胰岛素安全达标的低血糖问题

胰岛素安全达标的低血糖问题第一页，共四十六页，编辑于2023年，星期二内容低血糖的危害低血糖的防治低血糖处理低血糖预防：合理使用胰岛素第二页，共四十六页，编辑于2023年，星期二

Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、《Joslin糖尿病学》的冠名著者Dr.ElliotJoslin1922年在评价胰岛素时指出：“……一种作用强大的药物，存在善、恶两面……”

85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效”药物仍然存在着一个“背光”面——低血糖反应。胰岛素不为人知的另一面…..BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007第三页，共四十六页，编辑于2023年，星期二许多患者对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007低血糖的重要性被低估第四页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖：生化指标正常人：血糖≤2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖≤3.9mmol/L1或＜2.8mmol/L低血糖症：生化指标+临床表现(多数患者属于此类)

血糖＜2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床症状和体征低血糖反应：临床名词(易发生于血糖迅速下降时)

指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多＜2.8mmol/L,亦可不低低血糖的相关定义1.ADA低血糖工作组2005年报告第五页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖的分类ADA按症状及严重程度降低血糖分为以下几种类型严重低血糖需要别人帮助或急诊住院，可能没有测定血糖，但是有引起低血糖的诱因及神经系统的显著变化，补充葡萄糖后神经系统症状得到显著改善症状性低血糖临床典型的低血糖发作，伴有典型的低血糖症状，且血糖≤3.9mmol/l无症状性低血糖即未察觉的低血糖，无明显的低血糖症状，但血糖≤3.9mmol/l可疑症状性低血糖出现低血糖症状，但是没有监测血糖，所以不能鉴定是症状性低血糖还是相对低血糖相对低血糖有典型的低血糖症状，但是血糖≥3.9mmol/l，多因糖尿病治疗过程中血糖下降过快引起DiabetesCare,2005,(28):1245-1248第六页，共四十六页，编辑于2023年，星期二正常人对葡萄糖的轻微下降很敏感ZammittandFrier.DiabetesCare,2005,28(12):2948-6105.0抑制内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素肾上腺素3.8mmo/L开始出现低血糖症状自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能异常唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常:不能完成复杂任务2.8mmol/L脑电图开始发生变化2..0mmol/L严重的低血糖患者发生意识障碍、惊厥及昏迷<1.5mmol/L静脉血糖水平（mmol/L）4.03.02.01.0第七页，共四十六页，编辑于2023年，星期二1型糖尿病患者对低血糖的防御反应减弱1型糖尿病α细胞对低血糖的胰高血糖素分泌反应不可逆性丧失BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.肾上腺素症状时间（分钟）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第八页，共四十六页，编辑于2023年，星期二BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007胰岛素强化治疗后的1型糖尿病肾上腺素症状时间（分钟）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第九页，共四十六页，编辑于2023年，星期二Heller&CryerDiabetes.1991前次低血糖拮抗调节激素反应的血糖水平降低严重低血糖(SevereHypoglycemia)未察觉低血糖(HypoglycemiaUnawareness)低血糖相关自主神经功能衰竭（HAAF）第十页，共四十六页，编辑于2023年，星期二先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖的反调节作用受损越明显Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

第十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期二2型糖尿病：同样存在低血糖防御机制受损现象需胰岛素治疗的2型糖尿病胰高血糖素对血糖下降的反应缺失对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值同样受先前低血糖的影响而降低因此，尽管程度上可能有所不同，2型糖尿病患者同样存在低血糖反复发作的恶性循环Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

第十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期二糖尿病胰岛素治疗胰高血糖素应答降低严格的血糖控制无意识性低血糖低血糖症状消失反复发作的严重低血糖自主神经中枢功能失常拮抗反应功能降低肾上腺素分泌应答降低各种其他致低血糖因素糖尿病患者低血糖的发生机制第十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期二自主神经症状神经组织糖缺乏症状头晕混乱认知障碍讲话困难无法集中注意力肌肉颤抖心悸焦虑出汗潮热等低血糖的临床表现Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.其他饥饿虚弱视力模糊昏昏欲睡第十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期二清醒时无症状低血糖清醒时有症状低血糖睡眠无症状低血糖对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007大部分糖尿病患者

低血糖的发生都是未察觉的DCCT研究第十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期二T1DMT2DMSH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003无症状低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险2.830.480.222.15第十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期二1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系统神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）低血糖的危害1.MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

第十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期二以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.低血糖患者各种死亡率均偏高**P<0.02*P<0.000125.2%*14.9%9.2%*7.9%0.8%*0.6%6.1%**2.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%全因死亡冠心病脑血管意外恶性肿瘤低血糖(n=131)血糖正常(n=9308)第十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡>6h永久性脑损害低血糖导致神经缺糖性损害廖二元内分泌学2001:1639第十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期二DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖正常低血糖听觉兴奋视觉兴奋轻-中度低血糖降低

大脑视觉和听觉皮层局部活性血糖正常低血糖第二十页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血低血糖对眼的影响第二十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期二急性低血糖减少约22％的肾血流降低19％的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率低血糖对肾脏的影响第二十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期二第二十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖的发生率1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达70～80％新诊断T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3％MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.第二十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期二胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量过量运动(时间过长、突然)情绪不稳或骤变过量饮酒，尤其是空腹饮酒肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭发生低血糖的常见原因第二十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期二内容低血糖的危害低血糖的防治低血糖处理低血糖预防：合理使用胰岛素第二十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期二低血糖的治疗口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖进食物患者有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml的50%葡萄糖)1mg胰高糖素肌注或者皮下注射患者无意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射5%或者10%的葡萄糖加用糖皮质激素未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长注意第二十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期二避免发生低血糖达2～3周，再次发生低血糖将出现明显的低血糖症状，肾上腺素对低血糖刺激的反应亦得到恢复。

HAAF患者的治疗方案避免或减少低血糖的发生!!!第二十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期二减少低血糖事件的策略经常监测血糖水平，必要时可进行持续血糖监测加强患者教育，如建议避免餐间吃零食等合理使用胰岛素:

使用符合生理性胰岛素分泌模式的胰岛素替代方案!MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

第二十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期二血糖控制良好并低血糖发生率低,才能体现真正的安全达标DCCT的启示第三十页，共四十六页，编辑于2023年，星期二糖尿病治疗的平衡之道胰岛素—在良好血糖控制和低血糖发生之间找到平衡良好的血糖控制低血糖发生风险第三十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期二生理性的胰岛素分泌朱禧星.现代糖尿病学第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时间正常游离胰岛素(平均)进餐进餐进餐第三十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期二皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点葡萄糖输注率(mg/kg/min)300123402010甘精胰岛素(n=20)NPH(n=20)甘精胰岛素提供了平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖钳夹试验(24h)

甘精胰岛素

—提供符合生理模式的基础胰岛素第三十三页，共四十六页，编辑于2023年，星期二NPH:

混悬液“个体间”和“个体内”变异很大;需要再次混匀和一定的注射技巧;血糖变化大每天血糖变化的80%与此有关来得时:

澄明溶液“个体间”和“个体内”变异很小；无需再次混匀血糖控制稳定；重复性好

甘精胰岛素

—提供符合生理模式的基础胰岛素SoloSTAR第三十四页，共四十六页，编辑于2023年，星期二T2DM的Meta分析:低血糖少于NPH来自6个研究的甘精胰岛素(1520)与NPH(1563)低血糖风险比较第三十五页，共四十六页，编辑于2023年，星期二甘精胰岛素+OAD有效促进A1C达标,

低血糖更少A1c≤7%且无夜间低血糖患者百分比症状性低血糖证实的低血糖事件4.0mmol/L低血糖事件：事件/患者-年RiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6P<0.05+25%来得时®+OAD组(N=367)NPH+OAD组(N=389)治疗达标(TreattoTarget)研究(24周)％P<0.02P<0.005第三十六页，共四十六页，编辑于2023年，星期二020406061014182226hrs胰岛素剂量和进餐时间38U10U餐时反应Insulinconc.(mU/L)NPHbasalTotalinsulin餐后高血糖两餐间低血糖预混胰岛素:不符合生理模式的治疗方案‘夜间低血糖’SchwartzS,etal,DiabetesCare.2003Aug;26(8):2238-43更多的低血糖发生!第三十七页，共四十六页，编辑于2023年，星期二符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素最佳的治疗方案应能模拟生理性胰岛素的分泌(基础＋餐时),从而避免低血糖的发生McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素水平(mU/L)第三十八页，共四十六页，编辑于2023年，星期二OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9甘精胰岛素+OAD:有效降低A1C,低血糖更少,优于预混人胰岛素LAPTOP研究(T=24周)入组对象:口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的2型糖尿病患者P=0.0013基线24周时基线24周时甘精胰岛素(1次/天)+OAD组N=177预混人70/30(2次/天)N=187%45%29%+55%

预混人70/30(2次/天)N=187甘精胰岛素(1次/天)+OAD组N=177-60%P＝0.008低血糖事件：事件/患者-年A1c≤7%且无夜间低血糖患者百分比第三十九页，共四十六页，编辑于2023年，星期二各类的低血糖发生率均低于预混人胰岛素70/30*低血糖定义为血糖<60mg/dL(3.3mmol/L)LAPTOP研究:来得时+OAD治疗较预混胰岛素组低血糖事件的发生率显著降低p<0.0001p=0.0009p=0.04494.072.620.519.875.731.04024681012所有确诊的*有明确症状的*确认夜间发生的*低血糖(事件数/患者-年)甘精胰岛素+OAD预混人胰岛素70/30JankaHU,etal.DiabetesCare2005;28:254-259.第四十页，共四十六页，编辑于2023年，星期二INITIATE:研究设计RaskinPetal.DiabetesCare2005;28:260–265.N=233初始胰岛素治疗的2型糖尿病患者接受二甲双胍

+/-噻唑烷二酮类治疗

HbA1C≥8%BMI<40kg/m2N=116每天1次甘精胰岛素

+二甲双胍

+/-吡格列酮N=117门冬胰岛素

70/30早餐前及午餐前+二甲双胍+/-吡格列酮导入期4周

:停止胰岛素促泌剂以及阿卡波糖逐步增加二甲双胍剂量≥1500mg/天从罗格列酮转为吡格列酮

28周第四十一页，共四十六页，编辑于2023年，星期二INITIATE:甘精胰岛素治疗低血糖事件的发生率低于门冬胰岛素30治疗组p<0.05p<0.05*<56mg/dL(<3.1mmol/L)RaskinP,etal.DiabetesCare2005;28:260–265.HbA1c(%)9.76.99.87.46789101112基线终点HbA1c

的变化p<0.014.70.79.83.4024681012无明确症状全部明确的*低血糖(事件数/患者-年)甘精胰岛素+OAD预混胰岛素类似物30+OAD低血糖第四十二页，共四十六页，编辑于2023年，星期二DiabetesMetabResRev2007;23:257–264.基础+餐时治疗策略--持续血糖控制的阶梯性强化治疗第四十三页，共四十六