药师在他汀热中应关注什么

药师在他汀热中应关注什么第一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二血脂管理新视点我们聚焦什么?第二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二焦点1.关注血脂异常管理的新指南/新共识;2.关注他汀临床应用的新理念;3.关注他汀基本论点的是与非:

他汀的疗效与安全性是类效应?

他汀的获益均源于LDL-C的降低?

水溶性他汀的疗效与安全性比脂溶性更好?

中国人大多不适用高强度他汀防治ASCVD?

对于中国人,所有他汀均采取较小剂量开始治疗依然是

最明智的做法?4.关注他汀的安全性:

他汀的肝、肌、肾的不良反应均是类效应?

他汀的相互作用应理清;

PGx的影响不可忽视;5.关注原研药与仿制药的区别第三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二美国心脑血管病减少了,中国却仍在增加4

1999年至2011年期间,来自MedicareFee-For-Service项目的3400 万份患者资料表明;耶鲁大学医学院的HarlanKrumholz教授总结,在美国所有种 族 和地区间的住院率都有所下降,心脏病发作下降了38%、心 衰30.5%、缺血性脑卒中33.6%和突发胸痛83.8%。同样 地，在以上所描述的条件下,一年内个人住院死亡风险也 平均下降18%;在中国,每5个人中就有1个有心血管疾病（总计超过2亿人）,而 且预计到2030年,每年的心血管事件将跃升到50%。另外, 由于快餐连锁店和垃圾食品在中国的激增,前面所提到的 数据的基础之上,可能每年还会多出2130万个心血管事件 和770万人死于心血管事件。Circulation2014.9.6..第四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二直击ASCVD

早日迎接中国的拐点!ChinaCardiovascularDiseaseReport2007冠心病

美国中国MortalitychangeoftotalCVD,CHDandstroke.1900-1996US0306090120150198519901995200020052010(y)卒中冠心病StandardMortality(1/100K)卒中心血管总死亡DeclineinDeathsfromHeartDiseaseandStroke-UnitedStates,1900-1999,MMWR,CDC/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4830a1.htm第五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二美国防治CV疾病已出现拐点第六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二7他汀在降低冠心病死亡率的贡献最大!第七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二1.关注血脂异常管理的新指南/新共识

第八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

2013年美国ACC/AHA血脂管理指南

2014年美国NLA国家脂质协会指南

2014年IAS国际动脉粥样硬化管理建议

2014年英国NICE血脂管理指南

2014美国AHA/ASAStroke防治指南

2014年中国CCEP血脂异常防治专家建议

均是世界各国心脑血管医师、十多年的科学智慧与最佳的研究实践总结！新指南来自实践,经过提炼、升华后又指导实践,这既是一次质的飞跃,也是一次理念的转变!关注血脂异常管理的新指南/新建议指南是最新最实际的教科书!也是对临床药物的最新评价!第九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

各国指南/建议及其评价

共性:降低ASCVD事件为靶目标

个性:欲达靶标的方法有所不同2013ACC/AHAcholesterolguideline2014NLADYSmanagementrecommendation(draft)2013IASpositioningpaper2014NICEguideline2014AHA/ASAStrokepreventionguideline美国国家脂质协会国际动脉粥样硬化协会2014年CCEP血脂异常防治专家建议（讨论稿）2014.4.24在血脂异常的治疗方面，目前仍建议以LDL-C为主要靶点;指南根据有无危险因素与ASCVD对血脂异常患者进行危险分层;高强度他汀治疗策略不适用于我国;大剂量强化他汀治疗这一建议缺乏充分依据，更不适用于我国的医疗实践。指南(共识)并非都是精品!第十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二动脉粥样硬化——伴随一生的风险多因素形成动脉粥样硬化第十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二各国指南的新理念

以降低动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的风险为目标!降低CV事仵和死亡率第十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二ATV稳定/逆转斑块的循证13斑块体积的缩小仅是量的改变,不是获益的主要原因,只有斑块质的改变才能降低事件与死亡率!第十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二新指南使美国将新增1,280万人服用他汀

以全美胆固醇计划成人治疗小组（ATPIII）研究为基础的旧指南于2001年问世并在2004年进行了修订，而新指南的内容与其相比会造成他汀适用患者群体的数量增大!

杜克大学临床研究所Pencina博士和他的团队估算了这种变化的实际情况，他们从2005年到2010年“国家健康与营养考查研究”中选取了3773名年龄段位于40到75岁受检者的数据。在这些受检者中，按照ATPIII标准有42%的患者符合他汀治疗标准，若换成新指南内容则符合标准的患者比例增加到56.6%。

研究者由此将该比例外推到全美，估算有全美40到75岁年龄段会新增1,280万例他汀的患者，也就是说十年间接受他汀治疗的患者数量将由4,320万人增加到5,600万人。NEnglJMed2014;370:1422-1431第十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

认真管好用好他汀是当务之急!

美国现有1,850万CKD患者,按新指南要求将有60%的忠者需用他汀,即达到1,110万例;在美国,新指南将扩大使用人群达5,600万,若按肌病发生率0.21%~0.30%计,将新增38,400例严重肌炎;若按横纹肌溶解综合征发生率0.12%~0.13若计,将新增16,640例;上述三项需支出巨额医疗费用并带来巨大损失!

GiuseppeLippi:NEnglJMed2014;371:77~79(july3.2014)第十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二管好胆固醇,药师责无旁贷我国心脑血管疾病现患人数高达2.9亿,即每10个人中就有2个;每年我国有350万人死于心脑血管疾病,即每天死亡9,590人,每10秒钟死一个;心脑血管疾病占死亡总人数的41%,居各种疾病之首!《中国心血管病报告2012》第十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二2.关注他汀临床应用的新理念第十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀之父—远滕章(AkiraEndo)1976年开创第一个他汀类药物美伐他汀（Mevastatin）; 日本三共制药2008年荣获美国Lasker奨第十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类药物的新理念,新在哪里?

近十年来,他汀类药物的临床循证报吿大大超过了其他任一类别的药物,从而使该类药物在临床应用的性质、适应证、用法、不良反应、DDI以及PGx的影响等等均发生了重大变化,欲合理应用他汀类药物就必须与时俱进,学习、掌握这些变化,才能与医师相互切磋,更好地服务于患者!他汀类药物的分子结构虽未变,却赋予了崭新的药理作用!第十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类药物已迈入新的里程碑

近10年来,他汀类药物已从单一的调血脂药,发展成为一类重要的抗动脉粥样硬化的药物而广泛用于心脑血管疾病的一级/二级预防;尤其在PCI前与ACS后的应用更是获益匪浅,并已载入多国临床指南。此外,在脑卒中,高血圧,房颤,肿瘤,哮喘CIN以及严重感染等治疗也都显示出良好疗效!从而使汀类药物煥发青春,迈入新的里程碑!这些获益均是建立在他汀类的高強度或强化给药(即早、大、长)的基础之上!为此,药物安全是首要问题!第二十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么他汀是防治ASCVD的基石?

45F~53F

支架内新生动脉粥样硬

化(ISNA)19%~35%;

支架再栓率达10~20%;

ACS复发率?

GregoryGSchwartz教授是“将他汀推向巅峰”的MIRACHTrail的主持人.第二十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二防治CVD风险最佳方法―四驾马车Lipid

modification

Lifestyle

interventionBP

lowering

Glucose

loweringOptimalCVriskreduction第二十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二对他汀类药物的高度评价

1996年,RobertsWC教授高度评价 “他汀是一类神奇的药物,其对动 脉粥样硬化的疗效如同青霉素 治疗感染性疾病,对冠心病患者 要充分应用这样药物。”

美国心脏病学杂志前主编RobertsWC教授RobertsWC.Theunderusedmiracledrugs:thestatindrugsaretoartherosclerosiwhatpenicillinwastoinfectiousdisease.AmJCardiol,1996,78:377-378.美誉为“降低胆固醇的青霉素”Penicillinforcholesterol由于抗生素的应用使人类平均寿命延长24岁!由于他汀类药物的应用使人类平均寿命延长9.8岁!第二十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二对他汀类药物的高度评价

2004年世界著名的ClevelandClinic 中心的心脏病学专家托

波尔(Topol EJ) 教授在«新英格兰医学杂志»上发

表了非常有影响的评价:“在动脉粥样硬化血管疾病的防治方面，他汀类药物降低主要的不良终点，如死亡、心肌梗死和脑卒中的疗效已超越所有其它药物。”

TopolEJ.“Intensivestatintherapy-Aseachangeincardiovascularprevention”.

NEnglJMed,2004,350:1562-1564

第二十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二心脏病学的十大里程碑事件

—他汀类药物的研制应用名列第七

美国哈佛医学院附属布里格姆妇女医院尤金•布朗沃尔德

（EugeneBraunwald）教授,被公认为近50年来最具影响力的心

脏病学家之一，主持了心血管领域很多大规模临床试验，他编

写的《心脏病学》作为综合的心血管医学领域权威教科书目前

已更新到第9版。在2013年欧洲心脏病学会（ESC）年会上， Braunwald教授对近半个世纪心脏病学十大里程碑事件做了总

结:No1.心电图No2.冠状动脉造影No3.心导管No4.经皮冠状动脉介入治疗No5.心血管手术No6.冠心病监护病房No7.心血管药物:1962年英国药理学家詹姆士•布莱克（JamesBlack）首次报告β受体阻滞剂;1975年美国科学家

大卫•库什曼（DavidCushman）与米盖尔•翁代蒂（MiguelOndetti）分离出第一个血管紧张素转换

酶抑制剂（ACEI）类药物;1970年日本科学家远藤章（AkiraEndo）分离首个他汀类药物。“这三

种心血管药物延长并改善了全球数亿心血管疾病患者的生命。”No8.预防心脏病学No9.超声心动图No10.起搏器与置入式除颤仪第二十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二3.关注他汀基本论点的是与非※他汀的疗效与安全性是类效应

第二十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二药物的分子结构决定药理效应1988年1991年1997年2001年

1997年1994年2003年1987年Fundamental&ClinicalPharmacology2004’19:117–1252009年Mevastatin桔青霉菌(PenicilliumCitrinum)第二十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类的功能团决定共性;取代基决定个性第二十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类的共性与个性共性(类效应):

因有相同的功能团—羟甲戊二酸内酯

竞争性抑制胆固醇的合成;

调血脂外的多效性;

均有肝、肾、肌肉不良反应

均可轻度升高血糖;

均可轻度影响智力。个性(异质性):同有不同的取代基

药效学的强度不同;

药动学的参数不同;

肌肾毒性大小不同;

相互作用多少不同;

PGx的影响亦不同。只有把握药物的个性才能实现个体化给药!第二十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二※他汀的获益均源于LDL-C的降低

―评价他汀的标准是什么?第三十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二多个新指南

均直击动脉粥样硬化(AS)这个靶心

多个新指南的最新理念就是摒弃了临床采用近20年的、以降低胆固醇(LDL-C)为终点目标值,取而代之以减少动脉粥样硬化性心血管疾病 (Atherosclerotic

cardiovascular

disease;ASCVD)风险为目标;该词已被美国韋氏英语词典收载,音标为:['əskvd]

；

新指南指导思想异常明确:直指动脉粥样硬化这个靶心,而射向这个靶心的利箭,就是唯一具有抗动脉粥样硬化作用的他汀类药物!什么是抗动脉粥样硬化?=强效降脂+多效性!第三十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类具有多效性(调脂外作用)

StatinshavepleiotropiceffectsLiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.PlateletactivationCoagulationEndothelial

progenitorcells

EffectsoncollagenMMPsAT1receptorVSMCproliferationEndothelinMacrophages

InflammationImmunomodulationEndothelialfunction

Reactiveoxygen

speciesNObioactivityStatinsMMPs=matrixmetalloproteinases第三十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二多因素形成动脉粥样硬化

管好血管就能长寿!第三十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二冠心病与非冠心病患者TC的分布35%ofCHDOccursinPeoplewithTC<200mg/dL150200TotalCholesterol(mg/dL)250300NoCHDCHDFraminghamHeartStudy—26-YearFollow-upLipidsOnlinewww.LipidsOnline.OrgLibbyP.指出在美国,有超过一半的心脏病患者胆固醇水平是正常的!第三十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类多效性的分子机制

ThemolecularmechanismofstatinpleiotropiceffectsGTPasesaredividedintoseveralenzymefamilies,themostimportantaretheso-calledRac,Rho,andCdc,eachstimulatingdifferentcellularprocessesinvolvedintheinflammatoryprocess早期高剂量降低LDL-C是他汀的慢效应;多效性则是他汀的快效应!第三十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二高剂量他汀的获益

High-dosestatinsinACS:anintriguing

hypothesisEarlybenefitsderivedlargelyfromtheanti-inflammatory

effectsofthedrug.Thedelayedbenefitsarelipid-modulated.

NissenSE,JAMA2004;292:1365~1367第三十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二THIN研究:

为什么更换SIM后CV事件增加30%?

30%BrJCardiol2007,14:280~285卒中风险增加114%;p=0.009第三十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么两种他汀降低LDL-C

相同但硬终点却差异很大?第三十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么辛伐/普伐/氟伐他汀对ACS为阴性?他汀ACSCHD卒中伴高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀AtoZ（-）4S（+）无HPS（+）无普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

CARE（+）ALLHAT-LLT（-）无无氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）无无无*”+”表示为阳性;”-”表示为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病的预防）尚未被证实（可定说明书）*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究1CurrMedResOpin.2002;18(4):220-2282JACC.2004;44:1772-7793NEnglJMed.2005;352:1425-14354JAMA.2005;294:2437-24455JAMA.2001;285(13):1711-17186NEnglJMed.2004;350(15):1495-15047NEnglJMed.2006;355:549-5598Lancet.2004;364:685-69613JAmCollCardiol.2007;49:1272-89Lancet.2003;361:1149-115820JAmCollCardiol.2009;54:2157-6310JAMA,2004,292(11):1307-1611Lancet1994,344(8934):1383-918NEnglJMed

1998;339(19):1349-5719JAMA2002,287(24):3215-22217Lancet2002;360,7–2216EurHeartJ

2002;23(24):1931-721AmHeartJ.2004,148(1):e212AmHeartJ2009;158:948-5514JAmCollCardiol.2009;54:558-6515NEnglMed1996,335(14):1001-9第三十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么在“等效剂量”前提下，阿托伐他汀比其他他汀更多减少主要心血管事件?2005年荷兰的一项队列研究（CurrMedResOpin2005,21:1461）对3499例新开始使用他汀类药物的患者平均随访1.9年，其中33%应用阿托伐他汀10mg/d，38.3%应用辛伐他汀20mg/d,23.2%应用普伐他汀40mg/d;5.5%应用氟伐他汀等。结果显示，与其他他汀相比,阿托伐他汀使用者心脑血管事件发生率显著降低[HR0.70;95%CI为0.55～0.96]。与辛伐他汀和普伐他汀相比,阿托伐他汀使用者发生心脑血管病事件的HR分别为0.70和0.78。表明,在“等效剂量”前提下,阿托伐他汀比其他他汀更多减少主要心血管事件。第四十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

他汀可减少严重脓血症的发病率

PriorStatinTherapyIsAssociatedWithaDecreasedRateofSevereSepsisTheprimaryoutcomesweretherateofseveresepsisandintensivecareunit(ICU)admission.Ofthe361patientsenrolled,82(22.7%)weretreatedwithstatinsbeforetheiradmission.Bothgroupshadasimilarseverityofillnessonadmission.Severesepsisdevelopedin19%ofpatientsintheno-statingroupandinonly2.4%ofthestatingroup(P<0.001).Statintreatmentwasassociatedwitharelativeriskofdevelopingseveresepsisof0.13(95%CI,0.03to0.52)andanabsoluteriskreductionof16.6%.TheoverallICUadmissionratewas10.2%(37/361):12.2%oftheno-statingrouprequiredICUadmission,whereasinthestatingrouponly3.7%wereadmittedtotheICU(P=0.025),reflectingarelativeriskofICUadmissionof0.30(95%CI,0.1to0.95).Circulation.2014;110:880-885141第四十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀与脓毒症

―降低严重脓毒症发病率和死亡率19~25%

Acohortof69,168patientswithcardiovasculardisease,ofwhomhalf(n=34,584)receivedastatinandhalf(n=34,584)didnot.Theyfoundthatpatientsreceivingstatinshada19–25%lowerincidenceofsepsis,severesepsis,orfatalsepsis

thanthoseincontrols[hazardratio,HR(95%CI)0.81(0.72–0.91),0.83(0.70–0.97),and0.75(0.61–0.93),respectively].42Lancet2006;367:413–8

作用机制:抗炎与免疫抑制第四十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀可减少严重脓血症的发病率Statinsprotectiveeffectisbelievedtoberelatedtotheirlipid-loweringabilityaswellasantiinflammatoryandimmunomodulatoryeffects!第四十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀的多效性再添新证

WHO发言人声称:考虑将他汀用于EVD(Ebolavirusdisease)患者的辅助治疗(adjuvanttherapies)!

15thAugust2014

4410,141例感染患者4,922例死亡!第四十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么他汀对ACS具有良好作用?

MechanismsofAcuteCoronarySyndromes

TheirImplicationsforTherapy

布里格姆妇女医院-哈佛医学院的著名血脂、

1.抗炎作用(降低巨噬细胞、细胞因子、以及趋化因子水 平;减少白细胞粘附分子的表达;2.减少间质胶原酶(MMP-1)的表达;3.增加间质胶原酶水平;4.降低ox-LDL-C水平;5.降低活性氧水平;6.增加内皮细胞NO合酶水平;7.抗血栓(减少组织因子含量与活性);8.增加纤溶能力(减少纤溶酶原激活物抑制剂-1)NEnglJMed2013;368;2004~2013动脉粥样硬化专家PeterLibby教授PeterLib、by博士：誉为“动脉粥样硬化领域的斗士!”他汀类突出的多效性无可置疑!

第四十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二阿托伐他汀降低CRP远大于普伐他汀AtorvastatinPravastatinCRPlevel第四十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二※水溶性他汀的疗效与

安全性比脂溶性更好?第四十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

基本概念

—勿论是亲脂性他汀还是亲水

性他汀均有肝脏/肌肉选择性!亲脂性对于他汀的肝选择性十分重要,而更高的亲脂性则有更多的分布到非肝组织如肌肉等;亲水性他汀他汀也有很高的肝选择性;两类他汀的区别在于亲脂性他汀是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织;而亲水性他汀则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等;如瑞舒伐他汀的重要转运体为SLCO1B1,ABCG2以及

ABCB1等基因所编码形成。48第四十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二阿托伐他汀独特的三环结构成就

了该药的多效性与水脂兼溶特性!MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.HermannM,etal.AnalBioanalChem(2005)382:1242–1249OHOH阿托伐他汀母体邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀三个苯环增加脂溶性羟基代谢产物增加水溶性与多效性!+水脂兼溶49

酚性羟基具有强效抗炎抗氧化作用!第四十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二瑞舒伐他汀的主动运转ClinicalPharmacology&Therapeutics(2012)92(4):414-417.LaraM.etal;PharmGKBRSV的Tmax5.0h第五十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

※中国人大多不适用高强

度他汀防治ASCVD?

为什么必须早期高剂量长期给药?第五十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

Meta分析RCT=13;ACS17,963例;早期强化他汀治疗;随访6mon;结果>2年的一级终点事件降低19%,P<0.001!第五十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

SPARCLTrial

StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevelstrial Atorvastatin80mgyielded: Primaryendpoint

16%fatal/nonfatalstroke(P=0.03)Significant benefitdespitesmallhemorrhagicstroke

withatorvastatin(2.3%)vsplacebo(1.4%) Secondaryendpoints 35%majorcoronaryevents(P=0.003) 20%majorCVevents(P=0.002) 42%anycoronaryevents(P<0.001) 26%anyCVevents(P<0.001) 45%revascularizations(P<0.001)SPARCLSPARCL的显著获益是建立在高强度他汀的基础之上的!第五十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

新指南強调高強度应用他汀注1.黑体字示有RCT/Meta-Analysis循证资料;2.括弧内数字示FDA批准但较少循证资料。ASCVD一级和二级预防他汀治疗强度的分级推荐NICE:31~40%NICE:20~30%2014NICEguidelineAbove40%:highintensity;54AllpatientswithASCVD,regardlessofage,shouldreceivehighintensitystatintherapyiftolerated.第五十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二他汀类降低LDL-C幅度的比较

(RCT=164;N=24,000/14,000)BMJ2003:326:1~7第五十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二最新证据:2013Networkmeta分析：

评估他汀类用于心血管病一级和二级预防的疗效入选92项安慰剂对照和阳性药物对照研究，共纳入199,721例患者;他汀类包括：阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀;采用配对分析（pairwise)和网络荟萃分析（networkmeta-analyses）主要终点：主要冠脉事件（MACE）和全因死亡（ACD）。

EuropeanJournalofPreventiveCardiology2013;20(4):641-657

Comparativebenefitsofstatinsintheprimaryandsecondarypreventionofmajorcoronaryeventsandall-causemortality:anetworkmeta-analysisofplacebo-controlledandactive-comparatortrialsNaci，H.，Brugts,J.J.,Fleurence,R.,Tsoi,B.,Toor,H.andAdes,A.E分别来自英国、荷兰、美国。第五十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二结果：他汀显著降低一级和二级

预防人群的MACE和ACDEuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

一级+二级预防二级预防一级预防13%0.87(0.82,0.92)18%0.82(0.75,0.90)0.91(0.83,0.99)9%31%

0

.69(0.64,0.75)31%0.69(0.62,0.77)0.69(0.61,0.79)31%MACEACD第五十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么ATV与RSV降低

MACE和ACD相差甚远??58第五十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二重要结论他汀类药物与对照组相比,显著降低一级和二级预防人群的MACE和ACD;可比较剂量的不同他汀,降低主要冠脉事件和全因死亡的能力存在差异，阿托伐他汀名列前茅!他汀类降低主要冠脉事件和全因死亡能力的差异,无法用降低LDL-C能力的差异来充分解释(多效性)。EuropeanJournalofPreventiveCardiolog2013;20(4):641-657

第五十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

4.高度关注他汀的安全性

肝、肌、肾的风险是类效应吗?第六十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

※他汀的肝脏安全性临床无

需过多顾虑,也勿需争论!第六十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA:最重要的安全信息

―修改调脂药说明书

(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期常规检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良 症状时;2,强调用药期间关注可能发生可逆性的记忆力下降/健忘/思 维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类 抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶 解的风险增加20倍;

/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第六十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA:洛伐他汀剂量受限/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm第六十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA:

2011年8月6日对脂溶性辛伐他汀的警告

辛伐他汀(Simvastatin,Zocor):包括单方与复方(Vytorin:与依折麦布或Simcor:与烟酸),为调脂的资深老药。FDA针对当前临床所用剂量有越来越大的趋势,强调每天服用80mg辛伐他汀其潜在肌病风险远远大于较低剂量或其他调脂药,危险因素有药物相互作用,基因多态性的影响。

大多发生在用药的第一年,最严重的肌损伤为横纹肌溶解综合征,并导致肾衰终致死亡。为此,FDA警告每天最大剂量不得>80mg,且只能用于已服用此剂量>1年、又无肌病的患者。FDA强调辛伐他汀的安全剂量为每天40mg。第六十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA:严格掌握辛伐他汀的剂量第六十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二关于他汀类的药物相互作用

—在3A4代谢的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀EuropJpharmaceuticalsciences2006;27:425–446在3A4代谢的他汀中DDI最弱的是阿托伐他汀第六十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二※他汀的肌肉安全性并非类效应

第六十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA,CDER执行主席:

13.1/百万处方:2.1%/百万处方2005.3.11.PublicCitizen:第六十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

FDA2011年度ADEs报告数据

May31,2012

In2011atotalof516casesofthismostsevereformofmuscledamagewerereported.Rankedfirstwith123caseswassimvastatin(ZOCOR);

rosuvastatin(CRESTOR)wassecond,with73cases.第六十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二※他汀的肾脏安全性并非类效应

第七十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二ATV较RSV的肾脏安全性高

—FDA专家委员会资料

为什么FDA批准ROS每天最大剂量40mg;

第七十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二阿托伐他汀的肾脏安全性高

—FDA专家委员会资料

为什么FDA批准RSV每天最大剂量40mg?

5第七十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA:RSV结构中有磺酰胺基团FDAendocrineandmetabolicdrugsadvisorycommittee9.July2003第七十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么RSV要引入磺酰胺基取代基?AtherosclerosisSupplements2003;4(1):9–14.Pharmacotherapy.

2005;25(7):990-1000.

Theneweststatin,rosuvastatinhasauniquepolarmethanesulfonamidegroup,whichisquitehydrophilicandconferslowlipophilicityThesulfonamidegroupformsauniquepolarinteractionwiththeenzyme.AsaresultrosuvastatinhassuperiorbindingaffinitytotheHMGRenzymecomparedtotheotherstatins,whichisdirectlyrelatedtoitsefficiencytolowerLDLcholesterol.第七十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA一专家组的意见第七十五页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

※PGx对他汀的影响

FDA:RSV的作用具有种族差异第七十六页，共九十三页，编辑于2023年，星期二为什么FDA批准RSV每天最大剂量为40mg?为什么CFDA批准RSV每天最大剂量为20mg?为什么新指南仅适用于白人和黑人!PGx对他汀的影响第七十七页，共九十三页，编辑于2023年，星期二FDA—警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀

瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度（AUC和Cmax）与白人相比增加约2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/d始:

亚洲患者;使用免疫抑制剂如环孢素;严重肾功能不全.

美国FDA:瑞舒伐他汀说明书（2007年版）第七十八页，共九十三页，编辑于2023年，星期二亚洲人对ATV的安全性与欧美患者一致亚裔非亚裔蛋白尿00血尿00肌痛6.7%8.0%肌病01例（0.0%）ALT>3×ULN2.1%2.8%AST>3×ULN1.9%2.1%2012亚洲人群ATV安全性数据

2012年第23届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性研究：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究发现，各治疗剂量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）第七十九页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

NICE指南建议更广泛应用他汀

2014.7.18英国国家健康研究所和优良监护(TheNationalInstituteforHealthandCareExcellence;NICE)isrecommendingthatdoctorsconsidermanymorepeopletobeatriskofheartdisease,strokeorperipheralarterialdisease.1.全因死亡中1/3(18万)是死于CVD;2.高危患者必须接受高强度他汀治疗;3.CVD的一级预防仅建议使用ATV20mg/d,即便>85岁老人也可应用;4.明确诊断的ASCVD立即开始高强度ATV80mg/d治疗,除非不耐受!ATV是指南唯一推荐!第八十页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

为什么不推荐瑞舒伐他汀作为一线用药?

Onetrial,calledJUPITER,showedthatrosuvastatin(Crestor)reducedtheriskofheartattacksanddeathinpeopleconsideredtobeatlowriskofheartdiseaseorheartattack.Whileadecreaseinheartattack,strokeanddeathisgoodnews,theactualreductionwasquitesmall.Therateoftheseconditionsdroppedfromabout2.8percentintheplacebogroupto1.6percentinthosewhotookCrestor.Inaddition,theJUPITERtrialwasstoppedearlyafter1.9years.Longertrialsareneededtoconfirmtheresults.ConsumerReportsBestBuyDrugs2014.3.患者多为轻症;

死亡降低不显;

用药疗程较短!第八十一页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

坚持他汀对高危患者短期强化,

长期优化,过程简化,全程(HtoH)

安全化的原则!82建议第八十二页，共九十三页，编辑于2023年，星期二5.关注原研药与仿制药的区别第八十三页，共九十三页，编辑于2023年，星期二

WHO:鼓励仿制药生产使用PublichealthneedNational

strategiesSocial

responsibility国家战略公众健康社会责任第八十四页，共九十三页，编辑于2023年，星期二医生/药师对国产仿制药的整体印象

中国作为一个仿制药的生产大国，其生产的仿制药质量也就成了众所关心的问题。那么医务人员是怎么看待仿制药和原研药的呢？参加调查的医务人员共2,185位,其中医生2,088位,药剂师97位。

本次参与调查的2,185位医生/药师中,有87.5%认为进口原研药的质量更好,仅1.1%参与者对国产