto-HSCTwith2-yearmaintenancetherapy(6-MP+MTX)MRC/E2993Trial:auto-HSCTwithoutmaintenancetherapy复发或难治ALL的治疗Blood，2007，109：944-950.化疗大剂量单药

MTX;Ara-C;CTX;DXM原诱导方案加强未用过的药物或新药氟达拉滨，氟法拉滨，奈拉滨（nelarabine）等分子靶向药物地西他宾，TKI,万柯，雷帕霉素等化学免疫治疗

CD20，CD19，CD52单抗难治或复发Ph+ALL

药物靶的ALL类型Rituximab(Rituxan,Mabthera;BiogenIdec)CD20CD20+ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ALLAnti-CD19CD19CD19+ALLAlemtuzumab(Campath,MabCampath;GenzymeCorp)CD52CD52+ALLGemtuzumabozogamycin(Mylotarg;Wyeth)CD33CD33+ALLImatinibmesylate(Gleevec;Novartis)ABL,KIT,PDGFRBCR–ABL+ALL;NUP214–ABL1+T-cellALLNilotinibABL,KIT,PDGFRImatinib-resistantBCR-ABL+ALL(exceptT315I)Dasatinib(Sprycel;Bristol–MyersSquibb)SRC/ABLImatinib-andnilotinib-resistantBCR–ABL+ALL(exceptT315I)MK-0457AurorakinaseImatinib-,nilotinib-anddasatinibresistantBCR–ABL+ALL(includingT315I)LestaurtinibMidostaurinTandutinibSunitinibmalateIMC-EB10FLT3MLL+ALL;CD117/KIT+T-cellALL;hyperdiploidALL；FLT3+ALLPh+ALL治疗效果MRCUKALLXII/ECOGE2993OSBlood,2005106:3760-3767.Ph+ALL移植前:化疗+imatinibVS

化疗Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=3315例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Imatinib疗程：从植入开始到+365天；剂量：400mg/d。结果：中位随访1.4年（0.74-2.7年），12例存活，3例死亡。Imatinib用于Ph+ALL移植后预防复发安全可行。Ph+ALL移植后：预防性应用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.AdultMatureB-CellALL的治疗

(Burkitt-ALL)诊断标准：除具有ALL-L3的形态学改变外，需免疫学证实。细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改变或较少见的t(2；8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8；22)(q24；qll)-MYC／Igλ。位。制订方案的依据和原则：1，GMALL；2，CALGB；原则：高强度、短疗程、短间隔。预化疗,以防肿瘤溶解综合征综合症发生Pred40mg/M2PODays1-5CY200mg/M2IVDays1-5

治疗方案(总疗程≥6，17weeks)

MTX10mg/m2IT第1、5天

Ara-C40mgIT第1、5天

DXM5mgIT第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴）

IFO800mg/m2iv第1~5天

VM26100mg/m2iv第4、5天

Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天方案Ⅰ（1、7、13周）：AML1—MDS1Age:35yearsorolder前T-ALL(Pre-T)年龄对allo-HSCT疗效的影响：表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准T(9,22)/BCR/ABLMLL—SEPT2BiolBloodMarrowTransplant，2007，13：369AML1—MDS1成人ALL的CR率可达80％-90%，但复发率较高。奈拉滨（nelarabine）等del(1)(p34;p34)ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+）Blood，2007，109：944-950.诊断标准：除具有ALL-L3的形态学改变外，需免疫学证实。t(5;17)(q35;q22)≥CR2（n＝30）ALL细胞和分子遗传学del(1)(p34;p34)

TIT同上第1、5天

VCR2mgiv第1天

MTX1500mg/m2iv第1天（1/10剂量30分静注，9/10剂量23.5小时静滴）

CTX200mg/m2iv第1~5天

ADR25mg/m2iv(15m)第4、5天

DXM10mg/m2

口服第1~5天在两方案中年龄≥50岁，MTX减为500mg/m2。方案Ⅱ（4、10、16周）老年ALL的治疗老年ALL>60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生率高（>50%），常伴多种不良预后因素。合并症多，化疗耐受性差，CR率不到60%，持续时间短，OS仅为10%。生存时间DFS探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法减少激素用量使用低毒性药物（如liposomalvincristine/daunorubicin）诱导方案中加入G-CSF单用或联用分子靶向药物

Ph+ALLimatinibCD20+ALLrituximab探索非清髓或RIC的HSCT

老年ALL的治疗临床试验Blood.2013;122(8):1366-1375建议Blood.2013;122(8):1366-1375SCTinolderpatientswithALLRICSCT的生存率18%~48%,复发率36%~50%,移植相关死亡率为21%~41%.但，TKIs的应用使得RICSCT在Ph+与Ph–ALL的控制方面的机会可能要好。Haematologica.2011;96(8):1113-1120Blood.2010;116(3):366-374.老年ALL治疗策略Blood.2013;122(8):1366-1375成人ALL危险因素及预后评估成人ALLMRD的检测及临床意义成人ALL常规化疗成人ALL造血干细胞移植复发难治ALL治疗老年ALL的临床特征及治疗小结HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)2013;122(8):1366-1375奈拉滨（nelarabine）等Ara-C150mg/m2ivq12h第4、5天诱导缓解治疗表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准Blood，2005，106：3760-3767.细胞遗传学/分子生物学221例成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理AML1—MDS1Blood，2007，109：944-950.Age:35yearsorolder21例CR1ALL病人（或年龄>50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。LALA-85，-87，-94LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMTX1500mg/m2iv第1天T-cellALL;hyperdiploidALL；探索非清髓或RIC的HSCTALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。年龄和白细胞计数与预后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.CR的与预后Blood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。(phaseⅡ)诱导缓解治疗成人ALL的CR率可达80％-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再