高脂血症和动脉粥样硬化的药物治疗详解课件

高脂血症和动脉粥样硬化的药物治疗

主要内容

Ⅰ.血脂与高脂血症

Ⅱ.高脂血症发生的原因

Ⅲ.动脉粥样硬化及其发生机制Ⅳ.高脂血症和动脉粥样硬化的药物防治及其研究概况Ⅰ.

血脂与脂蛋白

血脂脂蛋白

指血中“中性脂肪”和“类脂质”，包括胆固醇、甘油三脂、磷脂、游离脂肪酸、脂溶性维生素和固醇类激素。

载脂蛋白（

apo

）

乳糜微粒（chylomicron,

CM）

极低密度脂蛋白（very

low-density

lipoprotein,

VLDL）

低密度脂蛋白（low-density

lipoprotein,

LDL）

高密度脂蛋白（high-density

lipoprotein,

HDL）脂蛋白的形态结构

乳糜微粒转运外源性TG和

CH到肝脏及外周的主要形式

VLDL转运肝脏合成TG进入

血液循环

LDL富含CH及CE，转运TG到

全身各处细胞

HDL含蛋白质最多，将内源性CH

从组织往肝脏的逆向转运，有保

护血管作用，是抗AS的因子，俗

称“血管清道夫”。

Ⅱ

.高脂血症及其原因

高脂血症

指血清总胆固醇、甘油三酯和（或）LDL过高（或）血清HDL过低的一种全身性脂质代谢异常。

高脂血症发生的原因原发性血脂异常遗传因素饮食因素生活方式不良继

发

性

血

脂

异

常糖尿病

甲状腺机能减低肾病肝胆疾病胰腺炎长期过量饮酒药物性β

阻滞剂利尿剂糖皮质激素临床分型脂蛋白升高的种类血脂变化脂质来源致AS的作用ICMTG↑↑↑、TC↑外源无关IIaLDLTC↑↑内源高度IIbVLDL、LDLTG↑↑、TC↑↑内源高度IIIIDLTG↑↑、TC↑↑内源中度IVVLDLTG↑↑内源中度VCM、VLDLTG↑↑、TC↑内源和外源不明原发性高脂血症的类型Ⅲ.

动脉粥样硬化（atherosclerosis）

动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。动脉硬化的特点是病变主要局限于动脉内膜。

先后有脂质和复合糖类积聚、出血和血栓形成、纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和钙化。

病变常累及弹力型和大、中等肌型动脉，多呈偏心性分布，如发展到足以阻塞动脉腔，则此动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。血管壁增厚，管腔变窄。

流行病学研究显示：血清总胆固醇（TC）增高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高脂蛋白（a）增高与冠状动脉硬化发病呈正相关高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增高则与As发病呈负相关。HDL/TC的降低为评价增加AS危险的有效指标：HDL/TC（正常男性0.37±0.08，女性0.38±0.09）高血压血压增高是冠心病的独立易患因素。冠心病患者中60%～70%有高血压，而高血压患者患冠心病者较血压正常者高3～4倍吸烟男性吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍。吸烟如与高血压或高胆固醇血症同时存在，冠心病的发病率增加4～6倍，如三者同时存在则达到16倍之多。糖尿病冠状动脉硬化被认为是胰岛素依赖性和非依赖性糖尿病的主要并发症。年龄

老年是人生的一个阶段，作为主要的易患因素，但如在童年即开始避免其他易患因素，则老年期患动脉硬化的危险性可降低。性别男性为冠心病的易患因素。高脂血症和动脉粥样硬化的防治原则

合理膳食适量运动

戒烟戒酒心态平衡

调节饮食：限制热量摄取；低胆固醇、低饱和动物脂肪和相对多的植物油摄取；

加强运动，增强机体活力，促进脂肪代谢；

戒烟、戒酒；

服用调脂药和抗AS药，一般联合用药可提高疗效，减少不良反应；

外科手术治疗，血浆置换和体外低密度脂蛋白的清除。Ⅳ.

防治高脂血症和AS的药物

调血脂药

降TC/降TC及兼降TG

他汀类（HMG-CoA

还原酶抑制剂）

胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）

树脂（胆酸螯合物）

甲亚油酰胺

主要降TG，兼降TC

贝特类

烟酸及其衍生物

调脂药的主要作用机制

阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。

抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。

促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。

激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。

阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。

HDL↑

代谢加速ApoB-100↓主要降低TC和LDL的药物

他汀类

抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A:

（HMG-CoA）还原酶抑制剂

洛伐他汀（lovastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

普伐他汀（pravastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）

阿托伐他汀（atorvastatin）

瑞舒伐他汀（rusuvastain)

羟甲基戊二酸单酰辅酶

A（HMG-CoA）HMG-CoA还原酶

甲羟戊酸（MVA）他汀类促进LDL受体的转录

肝cell表面LDL-

R

，

LDL向肝内转移

，

LDL↓、Ch↓

，VLDL代谢加速

VLDL↓

内源性胆固醇酶抑制肝内ApoB-100合成↓，VLDL合成↓，TG↓

IDL↓

LDL↓他汀类药的作用机制

他汀类药的非调血脂作用改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应抑制血管平滑肌细胞（VSMCs

）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使AS斑块稳定和缩小；降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性，抗血栓形成。调节血脂特点：

LDL-R↑→LDL↓→TC↓↓

强

LDL↓

VLDL

↓→TG

↓

TC↓有剂量依赖性

弱

LDL↓IDL↓→

TG

↓

TC↓

HDL↑

（VLDL代谢↑）

→

TC↓

临床应用

Ⅱa、Ⅱb高Ch血症、Ⅲ型高脂蛋白血症

Ⅱ型糖尿病及肾病综合症所致高Ch血症

肾病综合征、血管成形术后再狭窄，预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀蛋白结合率﹥95%98%﹥98%43—55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10%）P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19消除半衰期14h﹤3h2.6—3h19h（13—12h）与剂量无关他汀类药物的比较

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8%为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50%为原型）胆道主要途径95%常用剂量（mg/d）401040～804020～405～10作用强度433548他汀类药物的比较

他汀类药物的“6定律”何为“6定律”？研究发现：加大他汀类用药剂量并不能相应的增加药物疗效。遵循“6定律”的原则，即剂量增加一倍，由10mg加至20mg，胆固醇下降6%；剂量由20mg增至40mg，胆固醇仍下降6%，但不良反应却成倍增长。

如：阿托伐他汀由40mg加至80mg时，不良反应增加4倍；洛伐他汀由40mg加至80mg时，不良反应增加1.7倍；辛伐他汀由40mg加至80mg时，不良反应增加2.3倍。

他汀类药的不良反应：1.

偶见胃肠道反应。⒉大剂量可出现皮肤潮红、头痛。⒊偶有无症状性转氨酶↑，约1%致肌酸磷酸激酶（CPK）↑,

停药

2～3个月可恢复。⒋

横纹肌溶解症：发生率＜1%，以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。他汀类与苯氧酸类如吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重横纹肌溶解，应引起重视。他汀类药物的评价许多大规模临床试验证实，他汀类药物能显著降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C，能显著降低冠心病病人的心脏病事件发生率和总死亡率，在冠心病一级、二级预防中发挥重要作用。

大量的循证医学证据表明这类药物的安全性、有效性，目前辛伐他汀和阿托伐他汀的处方量最大，相关的临床试验依据也最多。早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1995

WOSCOPS1996

CARE1998

AFCAPS/TexCAPS2001

LIPIDMIRACL200220032004

2005

2006HPSPROSPERALLHAT

LLTASCOT-LLAPROVE

ITALLIANCECARDSA

to

Z

TNT

IDEAL

SPARCL

•针对特定的高危患者群，使他汀

应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实

了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了他汀类在卒中二级预防的作用

他汀类在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定

——近20年的循证历程1994

4S

依折麦布（Ezetimibe)

唯一的胆固醇吸收抑制剂

单药治疗(10mg/d)

LDL-C约降低18%

与他汀类合用,对LDL-C,

HDL-C和TG

的作用进一步增强

未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用

安全、耐受性良好胆固醇吸收抑制剂——依折麦布食物胆固醇排泄LDL

VLDLSynthesisIDL

LDL-R吸收

19%INTESTINE50%50%31%50%

他汀类胆系排泄胆固醇吸收抑制剂

胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）考来烯胺+胆汁酸→胆汁酸重吸收↓→肝内Ch转化↑

→肝内Ch↓

→LDL-R活性↑→LDL-Ch经受体

进入肝细胞

↑→血浆

TC和

LDL–Ch↓胆汁酸Ac-CoAHMG-CoAMVA胆固醇

分解

7α羟化酶活性

经胆道螯合剂门静脉

树脂类

＋胆汁酸HMG-CoA还原酶胆汁酸结合树脂作用示意图

作用特点

LDL-R↑→

LDL↓(25%)

→

↓TC(20%)

对VLDL

和TG影响小

对HDL无影响，还能有所提高。

临床应用

（1）Ⅱa型高脂蛋白血症，与他汀类药合用效果增强。

（2）考来烯胺与普罗布考合用：协同降低TC和LDL-C，

减轻不良反应。（3）Ⅱb型高脂蛋白血症者，应与贝特类药联合应用。

不良反应

胃肠道反应：应用剂量较大，有特殊的臭味和一定的刺激性，少数患者可出现胃肠道反应如恶心、腹胀、消化不良、便秘等（一般2w内可消失）。

大剂量可致脂肪痢（影响脂肪吸收所致），减少脂溶性维生素、铁、镁、锌及叶酸的吸收。

药物相互作用：易影响多种药物尤其是弱酸性药物吸收。

普罗布考（probucol，丙丁酚）属于抗氧化剂，减少脂质过氧化物（LPO）形成,抑制HMG-CoA还原酶，降低血CH和LDL；抑制LDL的氧化修饰，阻止OX-LDL形成；

阻止AS发展和促消退,缩小或消除黄色瘤。剂量为500mg，每日2次口服；不良反应有胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。

主要降低TG及VLDL的药物

1.

贝特类（苯氧芳酸类）

氯贝丁酯（clofibrate，安妥明）易出现肝胆系统并发症，且不降低冠心病死亡率，少用。

新型的贝特类：

非诺贝特（fenofibrate，立平脂）

苯扎贝特（bezafibrate，必降脂，必苯扎贝特脂）

吉非贝齐（gemfibrozil，诺衡、吉非罗齐）

环丙贝特（ciprofibrate，环丙降脂酸）

贝特类

1）调脂机制（1）抑制乙酰辅酶A（Ac-CoA）羧化酶→FAA从脂肪组织进入肝合成

TG↓、VLDL↓。（2）增强LPL活性→加速CM、VLDL的分解，增加HDL的合成，促进Ch逆转运和粪便Ch的排泄。（3）促进LDL颗粒的清除。

2）非调脂机制⑴降低某些凝血因子的活性⑵减少纤溶酶原激活物抑制剂的产生。⑶降低血小板的反应性和聚集性3）作用特点降低TG，增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，

可有效降低LDL-C降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低餐后血糖，降低血尿酸4）临床应用Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血症，尤其VLDL↑TG↑，同时HDL↓的脂蛋白异常。

吉非贝齐：主要用于Ⅳ型高脂蛋白血症

非诺贝特：为血清高TG血症的首选药，可降低血尿

酸水平，可用于伴有高尿酸血症的患者。

环丙贝特：Ⅱb、Ⅲ、IV型和混合型高脂蛋白血症

苯扎贝特：能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者

5）不良反应（1）胃肠道反应（5%）;（2）乏力、头痛、失眠、皮疹、视物模糊等;（3）偶有肌痛、尿素氮↑、转氨酶↑，停药可恢复;（4）氯贝丁酯不良反应多且严重，如胆襄炎、胆石症、

心律失常、增加胃肠肿瘤的发生率。注意：

①肝肾功能障碍、妊娠、哺乳妇女、儿童禁用;

②避免与他汀类合用（增加横纹溶解症的发生率）;

③避免与口服抗凝药合用（增强抗凝活性→出血倾向）

2.烟酸（nicotinic

acid）类

烟酸0.1g，tid，饭后服；

阿昔莫司0.25g，tid；

烟酸肌醇酯0.4~0.6g，tid。减少游离脂肪酸向肝内转移，降低VLDL的产生和分泌，进而降低血浆内IDL、LDL水平。激活LPL-R，增加VLDL的清除率，引起TG↓引起HDL分解减少→HDL↑抑制TXA2和增加PGI2的生成,抑制血小板的聚集并扩张血管。

食物脂肪小肠脂肪

↓

合成脂肪

肝糖→脂肪→VLDL产生和分泌合成、储存、动员脂肪心、肌、肾

FAA脂肪细胞VLDLCM

CMIDL↓LDL↓烟酸

（－）脂肪酶烟酸作用机制

烟酸降脂特点：①②③④VLDL↓→TG↓、Ch↓IDL↓→

TG↓、Ch↓LDL↓→

Ch↓慢而弱HDL↑

→

Ch↓临床应用：广谱调血脂药，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型高脂血症均有效。与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用作用更好。

↑(PGI2↑)不良反应

低血压（与降压药合用症状加重）①血管扩张烟酸+阿司匹林皮肤潮红和瘙痒

，色素沉着，棘皮症

缓解烟酸所致血管扩张延长烟酸t

½

防止烟酸所致高尿酸血症②胃肠反应甚至胃溃疡。③肝功能障碍、血尿酸升高、葡萄糖耐受，不宜在糖尿病患者中使用烟酸。

3.阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪)为烟酸衍生物，强而持久地抑制脂肪组织分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放；抑制VLDL及LDL的合成，明显降低TG在血浆中的浓度。可改善糖尿病病人空腹血糖和糖耐量，且不引起血尿酸水平的升高。适用于Ⅱ～Ⅴ型高脂蛋白血症，及伴有2型糖尿病的高脂血症病人。不良反应较少较轻。

4.

不饱和脂肪酸

植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油）含有较多ω-6单价不饱和脂肪酸（亚油酸，linoleic

acid，LA），如20碳3烯酸和花生四烯酸等。鱼油（鱼、鲸等）含有大量的ω-3多价不饱和脂肪酸（α-亚麻油酸，alphalinolenicacid,

ALA），如20碳5稀酸（EPA）和22碳6稀酸（DHA）。制剂有含n-3型PUFAs的浓缩鱼油多烯康胶丸、脉乐康、鱼油烯康等。

抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收，抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成，促进CH从粪便中排出。降低血三酰甘油、VLDL、CH、LDL和增高HDL的作用。此外，还抑制血小板功能、减少血栓形成。但是有些研究表明鱼油使LDL易于氧化。适用于高TG血症；改善心肌梗死的患者的预后；糖尿病并发高脂蛋白血症等。天然类肝素硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素及硫酸软骨素A（康得灵，CSA）5.

粘多糖和多糖类

为酸性粘多糖成分。

具有调血脂、降低心