粒缺细菌感染的诊治课件

粒细胞缺乏合并

细菌感染的诊治

南昌大学第二附属医院

石庆之

?粒缺患者易感染的病原体和变迁

?粒缺并发感染患者的特点

?粒缺并发细菌感染的诊断

?粒缺并发感染的治疗

?

中性粒细胞减少是指中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.0×109/L；

?中性粒细胞缺乏是指ANC<0.5×109/L；

?ANC<0.1×109/L时，为严重粒细胞缺乏。

?ANC<0.5~1.0×109/L时，感染的发生率为14%?若ANC<0.1×109/L时，感染的发生率将增加到24%～60%。

?粒缺的程度、持续的时间和频率都将影响感染的发生。1/5严重粒缺发生菌血症

粒缺患者易感染的病原体和变迁

粒缺患者易感染的病原体

细菌感染：

●

革兰阴性（G－

）菌

●

革兰阳性（G＋

）菌

大肠埃希菌

金黄色葡萄球菌

肺炎克雷伯菌

表皮葡萄球菌

铜绿假单胞菌

溶血性链球菌

不动杆菌属

肠球菌

真菌感染：

●

念珠菌

粒减2周左右

●

曲霉菌

粒减第3周或以后

粒缺期延长——是真菌感染的高危因素

严重的真菌感染，如侵袭性曲霉菌感染如未接受治疗，死亡率高达100％，即便充分治疗，预后仍恶劣。

病毒感染：

●单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）

●巨细胞病毒（CMV）

●EB病毒（EBV）

●腺病毒、呼吸道合胞病毒

●副流感病毒

●其他病毒

●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趋势；

●侵袭性真菌感染率及死亡率上升（念珠菌、曲霉菌等）；

●病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒等），合并免疫缺陷者常见；

●其它病原微生物（如结核等）感染在粒缺患者发生率高于普通人群。

细菌感染的流行病学

50－60年代

金黄色葡萄球菌占主导地位

β-内酰胺酶抑制剂的引进

70－80年代G-杆菌成为主要病原体，以大肠埃希杆菌属、

肺克雷白杆菌属及假单胞菌属常见

可能与更多的留置导管

第三代头孢和氟喹诺酮类的广泛使用

及大剂量放/化疗所致黏膜炎有关

90年代

革兰氏阳性菌比例明显升高

中国细菌耐药性监测（2006年）

菌种分布

100.034468

合计

其中2005年流感嗜血杆菌0.6%（139株），溶血性链球菌1.3%、肺炎链球菌0.4%。

2006年均有增加！

1.35467

奇异变形杆菌

1.77609

流感嗜血杆菌

0.77217

草绿色链球菌

3.211105

肠杆菌属

1.88596

肺炎链球菌

3.501207

嗜麦芽窄食单胞菌

2.07599

溶血性链球菌

8.783026

不动杆菌属

7.721334肠球菌属

10.233526

克雷伯菌属

9.301835

金葡菌

14.034837

铜绿假单胞菌

10.302721

凝固酶阴性葡萄球菌

17.916172

大肠埃希菌

革兰阳性菌

革兰阴性菌

％

株数

细菌

％

株数

细菌

卫生部全国细菌耐药监测-革兰阴性杆菌菌种分布

2006-2007年度报告

革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）

铜绿18.3%克肺14.1%其它11.6%产气1.2%弗枸1.1%沙雷1.0%阴沟5.6%鲍氏不动10.2%嗜麦芽4.2%嗜血杆菌2.9%奇异变形1.8%大肠28.0%74859株革兰阴性菌分布

20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率

0.46.17.628.855.356.362.363.167.271.3020406080100耐药率(%)亚胺培南

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦

氨苄西林/舒巴坦

头孢曲松

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

头孢呋辛

头孢唑啉

10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率

0.78.61519.329.53240.945.445.950.3020406080100耐药率(%)亚胺培南

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦

氨苄西林/舒巴坦

头孢曲松

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

头孢呋辛

头孢唑啉

13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率

21.325.328.829.932.333.239.7020406080100耐药率(%)亚胺培南

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦

头孢他啶

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率

13.423.445.848.85054.259.7020406080100耐药率(%)亚胺培南

头孢哌酮/舒巴坦

哌拉西林/他唑巴坦

头孢他啶

环丙沙星

左氧沙星

头孢吡肟

粒缺并发细菌感染的特点

粒缺并发感染患者的病原学特点

耐药菌株增加

多重感染

粒缺患者感染的临床特点

●

临床症状及体征变化迅速，病情凶险，死亡率高

●

肺部感染最常见，其次为皮肤肛周感染；严重感染发生率高，混合感染多

●

临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶

绿脓杆菌败血症致ARDS颈部蜂窝织炎：链球菌＋念珠菌

粒缺并发细菌感染的诊断

?临床表现不典型

?发热可能为感染早期的唯一表现

?原发感染部位常难以确定

粒缺患者细菌感染的临床表现

●

隐藏于腋下、臀和生殖器的坏疽性深部脓肿：

多提示绿脓杆菌菌血症

●

粘膜、齿龈或牙龈疾病常提示草绿色链球菌或厌氧菌感染

●

毛霉菌或曲霉菌感染：可表现为脸部肿胀或腭及鼻粘膜部黑色焦痴

皮肤丘疹和皮下结节：提示为霉菌种植

肺部影像学

高分辨CT有助早期诊断及鉴别

●

细菌性肺炎：

大小不等片状阴影。G-杆菌易破坏肺泡壁，出现坏死液化，表现为大片浸润阴影伴空洞形成。混合感染表现为实质浸润中密度不等，合并结节、肺不张等多种形态

●

真菌：

多样性。曲霉菌常表现为孤立或多个结节影，可有特异性的晕轮征、新月征

●

肺孢子菌：

进展迅速，由肺门向外扩展的弥漫性双侧肺泡和间质浸润

●

病毒性肺炎：

两肺弥漫性间质性浸润，毛玻璃样改变、网状改变

●

结核：

多样性

早期准确的病原学诊断是改善预后、降低费用的关键！

病原体的实验室诊断

标本

体液

血液、

尿液

脑脊液

分泌物

痰液

黏液

体表

口腔

伤口

皮肤

组织

活检

诊断

直接

镜检

普通

荧光

培养

免疫组化染色

间接

代谢产物，如1-3-?-D-葡聚糖

酶，如烯醇化酶

细胞壁，如内毒素，

半乳甘露聚糖

核酸PCR

细胞裂物

其他特异性抗原

血培养

●

粒缺发热应常规进行血培养（寒战－发热之间至少应采血

两组20毫升

）

●

怀疑发生导管相关性血流感染

，建议联合应用导管接头

血培养和外周血培养，发现皮肤损害可联合导管周围皮肤

一同培养。怀疑持续性菌血症

，需要几次取血监测

●

勿弃取初段血，勿用抗凝剂冲管

导管相关性血流感染诊断依据：

●从导管片段和外周血标本分离出同一病原微生物，且包括以下几种情况之一:●导管远端部分半定量培养≥15个菌落，或定量培养≥102菌落

●从中心静脉导管得到血标本的细菌定量培养≥外周静脉血标本的5倍

●从中心静脉导管得到的血标本定性培养呈阳性时间较外周静脉血标本早2小时以上

痰标本采样

●

抗生素应用前采集痰标本

●

标本采集后1～2h内必须立即进行实验室处理

●

对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2～3天。

不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变

●

怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检

下呼吸道标本采样

●

经支气管吸引物（TTA）

●

经胸壁针刺吸引物（TNA）

●

经支气管镜采样标本（支气管肺泡灌洗BAL）

避免上呼吸道菌群污染，用于发现不寄殖于上呼吸道

的病原体如肺炎支原体、分支杆菌、军团茵、巨细胞

病毒、卡氏肺孢子虫等，另加作定量培养尚可有效地

区分污染茵和病原菌

●

人工气道吸引标本

肺部细菌性感染病原学诊断：确定意义

?

血或胸液培养到病原菌

?

纤支镜或人工气道吸引标本

细菌>105cfu/ml（2+）

BALF：细菌≥104cfu/ml（1-2+）

?

痰或下呼吸道标本分离到通常非呼吸道定植的细菌

或其它特殊病原体

?

组织病理依据

肺部细菌性感染病原学诊断：

●

合格痰标本培养致病或条件致病菌≥3+

●

少量生长，但与镜检结果一致

（如肺球、流感、卡他莫拉菌）

●

入院3天内多次培养到相同细菌

●

痰培养到上呼吸道正常菌

（草链、表葡、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）

●

多种病原菌少量生长

有意义

无意义

呼吸道标本细菌培养结果阴性的原因

●

抗生素影响

●

苛养菌\

特殊病原体

●

检验技术受限

●

采样、运送不当

●

非感染性疾病

肺活组织检查

●

纤支镜经支气管肺活检(TBLB）

●

经胸壁穿刺肺活检

●

开胸肺活捡

指证：

●

疑及特殊病原体感染而呼吸道标本很难发现者

●

已经用多种抗生素治疗无效者

●

需要与非感染性肺病鉴别者

粒缺肺部细菌感染的鉴别诊断

●

侵袭性真菌病

●CMV肺炎

●

特殊病原体

●

非感染性肺部并发症

四、粒缺并发感染的治疗

哪些病人需要经验性抗生素治疗

ANC<0.5×109/L

或预计48小时后ANC<0.5×109/L以下，T≥38.30C或≥38.00C超过1小时）的病人

粒缺，未发热，但有新的腹痛发作、精神状态改变、呼吸系统症状或其他与感染可能相关的体征或症状的病人

IDSA:肿瘤合并粒缺患者抗生素使用临床实践指南

（2007Update）

需要经验性抗生素治疗

需评估并作为潜在高危患者进行经验治疗

高危

◆

预期粒缺持续>7天

◆

合并有下列医学问题：

-血液动力学不稳定

-口腔或胃肠道粘膜炎－吞咽困难/腹泻

-腹部或肛周疼痛

-恶心/呕吐

-腹泻（≥6次/天）

-神经系统/精神状态改变

-导管感染

-新的肺浸润病灶，低氧血症，或潜在COPD-肝功能损害（转氨酶>5倍正常值）

-肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min)

低危

◆

预期粒缺7天内恢复

◆

没有任何高危标准所列问题

◆

肝肾功能良好

IDSA：粒缺伴发热风险标准,2007

评估可能感染的部位及病原菌

◆

血管内装置

◆

皮肤

◆

肺、窦道

◆

消化道腔隙（口、咽、食管、肠道、直肠）

◆

阴道周围/直肠周围

初始培养

●2组血培养（每组2个培养瓶）

导管+外周血或均为外周血或均为导管

●

尿培养（如有症状、尿管、尿检异常）

●

其他特异部位培养

腹泻（艰难梭状芽孢杆菌，肠道病原菌筛选）

皮肤（皮肤病变针吸/活检）

血管通道经皮部位出现炎症常规/真菌/分枝杆菌

病毒培养

?皮肤或粘膜的水疱或溃疡部位

?喉/咽出现呼吸道症状，尤其在季节性发生期间

发热（≥38.3℃)+粒缺

低危组

高危组

环丙沙星

+阿莫西林/克拉维酸（成人）

不需万古霉素

需万古霉素

单药治疗

头孢吡肟

头孢他啶

或碳青霉烯类

联合治疗

氨基糖甙类+抗绿脓青霉素头孢吡肟

头孢他啶

碳青霉烯类

万古霉素+头孢吡肟

头孢他啶

碳青霉烯类

±氨基糖类

IDSA：粒缺肿瘤患者抗生素经验性用药指南

口服用药

静脉用药

以上处理3-5天后评估

FN初始经验治疗

sloan-kettering癌症中心

抗假单孢菌β内酰胺类+氨基糖甙类

若抗生素应用3天后仍发热

无明显病因

+万古霉素

48小时

仍发热，且粒缺不能马上纠正

二性霉素B

发热（≥38.3℃)+粒缺

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热

患者的抗生素应用规范(1)

FN的经验性治疗

低危

高危

危险性评估

单药、静脉给药

头孢吡肟或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

口服给药治疗

成人：环丙沙星＋阿莫西林/克拉维酸

①如果肠杆菌科耐药<20％而且不曾给予预防用药

②如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地区的耐药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱β-内酰胺酶的菌属

③如果出现严重的粘膜炎、血管插管部位感染体征、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌落、严重的败血症、败血症性休克和呼吸窘迫

联合治疗、静脉给药

氨基糖苷类

头孢吡肟或抗假单胞菌β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类

（厄他培南除外）

糖肽＋/－氨基糖甙类＋

头孢吡肟

或

抗假单胞菌β内酰胺/β内酰胺酶抑制剂

或

碳青霉烯类(厄他培南除外)门诊病人

住院病人

体内细菌负荷低

无耐药可能

如果有感染灶/严重的败血症体征（低血压、皮肤血液灌注不足和脏器功能障碍）

①

②

③

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热

患者的抗生素应用规范(2)如果发热持续5－7天并且迫切需要治疗中性粒细胞减少

抗真菌药物+/－

更换抗生素

治疗3－5天内持续发热:无病原体

如果患者状态没有变化（考虑停用万古霉素）

如果疾病进展

如果符合应用万古霉素的标准

继续应用初始时应用的抗生素

更换抗生素

增加其他抗生素

嗜麦芽窄食单胞菌、

耐万古霉素的肠球菌

增加抗真菌治疗

如果患者正在应用唑类药物进行预防治疗，经验性地给予两性霉素B增加其他抗生素

嗜麦芽窄食单胞菌,耐万古霉素的肠球菌

④

④如果3个检测部位念珠菌检测呈阳性（移植？实体瘤？）考虑行CT扫描

亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热

患者的抗生素应用规范(3)在抗感染治疗期间

无发热

持续发热/无病原体

连续2天检测

ANC≥0.5×109/L退热后48小时＋

ANC≥0.5×109/L时，停用抗生素

到第7天

ANC<0.5×109/L初始时为低危患者

且临床状态较好

ANC≥0.5×109/L持续用药2周后再次评价

若未检测出病变或临床状态稳定则停药

绝对中性粒细胞计数（ANC）

退热后5－7天停药

初始时为高危患者

?ANC<0.5×109/L?粘膜炎

?临床体征不稳定

继续抗生素治疗

ANC>0.5×109/L后4－5天停药，并再次进行评价

ANC<0.5×109/L

●

患者临床特征

●

抗生素抗菌谱，毒副作用

●

当地流行性耐药病原学，如MRSA，绿脓或其他产ESBL菌等

经验性治疗：

因地制宜，因人而异

经验性抗生素治疗注意：

何时主张联合治疗？

◆

导管穿刺部位感染

◆

MRSA定植

◆

严重的粘膜炎

◆

局灶性感染体征

◆

非发酵性G-菌感染

◆

近期使用过β内酰胺类抗生素

◆

严重的败血症

◆

感染性休克

◆

呼吸窘迫

◆

对β内酰胺类抗生素过敏

何时加用抗耐药G+药物？

?

证实为导管相关的感染

?

皮肤/软组织感染

?

肺炎（除达托霉素）

?

血流动力学不稳定

?MRSA定植

在MRSA感染率高的地区，可以考虑早期加用利奈唑胺或万古霉素，

尤其是病情不稳定患者

推荐与头孢吡肟、或亚胺培南、或美罗培南，或哌拉西林/三唑巴坦

联合应用，若加用一种氨基糖苷类药物，建议阿米卡星

初始治疗的调整（一周内）

●

根据临床症状、微生物学或放射学资料，进行药物调整

●

根据分离出的病原学证据进行调整

注：单独持续的发热，不是变动抗生素方案的指征

低危患者退热的中位时间为2天

高危患者