熊去氧胆酸临床应用课件

熊去氧胆酸的临床应用广州军区广州总医院蒋祖军促进胆酸排泌，并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞抑制胆固醇合成，促进其转化和排泄UDCA作用机制免疫调节清除自由基抗氧化炎症抑制?优思弗(Ursofalk)?主要成份：熊去氧胆酸(Ursodeoxycholicacid,UDCA)?应用历史：自上世纪六十年代起广泛用于胆石症的治疗?最新研究：对原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、各型肝炎、脂肪性肝病、异体器官移植排异反应等均有明显的治疗作用。促进内源性胆汁酸的排泌并抑制重吸收促进胆汁酸的排泌UDCACa2+?-PKC肝细胞胞吐胆汁排泌抑制胆汁酸重吸收UDCA竞争性抑制回肠重吸收降低内源性胆汁酸浓度稳定肝细胞，拮抗疏水性胆酸细胞毒膜稳定作用UDCA甾体核结合膜无极性区稳定细胞膜包裹疏水胆酸拮抗细胞毒拮抗细胞毒UDCA无毒微胶粒改变胆汁酸的组成UDCA的含量升高疏水性胆酸含量下降组成改变UDCA拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用抑制肝脏胆固醇的合成，促进其转化和排泄抑制合成速率UDCA促进排泄、抑制吸收保护肝细胞抑制胆固醇重吸收抑制合成速率下降甲基戊二酰辅酶A还原酶溶胆固醇结晶提高胆汁磷脂的含量胆固醇溶解成微胶粒促进胆固醇转化、排泄溶石利胆1直接与糖皮减少肝细胞膜MHC-1和HLA的过度表达质激素受体结合发挥免疫调节作用2免疫调节4使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化3抑制IL-2、IL-4、干扰素IFN和肿瘤坏死因子TNF的产生提高IL-10、IL-12的水平抑制细胞凋亡毒其性他胆毒酸物抑制细胞凋亡UDCA抑制线粒体膜转移功能保肝优思弗利胆退黄化淤肝脏手术术后保肝利胆肝移植术后保肝利胆免疫调节外胆道手术术后保肝利胆溶石化瘀科全胃肠外营养所致的肝胆疾病保肝利胆化瘀肝脏手术UDCA可改善肝脏手术后引起的胆汁淤积250200150100500*UDCA对照组**P<0.05例数：33例剂量：15mg/kg/dml/d第2日胆汁量前10日平均胆汁量SoderdahlL.etal.TransplInt,1998,11Suppl1:s231-8熊去氧胆酸对肝癌肝切除术后保肝利胆疗效的随机对照研究上海东方肝胆外科医院上海中山医院北京协和医院上海华山医院上海仁济医院给药方案手术后HCC常规保肝治疗胃者患肠对照组常规保肝治疗功（44例）能恢优思弗组常规保肝治疗＋口服优思弗复（43例）后500mgtid500mgbid（体重<50kg）以及观实察验临室床指表标现结果UDCA治疗组皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染等临床症状明显改善，术后7天与术后3天相比，皮肤瘙痒、巩膜/皮肤黄染等症状明显改善，术后28天与术后3天相比，UDCA治疗组皮肤瘙痒的症状仍有改善。厌食、恶心、腹泻等症状无明显的改善。结论?肝癌肝切除术后口服熊去氧胆酸，可明显改善患者的肝功能和临床症状。?口服熊去氧胆酸有良好的依从性。?熊去氧胆酸对肾功能无明显损害。UDCA对肝移植术后排异反应的临床随机试验目的：观察UDCA对肝移植排异反应的作用方法：治疗组28例，UDCA10-15mg/kg/d，疗程3个月对照组24例，安慰剂，疗程3个月。观察多次急性排斥反应发生率、细菌感染率、住院天数、90天存活率、1年存活率等指标。DavidBarenesetal.Hepatology1997;26:853-857肝移植术后抗排斥反应40302010＃＃UDCA组安慰剂组#P<0.050急性排斥反应数平均住院天数提高肝移植患者存活率100%UDCA组安慰剂组P<0.0580%60%40%20%0%细菌感染率90天存活率1年存活率结论：UDCA可以预防和治疗肝移植后异体器官移植排异反应，提高手术的成功率和患者的存活率DavidBarenesetal.Hepatology1997;26:853-857肝移植手术UDCA对急性移植物抗宿主疾病免疫调节1.5PlaceboUDCA10.50FasLmRNA**P＜0.05*TNF-αmRNA结论：UDCA降低FasLmRNA和TNF-αmRNA表达，从而抑制FasL和TNF-α介导的肝毒性路径在急性移植物抗宿主疾病中导致的肝损伤。TakanoriKuroiwaetal.CurrentThearRes.2000;61:825-836UDCA溶解胆石疗效的随机性试验6-12月治疗中溶石率和UDCA剂量(/kg体重)的依赖关系806040200溶石率（%）****<7mg>7mg12mg*May,etal.AlimentPharmacolTher1993;7:139UDCA降低胆囊结石碎石治疗后复发率n=16380%*P<0.05vs其他各组60%40%*20%0%熊去氧胆酸胆通片胆宁片其他药物组汪裕.肝胆胰外科杂志.2000;12(4):187-188复发率减少胆石症并发症的发生；碎石治疗术后防治复发；长期服用预防结石形成；优思弗治疗胆结石优势：对合并高血脂症和/或脂肪肝效果尤佳。临床推荐服用方案：10-12mg/kg/d，即每天一次，睡前顿服。建议疗程：6-24个月治疗方案服用方法适应症用量疗程每日每次（次）（粒）（天）2~32~31~21~2视病程定视病程定备注肝脏手术后胆汁淤10~20mg/kg/d积肝移植手术后急性10~20mg/kg/d排斥反应和胆汁淤积胆道手术后胆汁淤10~15mg/kg/d积全胃肠外营养所致10~15mg/kg/d肝胆疾病胆固醇性结石10~15mg/kg/d2~32~311视病程定可以胃肠进食后撤药6~24月晚上顿服12~3熊去氧胆酸在药物性肝损害中的应用药物性肝损害:是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物所引起的肝脏损害。是医源性疾病的最主要类型之一。Drug-inducedliverdiseaseDrug-inducedliverdisorderDrug-inducedHepatitisDrug-inducedHepatotoxicityDrug-inducedLiverInjury药物性肝损害的发生概况?药物性肝炎约占住院肝病患者的5％;?占成人肝病患者的10％;?美国25％的暴发性肝衰竭是由药物引起的?我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率虽低于国外，但并不少见?国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热15%药源性肝损85%?一般人群中10％、中老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害药物性肝损害所占比例（一般人群）药物性肝损害10％其它肝炎90％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）药物性肝损害40％其它肝炎60％?美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％药物性爆发性肝功能衰竭所占比例药物性25％50%死亡?900种以上的药物已经明确可以导致药物性肝病?中草药同样可以导致严重的药物性肝病(国内报道约占药物性肝损害的20%～30%)肝损害的常见药物????解热镇痛药：如阿司匹林、对乙酰氨基酚、保泰松等抗菌药：大环内酯类药，四环素,磺胺,磷酶素等抗结核药：异烟肼,利福平,吡嗪酰胺等抗肿瘤药：如硫唑嘌呤、氨甲碟呤、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤等内分泌药：口服避孕药、甲睾酮、抗甲状腺药降糖类药：抗痛风类：别嘌呤醇精神类疾病用药：如氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静等麻醉药：氟烷、氯仿、甲氧氟烷等，中草药类：黄药子、马钱子、麻黄、苦楝(川楝子)、苍耳子、关木通、菊三七、鱼胆、青黛、雷公藤、小柴胡汤等??????中草药及中成药?单味：雷公藤、黄独、何首乌、斑螯、蜈蚣粉、苍耳子、白果等?成药：壮骨关节丸、消核片、逍遥丸、克银丸、复方青黛散、小金丹、骨仙片、安络丸、华佗再造丸、大活络丸等药物性肝损害的发生机制?药物毒性代谢物肝肝损害（中毒性肝损害）–药物直接肝毒性–药物间接肝毒性?药物在肝内生物转化应介导的肝损害）肝毒性复合物（免疫反–过敏特异超敏反应–代谢特异质性药物性肝损害的病理?急性肝炎：小叶内肝细胞坏死而门脉区炎症不显著。嗜酸性粒细胞浸润?慢性肝炎：同慢性肝炎?胆汁淤积?脂肪变?纤维化?肉芽肿?血管病变?肿瘤药物性肝损害的预防药物性肝损害重在预防?严格掌握药物的适用证，不可滥用，尤其是已经有报道可引起肝脏损害的药物，即使是尚无报道的药物也应想到可能会导致的肝脏不良反应?不要同时使用几种有肝损害作用的药物?在用药过程中应严密监测患者的血象、转氨酶等生化指标，尤其是既往有药物过敏史或过敏体质的患者?对于老年人、新生儿、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者应适当调整用药剂量?曾患药物性肝病的患者应避免再次使用诱发药物药物性肝损害的治疗立即停用有关药物和可疑药物一旦疑诊或确诊，立即停用可疑或已知的致病药物，对于同时服用多种药物不确定是哪一种药物引起可以先停用所有药物，待肝脏功能恢复后再从相对安全的药物开始用。发现了致病药物后，尤其是过敏原因引起的肝损伤病人，应避免再次服用同类药物。停用药物后，经休息、营养，多数病人可以很快或逐渐恢复?对于重症病人及因基础疾病不能停用致病药物的病人，可以同时采取以下治疗：①支持治疗：卧床休息，高热量、高蛋白饮食，保持水、电解质、酸碱平衡等；②保肝、退黄治疗；③肾上腺皮质激素；④熊去氧胆酸：胆汁淤积型肝损害治疗用药首选；⑤积极防治并发症；⑥特殊解毒药：异烟肼用VitB，扑热息痛过量可用N一乙酰半胱氨酸，可结合反应性代谢产物；⑦人工肝或肝移植?保护肝细胞、促进肝细胞修复再生：1.膜保护剂：甘草酸制剂、易善复2.改善肝细胞代谢：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、肝太乐、谷胱甘肽、肌醇、肝乐、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸3.促进肝细胞再生：促肝细胞再生因子等4.退黄：腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸5.激素的应用?促进药物清除：血液透析，腹腔透析，血浆置换?解毒剂：–非特异性解毒剂：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素–特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠?肝功衰竭治疗：单纯药物引起的肝衰竭可用皮质激素，人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植肝细胞型药物性肝损害的处理?停用一切可疑药物?按病毒性肝炎临床分型严重程度来治疗?以解毒及保护肝细胞为主?严重者及早使用人工肝治疗淤胆型药物性肝损害的处理?停用一切可疑药物?使用利胆退黄药物治疗：胆酸?护肝对症治疗首选熊去氧熊去氧胆酸治疗药物性肝损伤开放对照临床试验解放军第三0二医院、北大医院、瑞金医院、解放军八五医院、上海公共卫生中心倪鎏达陈成伟谢青李捍卫韩文科徐伟民王琳谢敬东许昕陈晓蓉徐国光方法一、研究设计1本研究为开放性对照的多中心临床研究。二、病例选择本研究在解放军第三0二医院、北大医院、瑞金医院、解放军八五医院、上海公共卫生中心等5家医院进行。数据由上海第二军医大学卫生统计学教研室统计。共有288例患者入选方法入选标准：2?年龄18～70岁间，性别不限；?MariaDILI诊断标准评分≥14或DananDILI诊断标准评分≥3；?符合CIOMS（国际医学科学组织理事会）DILI诊断建议标准：（1）血清ALT或DBil≥3ULN；（2）血清AST、ALP、TBil≥1ULN且其中任何1项≥2ULN。方法排除标准：3?各型病毒性肝炎（慢性乙型肝炎携带者HBVDNA阳性）、脂肪肝、自身免疫性肝病；?晚期肿瘤?晚期肝硬化；?其他严重器质性疾病。方法4临床分型标准：（1）肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且ALT/ALP≥5；（2）胆汁淤积型：ALP≥2ULN且ALT/ALP≤2；（3）混合型：ALT＞3ULN、ALP≥2ULN且2＜ALT/ALP＜5。方法5三、治疗方法及研究药物?治疗组（A组）：常规保肝降酶药物加UDCA250mg，口服，每日3次；?对照组（B组）：常规保肝降酶药物；?临床观察时间为4周。方法6四、疗效评估?主要疗效评估肝功能生化指标：总胆红素（TB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、总胆汁酸（TBA）、总蛋白、白蛋白、球蛋白；?次要疗效评估指标为临床症状体征。方法7五、安全性评价?记录研究期间临床和实验室检查发生的任何不良事件，严重不良事件按GCP要求报告。方法8六、统计分析方法1.可比性分析：采用Fisher精确概率分析、t检验和非参数统计等方法分析2.各组自身比较：采用配对t检验、方差分析和非参数统计方法3.两组比较：试验组和对照组疗效、安全性的比较。计量资料采用考虑中心效应的方差分析,协方差分析，t检验和非参数检验方法等。分类、等级资料考虑采用确切概率法，考虑中心效应的CMH方法?以上所有的假设检验采用双侧检验，取α=0.05，统计分析软件采用SAS9.1.3结论本临床研究显示，常规保肝降酶药物加UDCA治疗（A组）在TBil、DBil、GGT、TBA等下降优于单用常规保肝降酶药物（B组），提示对于胆汁淤积型或混合型DILI患者加用UDCA更利于肝功能的恢复，且治疗中未见明显不良反应镇静安定药抗肿瘤药激素抗生素精神病药麻醉药药物性肝病避孕药糖尿病药降压药磺胺类药心脏病药熊去氧胆酸（UDCA）药物性肝病?稳定肝细胞膜、保护肝细胞?促进药物的生物转化、加速肝细胞内脂肪的代谢正常?促进毒性胆酸药物的排泌，对抗损肝药物对肝脏的间接胆汁淤滞性损害、预防药物性黄疸的产生?清除自由基和抗氧化作用，防止毒性代谢产物对肝脏的直接损害优思弗治疗异基因造血干细胞移植术后早期胆汁淤滞性肝病?探讨熊去氧胆酸，治疗异基因造血干细胞移植术后早期胆汁淤滞性肝病的价值?观察组(12例)、对照组(14例)?观察组:应用口服14mg/kg/d,治疗14d?对照组:腺苷蛋氨酸静脉点滴,1/,治疗14d?治疗前后分别检测2组患者总胆红素\直接胆红素()!谷丙转氨酶\谷草转氨酶\谷氨酰转肽酶及血清碱性磷酸酶的含量,并观察治疗效果。优思弗治疗异基因造血干细胞移植术后早期胆汁淤滞性肝病?选择移植后100内发生胆汁淤滞性肝病患者26例?入选标准:直接胆红素()为主的血清胆红素升高,总胆红素()\34.2L/;谷丙转氨酶()或谷草转氨酶()超过正常上限3倍;肝源性血清碱性磷酸酶()