药物化学药物设计的基本原理和方法

药物化学药物设计的基本原理和方法1第一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第一节概论药物化学的根本任务:设计和发现新药新药设计的目的：寻找具有高效，低毒的新化学实体2第二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物设计方法分子水平的药物设计又称为药物分子设计（Moleculardrugdesign），是指通过科学的构思和理性的策略，研究二维或三维的分子结构，构建具有预期药理活性的新化学实体(newchemicalentities)的分子操作。3第三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物设计的两个阶段先导化合物的发现(leaddiscovery)先导化合物的优化(leadoptimization)。4第四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一先导化合物(Leadcompound,又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。5第五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶分子的确定和选择药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%)和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。目前新药设计集中在：以受体为靶点：可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点：常常是设计酶抑制剂以离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂或阻断剂6第六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影响的基本规律：药物构效关系构效关系的基本理论和方法过去，2D构效关系是优化先导化合物的常用方法20世纪，90年代后，计算机辅助药物设计（CADD）发展成为新型的药物设计手段。以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技术进行药物设计，大大加速了先导化合物的发现速度。7第七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第二节先导化合物发现的方法和途径先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临床使用的药物。发现先导化合物的途径和方法很多，主要有以下几种：①通过随机发现；②从天然产物的活性成分中发现；③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现：④基于体内生物转化的代谢产物而发现，⑤观察临床副作用而发现：⑥基于生物大分子的结构而发现等。目前发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。8第八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一二从天然药物的活性成分中获得从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。另外，某些微生物的代谢产物常常也具有活性成分，人类已经从细菌培养液中分离出了不少抗生素。目前，不少药物是直接从植物中提取的。如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药物利血平、镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、四环素、阿霉素等，这些均是天然产物的活性成分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。9第九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一四从药物代谢产物中寻找

但有些药物却发生代谢活化化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻找先导化合物的途径之一。10第十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一五通过观察药物的临床副作用或者老药新用异丙嗪：抗过敏药吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药11第十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一六基于生物大分子的结构设计得到通过CADD,世界20多个实验室设计出HIV药物血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂肾素紧张素转化酶（RAS）卡托普利：对ACE的抑制作用很强12第十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一七通过组合化学合成得到化学合成新方法高通量筛选在组合化学合成中，常用树脂作为载体。树脂球的性质对合成质量与筛选影响很大，它首先需要较低的与蛋白的结合性，使合成产物可以洗脱下来，另外还要能承受合成中各种有机溶剂的侵蚀。目前常用的树脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯接枝聚苯乙烯型。除了树脂之外，纸、棉线之类的纤维素也可用作合成的载体。13第十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一九其他新发展的方法1：反义寡核苷酸（Izant1984年）是发现先导化合物的新途径之一反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。

14第十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一2计算机辅助药物设计：当获得受体大分子的三维结构以及药物结合部位的信息后，可以采用计算机分子模拟技术，分子受体与药物结合部位的性质，如静电场，疏水场，氢键作用等位点的分布，分析药效团的分布，运用数据库搜寻与受体作用位点相匹配的分子，可发现新的先导化合物。15第十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一3综合技术平台：最快速的方法。LCMS/MS作为化合物分离和分析的工具。与药理学，组合化学的高通量筛选，计算机辅助药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不同活性药物的基本母核，作为先导化合物。目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。16第十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第三节先导化合物的优化药物设计的目的：设计活性高，选择性强，毒副作用小的新药。先导化合物：结构修饰优化后：具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者提高了生物利用度，或者选择性更高而毒副作用减弱。17第十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一一烷基链或环的结构改造五环镇痛药吗啡美沙酮四环吗啡喃类三环苯吗喃类4-苯基哌啶类18第十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一1935年美国有机化学家Fuson插烯原理若母体化合物A-E1=E2则插烯后A-B1=B2-E1=E2根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后，原子A总是与一个带正电的原子相连，因此原子A的性质和功能可以保持不变。减少双键及插烯规则后来被广泛用在合成上，在药物设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。19第十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一民间配方得到的抗癫痫的有效成分胡椒碱桂皮酰胺衍生物合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。20第二十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一侧链的同系化原理：增加或减少饱和碳原子数来改变分子大小利福平我国：利福喷丁活性比原药强2-10倍21第二十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一二生物电子等排1．电子等排体（1919Langmuir)在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。N2和O21925年，Grimm理论广义化---氢化物取代规律：具有相同价电子的原子和原子团-CH3,-OH,-NH2,-CH2-,-O-,22第二十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一2．生物电子等排体（1925年，Friedman)①定义：将凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。23第二十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一②类型：⑴经典生物电子等排体a．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。b．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。c．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。d．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。24第二十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。举例：如苯妥英乙琥胺普鲁卡因普鲁卡因胺25第二十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一⑵非经典生物电子等排体：一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替换时同样产生相似或拮抗的活行。a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。26第二十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一3．生物电子等排原理利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。27第二十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一组胺四种环为生物电子等排体28第二十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低钙敏化类强心药硫马唑的毒性大伊索马唑的毒性明显下降29第二十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一用生物电子等排体替换后，还能改善原药的药代动力学性质头孢西丁拉他头孢氯碳头孢增加了血药浓度，还延长了作用时间30第三十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一三、前药原理(1959Harper)前药原理提出根据：百浪多息1．药物结构修饰保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。2．前药结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。3．前药原理采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。31第三十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一4；前药特征的三个方面：A：无活性或活性低于原药B：原药与载体一般以共价键连接，但在体内可断裂形成原药，此过程是简单的酸，碱水解过程或酶促转化过程C：一般希望前药形成原药的速率是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的原药。32第三十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一4．前药原理的意义①改善药物在体内的吸收举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。氨苄青霉素匹氨西林33第三十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一②延长药物的作用时间举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周；34第三十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一③提高药物的组织选择性举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。环磷酰胺35第三十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一④提高药物的稳定性举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。O=CC—OHC—OHHCHO—C—HCH2OHOO=CC=OC=OHCHO—C—HCH2OHO-2H+2H[还原型][氧化型]36第三十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一⑤改善药物的溶解度举例：如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。37第三十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一⑥消除药物的苦味

举例：如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。

氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其抗菌活性主要与丙二醇有关。氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的50S亚基，而阻挠蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。

38第三十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一四软药

本身有活性也就是有治疗作用的新NCE，当在体内起作用后，经预料和可控的代谢途径，转变成无活性和无毒性的化合物。而且，这种代谢往往比较简单，这类药物容易代谢失活。通常是为了降低药物的毒副作用，在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位，在设计时要考虑药物的代谢因素，使药物在体内产生活性后，迅速按预知的代谢方式（如酶水解）及可控的速率（如通过改变分子结构上的基团），转变为无毒无活性的代谢产物。软药缩短了药物在体内的过程，而且避免了有毒的代谢中间体的形成，使毒性和活性得以分开，减轻药物的毒副作用，提高了治疗指数。可以以无活性的代谢物为先导物，或用硬药的软性类似物，或用控释内源物质来设计软药。软药设计需要研究药物在体内的代谢过程，以发现药物代谢产生的既无毒又无活性的中间产物，将该产物用生物电子等排体替代。与其相应的为硬药，这类药物不易被机体代谢失活。39第三十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一五硬药硬药与软药相反，是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或肾被排泄的药物，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。20世纪70年代，Ariens提出硬药机理，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢的药物，避免生成有毒的代谢物，使其基本以原药的形式排出。硬药可以解决药物代谢产生毒性产物的问题，因此使用安全。但在实际的药物开发中，由于体内酶的作用很强，使得开发成功的硬药数量非常有限。只有亲水或疏水性极强的化合物，或由于功能基的位阻较大，不易代谢的化合物，才符合硬药的定义。40第四十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一六孪药(Twindrug)

两个相同或不同的药物通过共价键连结，成新的药物，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。通过拼合原理设计的孪药是一类特殊的前药。另一类则与共价键相连，两个药物作用于不同的位点，产生新的更强的药物。41第四十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一七用定量构效关系方法优化先导化合物20世纪60年代开始，定量构效关系研究作为药物化学的新的分支开始发展起来，在药物设计中的地位越来越重要，现已成为发现和优化先导化合物的常用手段。42第四十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第四节药物的结构与药效关系简称构效关系药物从给药到产生药效：三个阶段：药剂相药物动力相药效相药物的结构对每一相都产生重要的影响，理想的药物应具有安全性，有效性，可控性，这些由药物的化学结构决定。43第四十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一一药物产生作用的主要因素分类：结构非特异性药物：药理作用与结构类型关系较少。药理作用主要来源于简单的理化性质。-与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化。结构特异性药物：药物小分子与生物大分子有效结合，在立体空间上互补，电荷分布上匹配，引起构象改变，促发生化反应。作用靶点是不同的受体（酶、蛋白），其活性除与药物分子的理化性质相关外，主要还与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。44第四十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一早期研究发现，相同作用类型的药物的化学结构具有相同的部分，这部分结构称为“药效团”，目前广义的“药效团”定义是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水，电性和立体性质，具有相似的构象。例如：吗啡为植物中提取物，有复杂五环结构脑啡肽是内源性镇痛物质，是五肽结构，两者有相同的镇痛活性，因为三维结构上相同的疏7K部位和立体性质，一些相似基团之间有相近的空间距离，并且存在相同的与受体作用的构象，这些因素构成了镇痛的药效团。45第四十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物在体内的基本过程是给药，吸收，转运，分布并到达作用部位，产生药理作用和排泄。在这一系列过程中，每一步都有代谢的可能。分布到作用部位并且在作用部位达到有效的浓度是药物产生活性的重要因素之一。药物的转运过程与其物理化学性质有关，药物在作用部位与受体的相互作用则是产生药效的另一个重要因素。药物产生药效的两个主要的因素是药物的理化性质及药物和受体的相互作用46第四十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一二药物的理化性质对活性的影响药物产生药效过程和理化性质有关：在口服给药时，药物由肠胃道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须通过各种生物膜；才能到达作用部位或受体部位。例如：口服抗菌药，须先通过胃肠道吸收，进入血液，再穿透细菌的细胞膜.主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。47第四十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效的浓度，是药物与受体结合的基本条件。但能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运过程的最适宜理化参数，如有些酶抑制剂在体外试验具有很强活性，但因它的脂水分配系数过高或过低，不能在体内生物膜的脂相—水相—脂相间的生物膜组织内转运，无法到达酶所在的组织的部位，造成体内实验几乎无效。因此设计新药时不能只考虑活性：必须充分考虑到化合物的理化性质。48第四十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物的药代动力学（吸收，转运，分布，代谢，排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物理化性质决定的。理化性包括药物的溶解度（solubility）、分配系数（partitioncoefficient）、解离度(degreeofionization)、氧化还原势（oxidation-reductionpotentials）、热力学性质和光谱性质等。对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。49第四十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一1.溶解度、分配系数对药效的影响水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。

而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以油水分配系数表征药物极性的大小。

极性基团的引入可以增大药物的极性。50第五十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。1．脂水分配系数定义脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。2．脂水分配系数表示方法P值LgP（因P数值较大）3．数学表达式为：4．意义P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。51第五十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一举例：如在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低。举例：如作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。举例：如全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关，一般来说，lgP值越大，药理活性越强。举例：如局部麻醉药作用于神经末梢，阻滞神经冲动的传导，与全麻药不同，不需要透过血脑屏障进入脑组织，因此，脂溶性的要求也不同。由于局部麻醉药只作用于局部，在穿透局部的神经组织细胞膜时，必须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部的浓度较高，并能维持一定的局部麻醉时间。但脂溶性又不能太大，否则药物易穿透血管壁而被血液带走，减弱或失去局部麻醉的作用。因此，在局部麻醉药的结构中，应具有亲脂性部分，也要具有亲水部分，以保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用。52第五十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一亲脂性的物质才能扩散渗透细胞膜。在血液循环中的药物进入中枢神经，也要通过高度亲脂性的血脑屏障。去甲肾上腺素带有个3个羟基与1个氨基，都是亲水性基团，因而这化合物水溶性较高，脂溶性较低，便不易透过血脑屏障而进入中枢神经。分中每增加一个CH2基，油水分配系数可增2～3倍。将羟基转变为甲氧基，仙人球毒碱(mescaline)很易透入中枢神经，产生致幻作用。

去甲肾上腺素仙人球毒碱53第五十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一诺氟沙星(Norfloxacin)又称氟哌酸，是优良的抗菌药物，喹啉环上氮取代的是乙基。乙基如变换为环丙基，增加了一个CH2，增高了脂溶性，但基团的体积并未增大，不致影响与受体靠近。这化合物为环丙沙星(ciprofloxacin)，更易透过生物膜，抗感染作用也更强。诺氟沙星环丙沙星

54第五十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一2酸碱性和解离度对药效的影响临床常用的多数药物为弱酸、弱碱或其盐类，在体液中可发生解离，以离子型和分子型同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，而产生药效。因此药物需要有合适的解离度。55第五十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH的大小。1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。举例：如弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。举例：如弱碱性药物喹宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，在胃中很难吸收，而在pH较高的肠内则易吸收。举例：如碱性极弱的咖啡因和茶碱在胃内离解很少，所以在胃内易被吸收。完全离子化的季铵盐和磺酸类药物，脂溶性较小，消化道吸收少，更不易达到脑部。56第五十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一三药物和受体间相互作用对药效的影响基本结构①定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。②举例：如局部麻醉药的基本结构为：A磺胺类药物的基本结构为：B拟肾上腺素类药物的基本结构为：C57第五十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一③应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。④特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。举例：如在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常的作用，但时效短，如果将普鲁卡因结构中的X部分用亚氨基取代其氧原子，合成了普鲁卡因胺，该药水解速度慢，作用时间持久，以用作于抗心律失常药。58第五十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一举例：如磺胺类药物的N1以杂环取代，使分子适度解离而活性增强。在磺胺类药物结构改造中，创制了易渗入脑脊液，防治流行性脑膜炎的磺胺嘧啶及其他毒性小、疗效高的磺胺类药物。59第五十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一受体学说认为：药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物的活性主要与药物和受体的相互作用有关，许多因素都能影响药物与受体间的相互作用。如药物受体的结合方式。药物的各官能团，药物的电荷分布及立体因素等。60第六十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一1：键合特性对药效的影响药物与受体相互作用一般可以通过范德华力、氢键、疏水结合、电荷转移复合物、金属螯合物和共价键等形式。可逆和不可逆61第六十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（一）氢键形成对药效的影响氢键对药物的理化性质也有重大影响。氢键是药物与受体最普遍的结合方式。药物分子中具有孤对电子的0、N、S、F、CI等原子与和C、N、0、F等共价结合的H可形成氢键，氢键的键能较弱。氢键对于药物的理化性质影响较大。如药物与水形成氢键，可增加药物在水中的解度：当药物分子内或分子间形成氢键，则可减少药物在水中的溶解度，而增加在非极性溶剂中的溶解度。氢键是药物分子和受体生物大分子之间较为普遍的一种键合方式，对于药物的活性具有重要的影响。62第六十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（二）电荷转移复合物

电荷转移复合物（或称电荷迁移配合物），缩写符号为CTC，是由电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转移而发生键合形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子键，又不同于共价键。这种键的键能较低，复合物相对比较稳定。电荷转移复合物的形成往往可增加药物的稳定性以及溶解度，并有利于药物与受体的结合。一些含多个杂原子的药物分子的电子云密度分布不均匀，有些原子周围的电子云密度较高，有些较低，所以这些分子既是电子给予体，又是电子接受体。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性和增加药物的溶解度。63第六十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（三）金属离子配合物金属离子配合物由电荷密度低的金属离子和电荷密度高的配位体组成。一个金属离子可以与两个或两个以上配位体，通过离子键、共价键或配位键等形成环状螯合物，通常有四、五、六元环，一般五元环以上较稳定。目前金属螯合物在抗肿瘤药物中非常重要，常见的为铂配合物。其作用机理是：铂金属配合物进入肿瘤细胞后，生成非常活泼的配合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌昤碱基N-7配合成一个闭合的五元螯合环，破坏核苷酸链上的鸟嘌呤和胞嘧啶之间的氢键，使DNA不能形成正常的双螺旋结构，肿瘤细胞DNA复制停止。金属离子配合物作用的主要用途有：重金属中毒的解救；灭菌消毒；某些疾病治疗；新药设计与开发等。二巯基丙醇的解毒作用64第六十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一2官能团对药效的影响诺氟沙星6种功能基，各功能基分别有不同的性质，对其活性，毒性，药代动力学等可产生不同的影响65第六十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一2官能团对药效的影响1．烃基

药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数、增加位阻从而增加稳定性。2．卤素

药物分子中引入卤素，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。3．羟基和巯基

①羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；②羟基取代在芳环上，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强；③羟基酰化成酯或烃化成醚时，其活性一般降低。④巯基形成氢键的能力比羟基弱，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性比相应的醇大，更易于吸收。66第六十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一4．醚和硫醚键①药物分子中引入醚，易于通过生物膜。②药物分子中引入硫醚，可氧化生成亚砜或砜，氧化后极性增加，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大区别。5．磺酸、羧酸、酯

①药物分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的药物一般没有生物活性。②药物分子中引入羧酸，其水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性。解离度小的羧基可以与受体的碱性基团结合，因而对增加药物生物活性有利。③药物分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗体吸收。酯基易与受体的正电荷部分结合，其生物活性也较强。67第六十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一6．酰胺酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。7．胺类胺类药物结构中具有碱性基团，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。其氮原子上的孤对电子又可以形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。且季铵＞伯胺＞仲胺＞叔胺。68第六十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一3药物电荷分布对药效的影响普鲁卡因：延长了作用时间硝基卡因：没有麻醉活性69第六十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一4：立体因素对药效的影响特异性药物对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。互补性可随药物与受体复合物形成而增高。生物大分子对药物分子立体选择性的识别和在一定情况下受体发生结构变化，以适合与药物分子结合，往往起主导作用。药物分子的特定原子间距离、手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。70第七十页，共八十五页，编辑于2023年，星期一举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍雌二醇反式己烯雌酚顺式己烯雌酚例：抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式强。（1）药物的两个特定原子之间的距离，恰好与这两个距离相似或为其倍数，使其电子云密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物后而产生药效。71第七十一页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（２）几何结构对药效的影响药物分子的几何结构现象系由分子中的双键、环状结构中所连接的不同原子或基团在空间的不同排列引起的立体异构，阻碍旋转引起的异构现象。几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差较大，其理化性质和生物活性都有较大差别。72第七十二页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（３）光学异构体对药效的影响具有手性的药物可存在光学异构体，可用右旋体和左旋体分别来表示。不同的光学异构体在体内吸收、分布、代谢和排泄常有明显的差异，某些异构体的药理活性有高度的专一性。73第七十三页，共八十五页，编辑于2023年，星期一（４）构象异构体对药效的影响药物分子内原子和基团的空间排列因单键旋转而发生的立体异构称为构象异构。能量最低的构象为优势构象受体的特异性越大，对药物的特异性构象要求越大只有能为受体识别并与受体结构互补的构象，才能产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象不一定是优势构象74第七十四页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第二种情况：一种结构具有不同构象，可作用于不同受体，产生不同性质的活性组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。北方的鲭花鱼“过敏性食物中毒”，沙丁鱼，金枪鱼抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。抗组胺受体就是拮抗组胺的H1和H2受体。由于此两种受体在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用治疗疾病的生理药理基础。药理药动

使平滑肌痉挛，毛细血管扩张和通透性增加．对胃液分泌有高度选择作用，小剂量即可促使其分泌。75第七十五页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第三种情况：只有特异性的优势构象才产生最大活性多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，简称「DA」。ArvidCarlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔医学奖。多巴胺是一种神经传导物质，用来帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑内分泌主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾有关。爱情其实就是脑里产生大量多巴胺作用的结果。所以，吸烟和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上瘾者感到开心及兴奋。根据研究所得，多巴胺能够治疗抑郁症；而多巴胺不足则会令人失去控制肌肉的能力，严重会令病人的手脚不自主地震动或导致帕金森氏症。最近，有科学家研究出多巴胺可以有助进一步医治帕金森症。治疗方法在于恢复脑内多巴胺的水准及控制病情。76第七十六页，共八十五页，编辑于2023年，星期一第五节定量构效关系方法简介从以上各节，可见药理作用受到电荷分布、空间排列、油水分配因素影响。但是，前节叙述都是定性的。试将各种因素用物理化学参数表示，并与药理作用间关系用一定数学方程来表示，是近年构效关系研究中十分活跃的课题，称定量构效关系(QSAR)。从一个母体化合物(或称先导化合物)引进各种取代基，回归分析取代基的电子效应、空间效应，疏水效应等对药理作用的影响。77第七十七页，共八十五页，编辑于2023年，星期一定量构效关系(QSAR)定义定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。78第七十八页，共八十五页，编辑于2023年，星期一二维定量构效关系---活性参数活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一，人们根据研究的体系选择不同的活性参数，常见的活性参数有：半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。79第七十九页，共八十五页，编辑于2023年，星期一结构参数--1疏水参数：药物在体内吸收和分布的过程与其疏水性密切相关，因而疏水性是影响药物生理活性的一个重要性质，在二维定量构效关系中采用