药品生产企业卫生知识培训

药品生产企业卫生知识培训第一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一微生物学的基本知识药品微生物污染途径微生物污染与防治药品生产中怎样避免污染——人员卫生我厂微生物控制（或检测）项目与标准主要内容第二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一微生物：是指一类体积微小，结构简单，大多数是单细胞的，必须用显微镜观察形态的微小生物的通称。微生物的基本知识第三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一体积小，面积大

微生物的个体极其微小，必须借助显微镜放大几倍、几百倍、上千倍，乃至数万倍才能看清。表示微生物大小的单位是微米（1米＝106微米）或纳米（1米＝109纳米）。用细菌中的杆菌为例可以形象地说明微生物个体的细小。杆菌的宽度是0.5微米，因此80个杆菌“肩并肩”地排列成横队，也只有一根头发丝的宽度。杆菌的长度约2微米，故1500个杆菌头尾衔接起来仅有一颗芝麻长。我们知道，把一定体积的物体分割得越小，它们的总表面积就越大，可以把物体的表面积和体积之比称为比表面积。如果把人的比表面积值定为1，则大肠杆菌的比表面积值竟高达30万！这样一个小体积大面积系统是微生物与一切大型生物在许多关键生理特征上的区别所在。微生物的特征第四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一分布广泛、种类繁多

广泛分布于大自然，几乎无处不在。在自然界，不论是土壤、水体和空气，还是植物、动物和人体的内部或表面，都存在大量微生物。上至8万多米的高空，下至3000多米的油井；冷至南北极地，热至几百度的深海火山口内，都有微生物的踪迹。真可谓无孔不人，无所不在微生物种类繁多，包括细菌、古细菌、放线菌、真菌、藻类和原生动物等类群。每一类群又由相当可观的种类组成，现已发现的真菌有

10万多种，细菌达5000多种，病毒4000多种，原生动物和藻类10万多种。在所有生物类群中，已知微生物种类的数量仅次于被子植物和昆虫。微生物种内的遗传多样性非常丰富。微生物的特征第五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一吸收多，转化快由于微生物的比表面积大得惊人，所以与外界环境的接触面特别大，这非常有利于微生物通过体表吸收营养和排泄废物，就使它们的“胃口”十分庞大。而且，微生物的食谱又非常广泛，凡是动植物能利用的营养，微生物都能利用，大量的动植物不能利用的物质，甚至剧毒的物质，微生物照样可以视为美味佳肴。如大肠杆菌在合适条件下，每小时可以消耗相当于自身重量2000倍的糖，而人要完成这样一个规模则需要40年之久。如果说一个50公斤的人一天吃掉与体重等重的食物，恐怕无人会相信。微生物的特征第六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一生长旺，繁殖快

微生物以惊人的速度“生儿育女”。例如大肠杆菌在合适的生长条件下，12.5-20分钟便可繁殖一代，每小时可分裂3次，由1个变成8个。每昼夜可繁殖72代，由1个细菌变成4722366500万亿个（重约4722吨）；经48小时后，则可产生2.2×1043个后代，如此多的细菌的重量约等于4000个地球之重。下面的表格列出了几种微生物的代时（分裂1次所需的时间）和每日增殖率。微生物的特征第七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一微生物名称代时每日分裂次

数温度（℃）每日增殖率细菌乳酸菌38分38252.7×1011大肠杆菌18分80371.2×1024根瘤菌110分13258.2×103枯草杆菌31分46307.0×1013光合细菌144分10301.0×103酿酒酵母120分12304.1×103藻类小球藻7小时3.42510.6念球藻23小时1.04252.1硅藻17小时1.4202.64草履虫10.4小时2.3264.92微生物的特征微生物的代时和每日增殖率第八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一适应性强、容易变异微生物对环境条件尤其是恶劣的“极端环境”具有惊人的适应力，这是高等生物所无法比拟的。例如，多数细菌能耐0℃到－196℃的低温；在海洋深处的某些硫细菌可在250℃-300℃的高温条件下正常生长；一些嗜盐细菌甚至能在饱和盐水中正常生活；产芽孢细菌和真菌孢子在干燥条件下能保藏几十年、几百年甚至上千年。耐酸碱、耐缺氧、耐毒物、抗辐射、抗静水压等特性在微生物中也极为常见。

微生物个体微小，与外界环境的接触面积大，容易受到环境条件的影响而发生性状变化（变异）。尽管变异发生的机会只有百万分之一到百亿分之一，但由于微生物繁殖快，也可在短时间内产生大量变异的后代。正是由于这个特性，人们才能够按照自己的要求不断改良在生产上应用的微生物，如青霉素生产菌的发酵水平由每毫升20单位上升到近10万单位，利用变异和育种得到如此大幅度的产量提高，在动植物育种工作中简直是不可思议的。有利方面：菌种改造、优良、增产有害方面：易产生耐药性微生物的特征第九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一微生物细胞和其它生物细胞一样,都是由：碳、氢、氧、氮、磷、硫、钾、钠、钙等多种元素组成，其中碳、氢、氧、氮四种元素占细胞干重的90～97%

。微生物细胞中这些元素主要以水、有机物和无机盐的形式存在于细胞中。微生物细胞的化学组成第十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一通过对微生物化学组成的分析，知道其组成90%以上是C、H、O、N，可以看出微生物生长所需的营养物质主要是大量的水分和构成细胞物质的碳、氮源，其次是一定量的无机盐类。一般来说，微生物利用这些物质就可以生长繁殖微生物的营养物质第十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一营养物质适宜的温湿度适宜的pH值空气或其他气体微生物的生长条件第十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一空气——空气中有大量灰尘，微生物附着在灰尘上，

通过沉降附着到药品中水——饮用水和纯化水都含有微生物表面——设备表面、墙面都附着有微生物人——人是最大的污染源原辅料包装材料微生物污染药品的途径第十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一空气中充满尘埃和水滴，这是微生物的载体空气中微生物多种多样：细菌、真菌、病毒、支原体、立克次氏体等建立洁净厂房、建立有效的清洁消毒方法保证洁净空调系统运行经验证合格等定期检测洁净区内微生物状况，包括沉降菌、浮游菌、表面微生物等微生物污染与防治—空气第十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区

需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。GMP对空气净化的要求第十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一无菌药品附录：第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。GMP对空气净化的要求第十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一水中含有一定量的可溶性有机物和盐类，为微生物的生长和繁殖提供了必须的养料自然条件下几乎各种水体都有微生物存在：原虫、藻类、细菌、真菌等严格控制生产用水，包括清洁用水严格执行制定的水质取样、检测计划水质与其制备、贮存、取样、检测有关微生物污染与防治—水第十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。GMP对工艺用水的要求第十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；GMP对工艺用水的要求第十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一由于空气中的湿度，所有表面都包有一层含水的薄膜，这层薄膜上的水分和养料为微生物的滋生提供了条件由于清洁程度与存放原因，厂房及设备表面亦可能出现交差污染和微生物污染。制定并严格执行相应的清洁、消毒或灭菌SOP。定期整理清洁长期不接触的器具设备及房间角落等卫生死角定期更换消毒剂种类(我厂消毒剂更换周期为半个月，清洁剂、消毒剂配制后贮存时间为30天)微生物污染与防治—表面第二十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。GMP对各种表面的要求第二十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。……操作规程应当规定……保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限

……必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。GMP对清洁的要求第二十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一人员本身是个大的污染源，人的呼吸、毛发、皮肤、衣物每分钟都散发着大量的微生物。人体皮肤实际上是一个细菌“动物园”，这里大约生活着250种细菌。在每个人的前臂上就生活着180种细菌，共分为91类，其中有8%的细菌没有被科学家正式记载。人的口腔中常见的细菌约有600种之多。每只脏手可携带40万细菌刚洗过的手，每平方厘米亦可检出3200个细菌体表排出物、呼吸道排出物微生物污染与防治—人第二十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一体表排出物

人体体表每时每刻都会有各种分泌物，如汗、皮脂

每天能分泌20-40克皮脂呼吸道排出物正常呼吸细菌发散量：3000-5000个/分钟喷嚏的微粒以每小时166.7公里的速度飞行，远达3.5米微生物污染与防治—人第二十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一人体与微生物数量手：100-1000cfu/cm2头发：约100万cfu/cm2鼻内分泌物：约1000万/cfu/cm2唾液：约10亿cfu/g粪便：710亿cfu/g第二十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一发尘量(个/分钟)动作状态100000站立或静坐——没有动作500000站立或静坐——手臂和头部轻微动作1000000站立或静坐——手臂，手，头部和臂部动作2500000坐下或立起5000000行走——3.6km/h-----60m/min7500000行走——5.6km/h-----93m/min10000000行走——8km/h15000000坐椅子30000000跳跃人员动作发尘量第二十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一洁净室内当工作人员穿无菌服时：静止时的发菌量一般为10~300个/min·人躯体一般活动时的发菌量150~1000个/min·人快步行走时的发菌量900~2500个/min·人咳嗽一次一般为70~700个/min·人穿平常衣服时发菌量4000~60000个/min·人人的发菌量人是药品生产中主要的污染源，人员操作所致污染率超过70%第二十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一无菌服：选用防静电、不脱落纤维、能很好阻隔人体脱落物。手套：采用无微粒、不易破裂、无脱落物材料。口罩是否有颗粒、细菌过滤效果，本身有无颗粒脱落，用什么材质。洁净区人员数量，人员是否按规定操作，人员更衣顺序等微生物污染与防治—人第二十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。GMP对人员卫生的要求第二十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。GMP对人员卫生的要求第三十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。GMP对人员卫生的要求第三十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。GMP对人员卫生的要求第三十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一原辅料本身质量不好、或在运输、贮存、检查取样、配料过程中污染了微生物，这些微生物则会带到药品中去。如植物性中药材、果实类药材、动物源性原料。原辅料应经检验合格，贮存时注意环境卫生，制定其进入洁净区的SOP。第一百一十三条只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。微生物污染与防治—原辅料第三十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一一些直接接触药品的包装材料如果被污染，则会导致药品一并被污染。进入洁净区的直接接触药品的包装材料控制微生物，在使用前微生物限度检验合格。第一百二十条与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。微生物污染与防治—包装材料第三十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一生产人员的健康状况对药品卫生有直接影响定期体检——一年体检一次不带病工作——严重感冒，特别是流涕、咳嗽者不带伤工作——有伤口者，特别是伤口化脓者药品生产中怎样避免污染——人员卫生第三十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一日常形成良好的卫生习惯进入车间（洁净区）时要注意个人卫生操作时克服不好的卫生习惯控制房间人员数，操作时，动作稳、轻、少药品生产中怎样避免污染——人员卫生第三十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一勤洗头、勤洗澡、勤换洗衣服、勤洗工作鞋勤剪指甲，每周至少剪一次指甲（据调查显示，健康人的手掌中央每平方厘米有450000个嗜氧菌，0.01克指甲中的细菌数为120000个）不随地吐痰，不随地鼻涕注意公共卫生，不到公司外不卫生的饭馆用餐日常形成良好的卫生习惯第三十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一进入车间（洁净区）前，要认真洗手注意工服服穿戴顺序，分别是帽、口罩、衣、裤、鞋要求头发不得外漏；口罩蒙住口鼻；衣服干净并抖落上面的头发等异物；裤鞋干净穿工作服、戴口罩的作用分别防止头发；唾液鼻涕；异物微生物等污染药品与工作无关的个人用品不得带入车间，并且不得化妆，不得戴耳环、项链、手镯、手表、手机等首饰杂物进入洁净区进入车间（洁净区）时要注意个人卫生第三十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一为什么要进行手的消毒洗手是人员卫生最基本的问题，在日常生活中，手与其他物品接触的机会最多，因而手部皮肤上存在的细菌无论从种类上还是数量上，都较身体其他部位要多。污染手指的细菌主要是金黄色葡萄球菌和肠道菌。金黄色葡萄球菌在人的鼻腔分布较多，因而当手接触鼻部或鼻涕时，手指必然受到鼻腔细菌的污染。而肠道菌大多来自粪便，最常见的问题是大便后手的处理。根据大肠菌群的浸透效果，大便时使用各种卫生纸要多层叠用，特别是水样便腹泻时，薄卫生纸要5次折叠，叠成32张，如果不使用这样叠层手纸，水样便中的细菌就能透过卫生纸污染手指。据调查，平均有30.8%的人员手上有大肠菌工作前要认真做好洗手消毒第三十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一用水润湿双手挤洗手液，充分起泡后，清洗干净手及指甲内等地方的污物用流水充分冲洗手上泡沫烘干先洗手再消毒正确洗手第四十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一第四十一页，共五十五页，编辑于2023年，星期一严格控制进入洁净室的人数，尽限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。洁净室内随时保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品生产操作卫生要求第四十二页，共五十五页，编辑于2023年，星期一在头发、鼻腔、口腔、耳朵等处也有很多细菌，所以在工作时，绝不能用手接触。这些部位也能检出各种致病菌。人都有各自不同的习惯，有卫生的和不卫生的习惯，体现一个人的卫生素质和自我保健意识。有些不好的习惯应要求一定克服，如手拿着东西无意识地拢头发，接触鼻下部和嘴周围，这时各种微生物便可污染药品操作时克服不好的卫生习惯第四十三页，共五十五页，编辑于2023年，星期一咳嗽、打喷嚏后摸耳朵、口或鼻后大小便以后休息以后打电话后接触设备外表面及不干净的容器或其他不洁表面后等以下情况一定要洗手消毒后再参加生产第四十四页，共五十五页，编辑于2023年，星期一原料、辅料、内包装材料（免洗的）清膏（固体剂型使用，季节性检测）工艺用水——纯化水、饮用水成品洁净区沉降菌（尘埃粒子数）人员手微生物设备表面微生物定期验证我厂微生物控制（或检测）项目第四十五页，共五十五页，编辑于2023年，星期一原料、辅料——依据用途确定其微生物检测项目和限度用于固体产品的（一般情况）细菌：应不得过1000cfu/g，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu/g；

大肠埃希菌：每1g中应不得检出。动物性原辅料还要检沙门氏菌沙门氏菌：每10g中应不得检出。我厂微生物控制（或检测）标准第四十六页，共五十五页，编辑于2023年，星期一原料、辅料——依据用途确定其微生物检测项目和限度用于液体产品的（一般情况）细菌：应不得过100cfu/g(ml)，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu/g(ml)；

大肠埃希菌：每1g(ml)中应不得检出。我厂微生物控制（或检测）标准第四十七页，共五十五页，编辑于2023年，星期一内包装材料也依据用于产品情况确定其微生物检测项目和限度复合膜、药用铝箔、PVC每100cm2中，细菌：应不得过1000cfu，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu；

大肠埃希菌：应不得检出。20mlPE瓶、盖、口服液体药用聚脂瓶、药用高密度聚乙烯瓶盖每个，细菌：应不得过100cfu，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu；

大肠埃希菌：应不得检出。我厂微生物控制（或检测）标准第四十八页，共五十五页，编辑于2023年，星期一清膏—固体产品每g，细菌：应不得过1000cfu，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu；

大肠埃希菌：应不得检出。清膏—液体产品每g，细菌：应不得过100cfu，霉菌和酵母菌数：应不得过100cfu；

大肠埃希菌：应不得检出。有动物药的还检沙门氏菌：每10g中应不得检出。我厂微生物控制（或检测）标准第四十九页，共五十五页，编辑于2023年，星期一工艺用水饮用水菌落总数：应不得过100cfu/ml，

总大肠菌群、耐热大肠菌群、大肠埃希菌：应不得检出。

纯化水

细菌、霉菌和酵母菌数每1ml不得过100CFU我厂微生物控制（或检测）标准第五十页，共五十五页，编辑于2023年，星期一工艺用水监测：饮用水：其他用于设备粗洗或其他用途的使用点每年监测一次我厂微生物控制（