血流感染诊治的新进展

血流感染诊治的新进展1第一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一主要内容血流感染及流行病学特点血流感染的诊断和治疗替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展2第二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一血流感染的定义及分类王国权,etal.中华医院感染学杂志.2014;24(12):2952-4姜毅.中国新生儿科杂志.2010;25(02):69-72.GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.李丹妮,etal.四川大学学报(医学版).2015;46(05):794-7.邬武斌,etal.中华医院感染学杂志.2014;24(2):399-400,403.菌血症败血症脓毒症导管相关血流感染细菌性心内膜炎细菌侵入血流，尚未大量繁殖且未引发临床症状，往往是一过性细菌在血流中大量繁殖，引发严重的临床感染症状。化脓菌引发的败血症，可导致全身性脓肿。带有血管内导管、或者拔出血管内导管48h内患者出现菌血症或真菌血症，并伴有发热、寒颤或低血压等感染表现，除血管导管外无其他明确感染源病原体迁徙至心内膜及心脏瓣膜处引起，以瓣膜处赘生物形成为特征性病理损害形式，因赘生物脱落而引起栓塞感染转移或脓毒血症的一种感染性疾病血流感染是指各种病原微生物侵入血循环，在血液中繁殖，释放毒素和代谢产物，并诱导细胞因子释放，引起全身感染、中毒和全身炎症反应（SIRS），进一步导致血压下降、凝血和纤溶系统的改变，引起全身多器官功能障碍综合征（MODS），是一种严重的全身感染性疾病。特殊类型第三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一血流感染是全球重大公共卫生问题

北美和欧洲血流感染的发病情况4尽管医学科学取得了极大进展，但血流感染（BSI）仍是全球公共卫生领域越来越严重的问题GotoM,etal.ClinMicrobiolInfect.2013Jun;19(6):501-9.国家/地区BSI发病率（/10万人年）院内BSI在所有BSI中的比例美国174-20419.1%加拿大113.3-140.628%丹麦16635%芬兰16820%-30%英格兰18920%-30%欧洲166-18920%-30%第四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一国内BSI住院死亡率达28.7%，接近北美及欧洲数据5杨祖耀,etal.北京大学学报(医学版).2010;42(3):304-7.GotoM,etal.ClinMicrobiolInfect.2013Jun;19(6):501-9.北美、欧洲各国及中国BSI住院死亡率死亡率第五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一感染性心内膜炎虽然不常见，但死亡率高、预后差6HaoLU,etal.浙江大学学报（英文版）（B辑：生物医学和生物技术）.201617(1):54-59.DayerMJ,etal.Lancet.2015Mar28;385(9974):1219-28.成人感染性心内膜炎预防、诊断和治疗专家共识.中华心血管病杂志.2014;42(10):806-16.英格兰感染性心内膜炎发生率和死亡率变化趋势1发生率或死亡率（/1千万人/月）感染性心内膜炎（IE）死亡率高、预后差3IE患者约20％～40％可发生神经系统并发症，急性肾功能衰竭发生率约30％IE院内死亡率在9.6％～26％IE的手术病死率在5％～15％，国内报道为4.1％出院后感染再发的概率为2.7％-22.％患病率（%）我国2003-2012年感染性心内膜炎患病率2前5年与后5年比较P＜0.001第六页，共三十六页，编辑于2023年，星期一导管相关血流感染带来沉重的疾病负担7周春莲,etal.中国临床医生杂志.2016;44(4):8-11.曾翠,etal.中华医院感染学杂志.2014;24(21):5304-5,5311.ZieglerMJ,etal.Infection.2015Feb;43(1):29-36.2013年美国3578个医疗机构报告的监测数据显示，导管相关血流感染的标准化发生率为0.54‰1我国一项多中心研究对41所医院55个重症监护病房留置中心静脉导管的患者进行监测，结果显示日感染率为2.60‰2国内外发生率数据导管相关血流感染具有较高的疾病负担，不仅增加患者的住院时间，而且增加医疗成本，相关研究结果显示，每次导管相关血流感染增加成本3700-39000美元不等1导管相关血流感染的院内死亡风险比为2.753疾病负担第七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一2011年CHINET数据显示G+菌是BSI的主要病原菌8李光辉,etal,中国感染与化疗杂志;2013.13(4):241-7.2011年1月-12月血液标本中共获分离细菌6992株，其中G+菌占61.9%，G-菌占38.1%。最常见的3种分离菌：凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）（43.6%）、大肠埃希菌（15.2%）、肠球菌属细菌（7.7%）。第八页，共三十六页，编辑于2023年，星期一耐药菌是血流感染的重要问题9李光辉,etal,中国感染与化疗杂志;2013.13(4):241-7.致BSI的金葡菌中MRSA的比例MRSA：甲氧西林耐药金葡菌MSSA：甲氧西林敏感金葡菌致BSI的CNS中MRCNS的比例MRCNS：甲氧西林耐药CNSMSCNS：甲氧西林敏感CNSMRSA和MRCNS对替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺均高度敏感第九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一医院获得性BSI患者的主要感染科室分布情况10崔福义.现代仪器与医疗.2014;20(6):46-48.患者比例TOP3科室第十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一主要内容11血流感染及流行病学特点血流感染的诊断和治疗替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展第十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一血培养是血流感染诊断的金标准12阿祥仁,赵生秀.中华检验医学杂志.2014.37(1):76-77血流感染的病原学诊断依据是在符合临床诊断的基础上，血培养分离出病原微生物或血液中检测到病原体的抗原物质血培养（诊断金标准）分子生物学诊断技术PCR技术荧光原位免疫杂交技术DNA微阵列蛋白技术常用的病原学诊断方法第十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一规范化血培养意义重大13阿祥仁,赵生秀.中华检验医学杂志.2014.37(1):76-77采血时间应该尽量在使用抗菌药物前进行对间歇性寒战或发热应在寒战或体温高峰到来之前0.5～1h采集，或于寒战或发烧后1h进行采血部位通常采血部位为肘静脉其他采血事项特殊的全身性和局部感染患者采集应采取多次、不同部位采集血培养诊断价值当血培养获阳性结果时，即可确诊随后进行的药敏检测结果可为临床抗生素的靶向治疗提供依据第十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一美国CDC关于血流感染诊断标准14CDC.BloodstreamInfectionEvent.2016.Availableat:/nhsn/PDFs/pscManual/4PSC_CLABScurrent.pdf标准一从一次或多次血样本中培养或通过非培养微生物学检测方法鉴定出一种一致的致病菌且培养出的病原体与其它部位的感染无关。标准二至少具有下列症状和体征之一：发热（>38)，寒颤或低血压，且培养出的病原体与其它部位的感染无关且两次或两次以上不同情况下的血样培养或检测出同一寄生微生物标准要素必须发生在感染窗口期内，包括阳性血样取样当天以及前后3天标准三≤1岁的患者具备下列症状或体征中的至少一项：发热（>38)；低温(<37)；呼吸暂停、脉搏徐缓且培养出的病原体与其它部位的感染无关且两次或两次以上不同情况下的血样培养或检测出同一寄生微生物2016年美国CDC关于实验室证实的血流感染诊断必须符合下列标准之一第十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一感染性心内膜炎的诊断：血培养结合影像技术15EurHeartJ.2015Nov21;36(44):3075-128.心内膜炎诊断的主要标准血培养阳性两次血培养发现与符合IE的典型微生物草绿色链球菌、解没食子酸链球菌、HACEK细菌组、金葡菌，或社区获得性肠球菌，缺乏原发病灶，或下列情况持续血培养结果阳性，符合IE微生物间隔12小时以上取血样一次，≥2次血培养阳性，或3次培养全部阳性或≥4次分别血培养中多次阳性单次血培养伯氏考克斯氏体阳性或I期IgG抗体滴度＞1:800影像学结果阳性超声心动图显示IE阳性结果赘生物脓肿、假性动脉瘤、心内瘘瓣膜穿孔或动脉瘤人工瓣膜新发部分开裂18F-FDGPET/CT检查发现人工瓣膜植入部位周围有异常活动心脏CT显示瓣膜旁有明确损伤心内膜炎诊断的次要标准具有易感性，如易感心脏疾病、或注射毒品发热（＞38℃）血管表现：大动脉栓塞、脓毒性肺栓塞、感染性动脉瘤、颅内出血、结膜出现和Janeway损害免疫学表现：肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑点和类风湿因子微生物学证据：血培养阳性，但不符合主要标准或不具有符合IE微生物活动性感染的血清学证据2015年ESC感染性心内膜炎管理指南第十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一导管相关血流感染的诊断标准16血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)确诊具备下述任一项，可证明导管为感染来源有1次半定量导管培养阳性或定量导管培养阳性，同时外周静脉血也培养阳性并与导管节段为同一微生物从导管和外周静脉同时抽血做定量血培养，两者菌落计数比≥5：1从中心静脉导管和外周静脉同时抽血做定性血培养，中心静脉导管血培养阳性出现时间比外周血培养阳性至少早2h外周血和导管出口部位脓液培养均阳性，并为同一株微生物。临床诊断具备下述任一项，提示导管极有可能为感染的来源具严重感染临床表现，并导管头或导管节段的定量或半定量培养阳性，但血培养阴性，除导管无其他感染来源可寻，并在拔除导管48h内未用新的抗生素治疗，症状好转菌血症或真菌血症，有发热、寒战和(或)低血压等临床表现且至少两个血培养阳性(其中1个来源于外周血)，其结果为同一株皮肤共生菌，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻拟诊具备下述任一项，不能除外导管为感染的来源具有导管相关的严重感染表现，在拔除导管和适当抗生素治疗后症状消退；菌血症或真菌血症病人，有发热、寒战和(或)低血压等临床表现且至少有1个血培养阳性(导管血或外周血均可)，其结果为皮肤共生菌，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻第十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期一合理的抗菌治疗是影响疗效和预后的关键17定期评估区域内BSI患者病情特点并及时监测所在区域内血流感染病原菌谱，总结药敏特点，为进一步采取有效的防治对策和干预措施做准备阿祥仁,赵生秀.中华检验医学杂志.2014.37(1):76-77血流感染常病情危急，一旦临床高度怀疑血流感染，应即按患者原发病灶、免疫功能状况、发病场所及其他流行病学资料综合考虑其可能的病原，经验性选用适宜的抗菌药物治疗及早进行病原学检查，在给予抗菌药物治疗前应留取血液及感染相关其他标本（如导管尖头、尿液等）送培养，并尽早开始抗菌药物的经验治疗。获病原菌后进行药敏试验，按经验治疗效果及药敏试验结果调整抗菌方案宜选用杀菌剂并静脉给药，必要时可联合用药疗程一般需用药至体温恢复正常后7～10天。复杂性血流感染需全身使用抗菌药物4～6周去除感染诱因，如移除导管、输液港，脓液引流，梗阻解除，清创等血流感染的治疗原则第十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一指南建议使用糖肽类药物治疗G+（如MRSA）18国家卫生计生委.抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版替考拉宁等糖肽类抗菌药物对革兰阳性菌有活性，适用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，包括MRSA或凝固酶阴性葡萄球菌甲氧西林耐药株（MRCNS）MRSA和MRCNS所致的血流感染宜选药物为糖肽类±磷霉素或利福平建议应用糖肽类或利奈唑胺治疗MRSA菌血症，疗程至少为2周。对体内有植入假体、转移性感染灶或有发生感染性心内膜炎高危因素者，疗程应延长至4-6周。对于成人感染性心内膜炎，建议静脉治疗至少6周万古霉素和替考拉宁治疗MRSA血流感染的临床失败率、细菌学失败率无显著差异，替考拉宁的肾毒性、红人综合症发生率显著低于万霉素第十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期一感染性心内膜炎的治疗原则19治疗的关键在于杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）在给予抗菌药物前及时送血标本进行病原学检查，及早开始抗菌药物经验治疗获病原菌学检查结果后，根据治疗反应、结合药敏试验结果调整抗菌治疗方案根据病原选用杀菌剂，应选择具协同作用的两种抗菌药物联合应用宜采用足够剂量静脉给药，给药间隔时间应符合PK/PD要求疗程宜充足，一般4～6周；人工瓣膜感染性心内膜炎、真菌性心内膜炎疗程需6～8周或更长，以降低复发率部分患者尚需外科手术治疗感染性心内膜炎的治疗原则第十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一感染性心内膜炎的病原治疗20抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）病原宜选药物可选药物备注草绿色链球青霉素＋庆大霉素头孢曲松、头孢噻肟＋庆大霉素有青霉素类过敏性休克史者不可选头孢菌素类葡萄球菌属甲氧西林敏感株甲氧西林耐药株苯唑西林、氯唑西林头孢唑啉，万古霉素同上糖肽类＋磷霉素糖肽类＋利福平、达托霉素肠球菌属青霉素或氨苄西林＋庆大霉素糖肽类＋庆大霉素或磷霉素仅在必要时应用糖肽类＋氨基糖苷类，此时应监测两药的血药浓度，联合用药不宜＞2周，用药期间应严密随访肾、耳毒性肠杆菌科或铜绿假单胞菌哌拉西林＋氨基糖苷类第三代头孢菌素或β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂＋氨基糖苷类念珠菌两性霉素B＋氟胞嘧啶棘白菌素类第二十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一导管相关血流感染，抗生素治疗配合导管管理21MermelLA,etal.ClinInfectDis.2009Jul1;49(1):1-45.2009年美国导管相关感染一般治疗要点抗生素治疗MRSA高发医疗机构，经验治疗建议应用万古霉素，不推荐利奈唑胺用于疑似或确诊CRBSI的经验治疗根据当地抗菌药物敏感性和疾病严重程度，决定经验治疗是否覆盖革兰阴性杆菌疑似导管相关念珠菌血症患者，经验治疗选用棘白菌素类，但部分患者可选用氟康唑导管内放置抗菌药物可用于补救导管。然而，如不能应用导管内放置抗菌药物，可通过细菌定植的导管全身应用抗菌药物导管移除72h后持续真菌血症、菌血症、感染性心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎及骨髓炎患儿，抗生素疗程为4～6周导管管理长程导管CRBSI，下列情况应移除导管：严重脓毒症、化脓性血栓性静脉炎、心内膜炎、抗生素治疗>72h血流感染持续、或为金葡菌、铜绿假单胞菌、真菌、分枝杆菌感染；短程导管CRBSI患者如为革兰阴性杆菌、金葡菌、肠球菌属、真菌或分枝杆菌感染应移除导管CRBSI患者尝试保留导管时，应加做血培养。如血培养在恰当抗生素治疗72h后仍为阳性，应移除导管。低毒但难以清除的微生物所致的CRBSI，在多次血培养(至少1份血标本留自外周静脉)阳性并除外污染后，通常应移除导管对部分累及长程导管的非复杂性CRBSI，多数患者由于可以放置导管的部位有限，需要长期保留导管以维持生命者，应尝试不移除导管，使用抗生素全身治疗和导管内放置抗生素治疗如果留置导管患者单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性，应在开始抗生素治疗或(和)移除导管前，自怀疑感染的导管和外周静脉再次取血培养，以证实患者存在血流感染且导管很可能为感染灶第二十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一小结22血流感染的主要病原体为革兰氏阳性菌，其中又以耐药性金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主推荐使用替考拉宁等糖肽类抗菌药物治疗包括MRSA在内的革兰氏阳性菌引发的血流感染第二十二页，共三十六页，编辑于2023年，星期一主要内容23血流感染及流行病学特点血流感染的诊断和治疗替考拉宁在血流感染诊疗中的研究进展第二十三页，共三十六页，编辑于2023年，星期一菌种菌株数他格适MIC90（mg/L）万古霉素MIC90（mg/L）甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌12500.52甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌10830.52甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌88524甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌42844青霉素敏感肺炎链球菌2560.1250.5青霉素耐药肺炎链球菌1100.1250.5化脓性链球菌1960.121粪肠球菌20000.54屎肠球菌117216SpencrRC,el,Acritkalreviewofthein-vitroactivityofteicoplanin.InternationalJournalofAntimicrobialAgents5(1995)169-177DuglasJ,el,AntimicrobialsusceptibilityofGram-positivebacterialisolatesfrom.InternationalJournalofAntimicrobialAgents30(2007)143-149MIC90：抑制90%的细菌生长所需的最低药物浓度对多数金葡菌(MSSA,MRSA)和链球菌(包括肺炎链球菌)的作用优于万古霉素（2-4倍）对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿对肠球菌的抗菌活性优于万古霉素（4-8倍），对耐万古霉素的VanB,VanC等肠球菌仍敏感替考拉宁对G+菌的体外抗菌活性第二十四页，共三十六页，编辑于2023年，星期一MRSA对替考拉宁100%敏感25胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2014;15(5):401-410.MRSA对不同抗生素的耐药率第二十五页，共三十六页，编辑于2023年，星期一替考拉宁治疗HA-MRSA感染菌血症

疗效与万古霉素相当26一项韩国、多中心、前瞻性、观察性研究，纳入190例HA-MRSA感染菌血症成人患者，分别接受万古霉素或替考拉宁治疗，观察两组间的临床疗效和抗生素治疗情况。分组：万古霉素组(n=134):LD(1g/12h，24-36h）+MD+药物浓度监测，使得谷浓度在15-20mg/L替考拉宁组（n=56）：LD（400mg/12h,24-36h）+MD（不进行药物浓度监测）YoonYK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014;58(1):317-24.第二十六页，共三十六页，编辑于2023年，星期一替考拉宁治疗HA-MRSA感染菌血症

安全性与万古霉素相当27YoonYK,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014;58(1):317-24.190例MRSA菌血症患者抗生素治疗的相关不良事件研究结果显示，两组间患者不良事件发生率无显著差异治疗HA-MRSA菌血症，替考拉宁是一种可替代万古霉素的安全有效的治疗方案。P=0.289P=0.262P=0.208P=0.726P=1.000P=1.000发生率（%）第二十七页，共三十六页，编辑于2023年，星期一替考拉宁治疗MRSA感染性心内膜炎的疗效与万古霉素相当28HuangJH,etal.ScandJInfectDis.2008;40(6-7):462-7.P=0.756一项回顾性研究，51例MRSA感染性心内膜炎患者，其中48名患者接受万古霉素初始治疗（1gq12h），3名患者因肾功能不全接受替考拉宁治疗。其中万古霉素治疗患者中有12名患者因不良反应和疗效转用替考拉宁（6-12mg/kg/d）治疗（其中10例因不耐受万古霉素不良反应转用替考拉宁，2例因万古霉素治疗中菌血症持续而换用替考拉宁），治疗至少4-8周。观察两组的院内死亡率和细菌清除失败率。P>0.05第二十八页，共三十六页，编辑于2023年，星期一替考拉宁6mg/kg/12h维持剂量治疗MRSA菌血症患者的临床疗效显著优于6mg/kg/d29台湾一项回顾性研究，旨在观察不同维持剂量替考拉宁治疗MRSA菌血症成人患者的临床疗效。治疗：负荷剂量均为：6mg/kg/12h×3次；+维持剂量：Group1（n=122）：6mg/kg/dGroup2（n=82）：6mg/kg/12hLeeCH,etal.JAntimicrobChemother.2015Jan;70(1):257-63.患者比例(%)

不同维持剂量下患者的临床结局P＜0.001P=0.018P=0.040P=0.283第二十九页，共三十六页，编辑于2023年，星期一30P=0.683P=0.650P=1.000P=0.550替考拉宁6mg/kg/12h维持剂量，不增加不良反应发生率LeeCH,etal.JAntimicrobChemother.2015Jan;70(1):257-63.不同维持剂量下，患者不良反应发生率第三十页，共三十六页，编辑于2023年，星期一在相似负荷剂量下，替考拉宁谷浓度

与脓毒症患者的SIRS评分呈显著负相关31IntJClinPharm.2016Aug;38(4):908-14.SIRS=全身炎症反应综合征(n=50)(n=23)(n=35)(n=25)一项来自日本的回顾性研究，纳入2012.4–2015.3期间使用替考拉宁的133例患者，其中非SIRS患者50例，SIRS患者83例，并根据SIRS评分进行分层。定义负荷剂量后的目标谷浓度值为15-30μg/mL。考察SIRS评分是否能成为决定脓毒症患者替考拉宁负荷剂量的新指标。第三十一页，共三十六页，编辑于2023年，星期一在各SIRS评分分层组，替考拉宁负荷剂量与谷浓度均呈显著正相关32IntJClinPharm.