芳酸及其酯类药物

芳酸及其酯类药物第一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一

芳酸及其酯类药物分子结构中，既具有苯环，又有羧基，或另有取代基。

具有游离羧基则呈酸性，可成盐或酯

羧基与苯环直接相连，属于芳酸及其酯类药物，如水杨酸类和苯甲酸类

羧基经烃基与苯环相连者，则属于其他芳酸及其酯类药物COOHRCOOH第二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第一节典型药物分类与理化性质一、水杨酸类

（一）典型药物贝诺酯二氟尼柳第三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）主要理化性质1.性状：水杨酸类药物均为固体，具有一定的熔点2.溶解性：

对氨基水杨酸钠易溶于水外，其他水杨酸类药物在水中微溶或几乎不溶，但能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中第四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一3.酸性：水杨酸类药物的酸性受苯环、羧基和取代基的相互影响,其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸◆—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱

◆—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强

◆邻位取代>间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强第五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一4.芳酸酯类药物易水解5.具有紫外和红外吸收◆利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别◆利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量◆芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质第六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一二、苯甲酸类（一）典型药物

羟苯乙酯丙磺舒（pKa3.4）第七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）主要理化性质1.性状：苯甲酸类药物均为固体，具有一定的熔点2.溶解性：

苯甲酸钠溶于水，其他药物在水中微溶或几乎不溶。

苯甲酸易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。3.具有紫外和红外吸收:具有苯环及其他官能团第八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一4.鉴别和含量测定的方法不同

鉴别方法

与三氯化铁试剂的反应

利用红外和紫外光谱的鉴别

含量测定方法

氢氧化钠直接滴定法

氢氧化钠回滴定法

双相滴定法：第九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一三、其他芳酸类（一）典型药物氯贝丁酯第十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）主要理化性质1、性状：氯贝丁酯为无色或黄色的澄清油状液体，有特臭，遇光颜色渐变深2、溶解性：水中几乎不溶，易溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚或石油醚等有机溶剂中第十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一3、折光率为1.500—1.5054、具有紫外和红外吸收5、含有酯结构，用氢氧化钠加热水解后，回滴定法测含量

讨论阿司匹林、对氨基水杨酸、二氟尼柳、苯甲酸及其钠盐、氯贝丁酯等的鉴别、检查和含量测定方法第十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第二节鉴别试验一、与铁盐反应1、水杨酸及其盐类具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物第十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一特点：（1）反应适宜的pH值为4一6（2）反应极为灵敏（3）各反应的方法直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、二氟尼柳、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚间接：阿司匹林、贝诺酯

第十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一

药物试验方法结果阿司匹林加热水解后反应紫堇色对氨基水杨酸加稀盐酸呈酸酸性后反应紫红色第十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2、苯甲酸盐碱式苯甲酸铁盐中性或碱性三氯化铁试液赭色沉淀3、丙磺舒＋NaOH钠盐pH5.0~6.0三氯化铁试液

铁盐米色第十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一二、重氮化—偶合反应临用新配芳香第一胺类鉴别反应:具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物

第十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一直接：对氨基水杨酸钠间接：贝诺酯第十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一三、水解反应1.阿司匹林第二十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2.氯贝丁酯第二十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一四.分解产物的反应苯甲酸盐类方法：苯甲酸钠置干燥试管中，加硫酸后，加热，药物不炭化，但析出苯甲酸，在试管内璧凝结成白色升华物。原理：利用分解产物进行鉴别第二十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一五.紫外吸收和红外吸收光谱法利用药物所具有的紫外和红外吸收特征，来进行鉴别。◆利用紫外特征吸收法贝诺酯无水乙醇溶液：λmax为240nm

水杨酸二乙胺乙醇溶液：λmax为227nm、297nm，λmin为257nm◆利用吸收度比值法：

对氨基水杨酸钠（pH7磷酸盐缓冲液）：A265/A295在1.50～1.56第二十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第三节特殊杂质的检查一.阿司匹林中特殊杂质的检查（一）合成工艺第二十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）检查1.溶液的澄清度

目的：检查碳酸钠试液中不溶物

原理：利用杂质和药物溶解行为的差异可能出现的杂质有：①未反应完全的酚类②水杨酸精制时温度过高产生脱羧副反应的苯酚③合成工艺过程中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等第二十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2.水杨酸目的：乙酰化不完全或水解产生的水杨酸，分之中酚羟基易被氧化，生成有色的醌型物质原理：与高铁盐反应生成紫堇色特点：①灵敏，可以检出1µg的水杨酸②采用对照法③限量要求＊原料药：0.1%

＊阿司匹林片：0.3%

＊阿司匹林肠溶片：1.5%

＊阿司匹林栓：1.0%（用HPLC检测）第二十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一3.易炭化物目的：检查被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质方法：供试品溶解后，与标准比色液比较第二十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一二.对氨基水杨酸钠中的特殊杂质的检查（一）合成工艺与间氨基酚杂质的产生主要杂质为：

①未反应完全的间氨基酚

②分解产物——间氨基酚

③间氨基酚进一步被氧化成二苯醌型化合物第二十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）检查方法——双相滴定法（ChP）

原理：利用药物和杂质的溶解性质差异

主成分：对氨基水杨酸钠不溶于乙醚

杂质：间氨基酚溶于乙醚以滴定液V(mL)控制杂质限量提取、分离在醚层中加水适量盐酸滴定加水:生成的盐酸盐在乙醚中不溶，但可以转溶于水相中，减少滴定的误差。≤0.30ml（3.0g样品，0.02mol/L)用空白试验校正第二十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一USP（29）离子对HPLC法（内标法）流动相：磷酸缓冲液＋甲醇色谱柱：C18检测波长：254nm流速：1.5ml/min离子对试剂：氢氧化四丁基胺内标：磺胺溶液第三十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一离子对色谱原理：把和被测物离子A电荷相反的离子B（对离子或反离子）加入到流动相中，使待测离子A与反离子B形成中性离子对AB，该AB离子对的性质与A离子或B离子的性质不同，即间接改变了待测离子的保留特性。

第三十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一离子对试剂及流动相选用规则：①样品中含有－COOH、－SO3H基团时，选用带正电荷的有机胺盐做离子对试剂②加入缓冲盐，控制流动相的酸度，使酸性官能团解离③样品中含有－NH2或其它阳离子时，选用带负电荷的烷基磺酸盐或硫酸盐做离子对试剂

第三十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一三、二氟尼柳中有关杂质检查（一）合成工艺2,4-二氟苯甲酰氯二氟尼柳间苯二胺盐酸盐二氟尼柳

2,4-二氟苯胺二氟尼柳

等氟代、氢化、偶合等氮化、氟代、偶合等

偶合、乙酰化、氧化、水解、羧化第三十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）有关物质检查《中国药典》（2005年版）采用TLC和HPLC检查检查方法：自身对照法1、有关物质A的检查－－TLC

供试品溶液：10mg/ml,甲醇溶剂对照品溶液：5μg/ml；甲醇溶剂点样量：5μl

检查方法：供试品如显杂质斑点，和对照品主斑点比较，不得更深第三十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2、有关物质B－－HPLC柱效：以二氟尼柳计，不低于2000固定相：C18流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸检测波长：254nm对照品及供试品：同有关物质A检查分析时间：主成分保留时间的2倍检查方法：供试品溶液谱图中如有杂质峰，

第三十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一四、甲酚那酸中特殊杂质的检查1、“铜”检查法－－原子吸收分光光度法供试品处理：炽灼、灰化完全后，取残渣测定2、有关物质－－HPLC

对照品：5μg/ml；供试品：1mg/ml柱效：以甲酚那酸计不低于5000分析时间：甲酚那酸保留时间的2.5倍检查方法：（1）供试品谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照品主峰面积的1/5(2)供试品谱图中如有杂质峰，第三十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查（一）合成工艺主要杂质：生产过程中的中间体——对氯苯氧异丁酸在放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸制备中加入的盐酸、硫酸，都会影响成品酸度未反应完的对氯酚第三十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）酸度的检查取本品2.0g，加中性乙醇和氢氧化钠滴定液(0.lmol/L)0.l5mI，应显粉红色。以对氯苯氧异丁酸计，限度为0.15%。（三）对氯酚检查—气相色谱法（ChP）

色谱条件：色谱柱2m，以甲基硅橡胶为固定液

柱温：160℃载气：氮气

检测器：氢火焰离子化检测器第三十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一供试品提取方法：①利用对氯酚和氯贝丁酯的在碱性溶液中的溶解性质的差异，在碱性条件下用水提取对氯酚②用氯仿洗涤碱性提取液，目的是除去微溶在水中的氯贝丁酯（氯贝丁酯在水中几乎不溶）③加酸酸化，在酸性溶液中使对氯酚溶解在氯仿中，用气相色谱法检测（四）挥发性杂质的检查第三十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第四节含量测定一、酸碱滴定法（一）直接滴定法

原理：利用药物中游离羧基的酸性，采用碱滴定液直接滴定。例：阿司匹林原料药的含量测定第四十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一测定方法及计算

Ka=3.27×10-4

反应摩尔比为1∶1阿司匹林ChP（2000）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。碱性区变色第四十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一用中性乙醇溶液作溶剂溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性乙醇”是对中和法所用的指示剂而言，否则会使测定结果偏高优点：简便、快速缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）酸性杂质干扰（如水杨酸超限时，不宜）适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定温度对滴定结果影响不大讨论：第四十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一

苯甲酸、丙磺舒、水杨酸、二氟尼柳、双水杨酸酯等均可采用直接滴定法使用溶剂和指示剂有差异甲醇－水为溶剂，酚红指示剂第四十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（二）水解后剩余滴定法酯的一般含量测定方法

例：USP（29）、JP(14)收载的阿司匹林含量测定方法取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。第四十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O剩余滴定：水解：

反应摩尔比为1∶2

优点：消除了酯键水解的干扰

空白实验目的：碱液受热易吸收二氧化碳，生成碳酸盐，使酸消耗量减少，测定结果偏高缺点：酸性杂质干扰

羟苯乙酯含量测定亦可用此法羟苯乙酯含量测定亦可用此法第四十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一计算方法：式中：V0、V－－分别为空白试验和样品测定时消耗硫酸滴定液的体积（ml)F—硫酸滴定液的浓度校正因子

T－氢氧化钠滴定液的滴定度

第四十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一（三）两步滴定法阿司匹林片和阿司匹林肠溶片、氯贝丁酯例：阿司匹林片的测定：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4第四十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第一步：中和：目的：中和存在的游离酸，阿司匹林也同时成为钠盐终点：溶液显粉红色第四十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第二步水解后剩余滴定

水解：

特点：反应摩尔比为1∶1

消除了酸性杂质的干扰

降低了酯键水解的干扰剩余滴定：

氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质2NaOH（过量）＋H2SO4＝Na2SO4＋2H2O第四十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一片剂含量测定结果的计算每1ml的NaOH滴定液(0.lmol/L)相当于18.02mg的阿司匹林（C9H8O4）。第五十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一氯贝丁酯的含量测定：关键：消除供试品中共存的酸性杂质方法：

滴加氢氧化钠滴定液，至酚酞指示剂显粉红色

加定量、过量氢氧化钠滴定液，水解氯贝丁酯后，盐酸回滴定第五十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一二.亚硝酸钠滴定法含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原），有重氮化—偶合反应第五十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一三、双相滴定法原理：利用苯甲酸钠和它滴定产物在水中溶解度的差别

每lml的盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的苯甲酸钠（C7H5NaO2）芳酸碱金属盐溶于水微溶于水，且具有一定酸性，形成了缓冲体系，影响终点判断第五十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一四、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法例：贝诺酯原料的测定－－对照品比较法方法：供试品及对照品：7.5μg/ml,溶剂－无水乙醇测定波长：240nm

第五十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例：贝诺酯片剂的测定－－吸收系数法（P150）取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于贝诺酯15mg），置100ml量瓶中，加无水乙醇适量，振摇，微温，使贝诺酯溶解后，放冷，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀。在240nm处测定吸光度，按C17H15NO5的吸收系数为745计算第五十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一

吸收系数法

第五十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一2、离子交换-紫外分光光度法氯贝丁酯,杂质对主成分测定有干扰强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，对照法定量测定氯贝丁酯含量原料药－－对照法第五十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一五、高效液相色谱法HPLC法用于测量阿司匹林栓剂的含量ChP（2005）1.色谱条件

色谱柱：C18柱（填料为十八烷基硅烷键合硅胶）

流动相：甲醇：0.1%二乙胺水溶液：冰醋酸=40：60：4

内标：咖啡因2.系统适用性

理论塔板数（n）：按阿司匹林峰计应不低于2000

分离度：阿司匹林、水杨酸和内标物峰两两之间的分离度（Rs)应大于1.5第五十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一3.内标物的浓度4.对照品溶液的配制5.供试品溶液的配制6.测定第五十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一HPLC法用于测量阿司匹林肠溶胶囊的含量ChP（2005）1.色谱条件

色谱柱：C18柱（填料为十八烷基硅烷键合硅胶）

流动相：甲醇:0.1%冰醋酸=50:50

检测波长：280nm2.系统适用性

理论塔板数（n）：按阿司匹林峰计应不低于1500

分离度：阿司匹林、水杨酸之间的分离度（Rs)应大于1.5第六十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一第六十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例1：鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾

（C）第六十二页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例2.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法

（CD）第六十三页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例3．测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法D.络合滴定法E.高锰酸钾法

（BC）第六十四页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例4.两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是A.18.02mgB.180.2mgC.90.08mgD.45.04mgE.450.0mg（A）第六十五页，共七十九页，编辑于2023年，星期一反应摩尔比为1∶1T——滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c——滴定液浓度，mol/LM——被测物的摩尔质量，g/moln——1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1∶n第六十六页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例5．苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为A.水—乙醇B.水—冰醋酸C.水—氯仿D.水—乙醚E.水—丙酮（D）第六十七页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例6.双相滴定法可适用的药物为A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠

（E）第六十八页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例7－11：含量测定方法（中国药典2005年版）为

A.直接中和滴定法B.两步滴定法

C.两者均可D.两者均不可7．阿司匹林片（B）8．阿司匹林原料药（A）9.对氨基水杨酸钠（D）10.阿司匹林栓剂（D）11.阿司匹林肠溶剂（B）

第六十九页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例[12～16]A．两步酸碱滴定法B．直接酸碱滴定法

C．两者皆是D．两者皆不是12.苯甲酸钠的测定（D）13.氯贝丁酯的测定（A）14.盐酸的测定（B）15.酸碱滴定法（C）16.阿司匹林片的测定（A）第七十页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例17.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A.苯酚B.乙酰水杨酸C.水杨酸D.醋酸钠

E.醋酸苯酯（C）第七十一页，共七十九页，编辑于2023年，星期一例