2023急性呼吸窘迫综合征定义、管理和识别有效个体化治疗（全文）

2023急性呼吸窘迫综合征定义、管理和识别有效个体化治疗（全文）自首次发现以来的50多年里,急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发病率和死亡率仍然很高。每年有超过3万人被诊断出患有急性呼吸窘迫综合征。ICU危重症患者的发病率为10%,死亡率为40%。RDS是一种临床综合征，而不是一种疾病，其特征是弥漫性肺泡损伤,炎症和水肿，导致急性呼吸衰竭伴气体交换和氧合受损。一项纳入50个国家大量人群的流行病学研究报道,ARDS的识别度较差（约40%的患者诊断延迟或漏诊）。全球对ARDS的认识正在提高，它被认为是一种具有直接和间接病因的异质性综合征，具有广泛的临床和病理特征。ARDS人群的异质性已将临床医生的重点转移到可治疗的特征上，从而能够更好地理解和应用精准医学。本叙述性综述的目的是评估机械通气策略和药物治疗ARDS的演变，并讨论在个性化医疗时代寻找有效疗法的挑战。急性呼吸窘迫综合症的演变ARDS在危重症中的临床表现最初是在1967年确定的，其报告基于12例病例描述了临床和病理特征例如低氧血症、非心源性肺水肿、顺应性降低、呼吸功增加以及需要正压通气，与肺炎和脓毒症等多种疾病相关.1994年美欧共识会议首次就ARDS的具体诊断标准达成共识，机械功率（MP）是机械呼吸机在单位时间内传递给呼吸系统的能量，由应用VT、AP、RR、吸气流量和PEEP以及肺部机械特性的决定因素（如呼吸系统弹性和气道阻力）的综合影响决定。MP可能是肺保护性通气的更准确参数，因为它考虑了所有单个呼吸机参数的平衡。MP使用以下公式计算：在容量控制通风中，MP=0.098xVTxRRx（Ppeak,RS-AP,RS/2）;在压力控制通风中，MP=0.098xVTxRRx（AP,RS+PEEP）o一项观察性研究发现，机械功率与死亡率之间没有因果关系，MP标准化为顺应性或通气良好的组织数量与ICU死亡率独立相关。在一般重症患者中，MP>17J/min与较高的死亡率相关。MP>22J/min与ARDS患者的3年死亡率和28天死亡率增加相关。在最近的一项实验研究中,MP>25J/min比较低的值造成更显著且可能致命的肺损伤。同样，在接受体外膜肺氧合（ECMO）治疗的患者中头3天内MP>14.4J/min是唯一与90天住院死亡率独立相关的通气变量。然而，MP的益处尚不清楚，其临床应用受到测量和解释它的复杂性的限制，而其他变量，如AP,很容易在床边测量，也可以预测死亡率。另一个有趣的新参数是Costa等人的公式：（4xAP）+RR，与MP相比该公式与死亡率（风险比=1.152,95%置信区间(CI)=1.040-1.276,p=0.006)和神经系统预后不良(比值比=1.244,95%CI=1.015-1.525,p=0.036),在没有ARDS的心脏骤停患者中表现更好。尽管具有潜在优势，但该公式仅作为与结果的观察关联进行了测试，值得进一步研究。最近已在心脏骤停后无ARDS的患者中研究了该公式。在Robba等人的二次分析中，计算为(4xAP)+RR的复合公式与死亡率和不良神经系统结果独立相关。这表明在心脏骤停后，入院后前3天的呼吸机设置(特别是AP和RR)会影响患者6个月时的结果卧位ARDS患者的俯卧位可以改善氧合，增加招募潜力，减少肺泡过度膨胀的区域，从而确保肺部的通气更加均匀，并可能减少VILI0PROSEVA试验的初步证据是第一个显示俯卧位对PaO2/FiO2<150mmHg的中重度ARDS患者的死亡率有好处，60%的Fi02,PEEP至少为5cmH2O,至少16小时，直到临床改善。在这项研究中俯卧位与第28天的死亡率改善有关16%对33%,P<0.0001),这种情况在第90天仍然存在(24%对41%,P<0-0001)。从COVID-19得知，对俯卧位的反应取决于密度的重新分布和区域灌注的情况国际指南现在建议，俯卧位应尽早进行，最好在满足这些标准后36小时内进行，并应与肺保护性通气策略一起使用。俯卧位使用率低的部分原因是担心气管插管梗阻、压疮和静脉通路丧失等不良事件。然而，俯卧位也是资源密集型的，应由训练有素且经验丰富的团队执行。在ECMO期间，Giani等人最近表明，俯卧位改善了氧合，减少了肺内分流，并降低了医院死亡率。体外膜肺氧合和体外二氧化碳去除由于与之相关的并发症和有争议的证据，静脉-静脉（VV）-ECMO被认为是严重ARDS患者的抢救疗法。多中心CESAR试验比较了ECMO与ARDS的常规管理，结果表明只有76%（n=68/90）接受了ECMO，但该组在6个月时生活质量的主要结果有所改善。随后的EOLIA试验显示了死亡率改善的信号（相对风险,0.76;95%Q,0.55-1.04,p=0.09），但未达到统计学显著性，随后的事后分析表明，早期ECMO有效性更有利。一项个体患者数据荟萃分析显示，ECMO组在第90天的死亡率方面具有统计学显著优势（相对风险，0.75;95%CI,0.6-0.94,p=0.013)0ECMO在COVID-19中也被证明是有效的，一个横跨5个国家的7345名患者的队列显示，ECMO在844名患者中是可交付的治疗，PaO2/FiO2比值＜80mmHg的患者表明ECMO与常规治疗相比，死亡率降低（相对风险,0.78;95%CI,0.75-0.82）。ECMO可能具有支持肺部保护性通气和维持低AP的能力，因为最近一项包括500多名患者的荟萃分析显示，ECMO头3天的AP与院内死亡率有独立关系。有人认为，体外二氧化碳清除术（ECCO2R）可以管理低氧血症和高碳酸血症的呼吸衰竭。ECCO2R使用大约0.5-1.5升/分钟的血流量,可以清除低流量的二氧化碳和控制pH值，同时避免ECMO的侵入性。一些研究表明，ECCO2R能够减少MP和VILI,并保持氧合。鉴于所采用的流量较高(2-4L/min),高流量的VV-ECMO使得优化氧合和二氧化碳清除更加困难。Bein等人比较了ECC02R期间低VT通气(3mL/kgPBW)与ARDSNet策略(6mL/kgPBW),发现使用极低VT更有可能进一步减少ECC02R期间的VILIOMorris等人认为机械通气组和ECCO2R组的存活率没有明显差异，这表明需要进一步调查以确认ECCO2R对ARDS是否有效。最近对RCTs和观察性研究进行了系统回顾，结论是缺乏证据证实ECCO2R对ARDS结果的有益影响,尽管发现了关于肺部保护性通气和VILI的积极见解。液体管理急性呼吸窘迫综合征的最佳液体管理仍然未知。自由和保守的液体管理策略既有风险也有好处。FACTT是测试保守液体策略在ARDS中效果的决定性试验。该试验根据中心静脉压(CVP)和肺动脉嵌压(PAOP)的不同范围采用主动利尿、液体推注、血管升压药和/或正性肌力药物。一周后，他们发现保守和自由去复苏组之间的累积液体平衡存在显著差异(736±491mL对比6992±502mL;p<0.001)。自由组的每日累积液体平衡与其他当代ARDS试验相似(ARMA和ALVEOLI中第4天分别为4L和6L)并且与当时的常规治疗一致。他们发现这些组的60天死亡率没有差异(保守策略为25%,自由策略为28%,p=030)。然而，与自由策略组相比，保守策略组的无呼吸机天数(14.6±0.5对12.1±0.5,p<0.001)和无ICU天数明显更多。尽管采取了积极的保守/去复苏策略，其目标是CVP低于4mmHg和PAOP低于8mmHg，但研究的保守组和自由组之间的器官衰竭没有增加。此外，接受肾脏替代治疗的患者百分比(保守组为10%,开放组为14%,p=0.06)或肾脏支持的平均天数也没有显著差异。自这项具有里程碑意义的研究以来，重症监护实践发生了重大转变。这些发现表明，通过增加肺水肿和延长机械通气天数以及ICU和住院时间，宽松的液体管理可能对ARDS患者更有害。防止液体超负荷可能会改善结果，主动去复苏可能会在不影响器官灌注的情况下减轻与过量静脉输液相关的肺损伤。不同的ARDS表型可能对液体管理有不同的反应。最近对FACTT试验的二次分析表明，低炎症和高炎症表型在液体反应性方面可能有所不同。在这项研究中，亚表型1的特征是低炎症和较高比例的白人患者，而亚表型2的特征是过度炎症和低血压。根据亚表型，在结局方面发现了对不同液体策略的两种不同反应(p=0.0039)0在亚表型1中，自由液体策略的死亡率为26%,而保守策略的死亡率为18%。在亚表型2中启由液体策略的死亡率为40%而保守的液体策略为50%。因此，确定每个患者的最佳容量状态并根据亚表型个性化患者的治疗是关键。急性呼吸窘迫综合症的药物治疗多年来，已经在ARDS中测试了几种疗法，针对ARDS的病理生理机制并作用于疾病的不同阶段。已经测试了几种药物来修复或限制肺泡上皮损伤、炎症和免疫反应、水肿和纤维化、血管重塑、血管通透性和内皮细胞损伤。尽管数十年来直在研究和内皮细胞损伤。尽管数十年来直在研究ARDS治疗的有效药物治疗,但ARDS管理仍然主要是支持性的，临床实践中探索的药物疗效有限,临床试验失败。表1概述了ARDS研究中测试的主要药物的作用机制及其当前使用情况。Table1.MechanismsofactionandcurrentstatusofthemaindrugstestedinARDS.Drug.RationaleforUsinginARDSCurrentStatusNMBAsNMBAsparalyzeskeletalmusclesbyblockingthetransmissionofnerveimpulsesatthemyoneuraljunction[102,103].ConsideredincasesofearlyandsevereARDSwithdeepsedation,invasivemechanicalventilation,andtheneedforpronepositioningwithin48h.ThereisnoevidencetosupportNMBAsroutineandearlyuse[102,103].CorticosteroidsAnti-inflammatoryproteinexpressionisregulatedinthenucleusbytheactivatedglucocorticoidreceptor-glucocorticoidcomplex,thusreducinginflammation[104].Notapprovedasamedicaltreatmentguidelinewithnodearbenefitsinoutcome.Accordingtocurrentresearch[104-106],therecouldbeasignificantpatientbenefitandtheriskofadverseeventsisthoughttobelow.However,clinicaltrials,themajorityofwhichwerecarriedoutbeforetheadventoflungprotectiveventilationstrategies,providedcontroversialresults.CorticosteroidsmaybebeneficialforcertainsteroidresponsiveillnessesthatresembleARDS.AspirinAspirinactsonplateletaggregationviainhibitionofplateletthromboxaneA2-synthesis.InARDS,aspirinreducespulmonaryneutrophilinfiltrationaswellasalveolarinflammationandinjury[107].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome|107J08].InterferonsInterferonsareanti-inflammatorycytokinesInARDS,theyfacilitateclearanceofbacteria,neutrophilapoptosisandefferocytosis,andpromotelungrepair[109].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome[109].VitaminsVitaminDhasanimmunomodulatoreffectoninnateandadaptiveimmunity[110],whereasvitaminCattenuatestheexpressionofpro-inflammatorycytokinesandinhibitsnuclearfactorkB[111].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome|110J11].StatinsStatinsactviainhibitionofhydroxymethylgiutaryl<oenzymeAreductaseandalsohavemanyotherpleiotropiceffects,suchasanti-inflammatoryandanti-proliferativeeffectsonlunginflammation[112].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome[113]Statinsmayprobablyhavedifferenteffectsaccordingtopatient'ssub-phenotype|114-116].N-acetylcysteineN-acetylcysteineactsasanantioxidant[117].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome|118J19].(3-AgonistsP-Agonistsreducebronchospasm,airwayresistance,andinflammationaswellasimprovealveolarfluidclearanceandstimulatealvwlarepithelialandendothelialrepair,thusbenefitingpulmonarymechanics[120,121].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome[120,121].SivelestatSivelestatisaninhibitorofhumanneutrophilelastase.InARDS,itimprovesoxygenationandreducesinflammation[122,123].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome(124].VasodilatorsNitricoxideactivatessolubleguanylylcyclase(sGC)toproducecyclicguanosinemonophosphate(cGMP).Itimprovesoxygenationbyincreasingperfusiontowell-ventilatedlungregionsaswellaspresentsanti-inflammatoryeffects1125J26].Prostaglandinshavevasodilatoryproperties[127].Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome[125-127].Drug.RationaleforUsinginARDS CurrentStatusSurfactantsSurfactantsactbyreducingalveolarsurfacetension,thuspreventingalveolarcollapseandlimitingpulmonaryedema.SurfactantsNotapproved.Noclearbenefitsinoutcome[128,1291.alsohaveanti-inflammatoryandantimicrobialproperties[128].SolnatideSolnatideisasyntheticpeptidemimickingtheleetin-likedomainoftumornecrosisfactor.InARDS,itreducesextravascularlungwater7A .KT. . ， 小2z. 、 J、. ...... ..° Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome11301.(edema)andactivatesepitheha!sodium rrchannels,increasesoccludinexpression,thusimprovinglungfunction[130].DilmapimodDilmapimodisap38mitogenactivatedproteinkinase.ItreducesthelevelsofproinflammatorycytokinesandchemokinesNotapproved.Noclearbenefitsinoutcome|132].aswellascellinfiltrationtoinflammationsites|131].KGFandGM-CSFKGFisamitogenforspecificdifferenttypesofepithelialcells.InARDS,KFGinhibitsapoptosisandhasmitogeniceffects.GM-CSFNotapproved.Noclearbenefitsinoutcome[133-135].stimulatesmaturationofalveolarepithelialcells[133,134).NebulizedheparinInARDS,nebulizedheparinimproves 〜一 .. 」 . ,r Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome11551.oxygenationandreduceslungedema rrMSCsMSCsmodulatetheimmuneresponseand 4f. .K.. , . 口”―. . ..ir/i Notapproved.Noclearbenefitsinoutcome1136-1381.reducelunginjury[136]. rrTableLegend:ARDS=acuterespiratorydistresssyndrome;NMBAs=neuromuscularblockingagents;KGF=keratinocytegrowthfactor;GM-CSF=granulocyte-macrophagecolonystimuhtingfactor;MSC=mesenchymalstromalcells.表1.在ARDS中测试的主要药物的作用机制和现状。4.1.神经肌肉阻滞剂神经肌肉阻滞剂（NMBAs）在ARDS研究中得到了广泛的研究。它们的使用总是与镇静剂和镇痛药相关联，以在深度镇静下维持瘫痪并保证被动机械通气。然而，最近，初始ARDS治疗的最终目标是提供早期主动呼吸，从而减少肌肉萎缩并改善氧合。尽管减少积极努力以改善重度急性呼吸窘迫综合征患者的氧合已被证明具有优势，但荟萃分析表明，对于采用早期和持续输注NMBA或其他包括较轻镇静剂的策略，仍未达成共识。当使用48小时时，NMBAs似乎可以改善中度至重度ARDS的氧合并降低气压伤的风险，对死亡率，无呼吸机天数和机械通气持续时间没有明显益处。最新指南得出结论，对于早期和重度ARDS伴深度镇静、有创机械通气和需要在48小时内俯卧位的病例，应考虑使用NMBA,但没有证据支持在ARDS中常规和早期使用NMBAO42皮质类固醇皮质类固醇在ARDS治疗中的作用仍有争议。有人推测，其强大的抗炎作用对ARDS有好处。止匕外，在C0VID-19大流行期间的实质性发展证实了皮质类固醇对严重的COVID-19ARDS患者的潜在好处。ARDS研究中测试类固醇的演变包括不同的类固醇类型、剂量、开始治疗的时间和持续时间。此外，关于肺部保护性通气的出现，几项研究是在不同的时间段进行的。甲基强的松龙在综合征各阶段的早期和晚期都进行了测试，但没有提供明显的益处。在最近的一次试验中，Villar等人没有使用甲基强的松龙，而是测试了地塞米松，改善了生存率。在DEXA-ARDS试验中，地塞米松20毫克，每天一次，连续5天，然后是10毫克，每天一次，连续5天，增加了无呼吸机天数（组间差异。4.8天;95%CI,2.57-7.03,P<0.0001）,并显著降低了60天的死亡率（21%vs.46%）。最近一项来自八项随机对照试验的荟萃分析支持使用皮质类固醇可降低死亡率（相对风险,0.71;95%CI,0.54-0.92）o然而，皮质类固醇不能被视为ARDS患者的标准治疗，ARDS患者反应的异质性可能是这种治疗反应不确定的一个原因。为什么药物治疗在ARDS中失败？个体化医疗的重要性多年来，支持性治疗在急性呼吸窘迫综合征的治疗中显示出一些积极的结果。然而，药物治疗并未显示出类似的益处，这可能归因于该疾病的异质性。目前关于ARDS临床试验设计的知识表明，在旧的试验中，对该疾病的识别是不准确和不及时的：调查有ARDS风险的患者与已确诊的ARDS患者在选择要测试的药物时没有考虑病因，没有关注患者的变异性（不同的表现，不同的表型和基因型）或治疗方法的异质性（各国的治疗标准可能不同），并且没有应用新的试验设计（即贝叶斯分析、平台试验、适应性试验）。当考虑ARDS的异质性时，在测试以前未能证明疗效的药物上取得了一些积极的结果。一组研究人员重新分析了五项成人患者的随机对照试验，一项在儿科中，以及两项观察性研究，其中原始结果为阴性;使用基于机器学习模型的新方法，通过亚表型ARDS发现了失败治疗的疗效。由于这种方法，研究人员发现了两种亚表型：高炎症和低炎症。Liu等人对肺泡试验的二次分析表明，表型1（实验室异常值和器官衰竭较少）的患者无呼吸机天数较少，无ICU天数较多，PEEP策略较高。然而,在LIVE研究中，Constantin等人并未证实根据计算机断层扫描确定的针对肺部形态的个体化机械呼吸机策略与更好的生存率相关。在对测试辛伐他汀的HARP-2试验的重新分析中，Calfee等人］发现辛伐他汀在高炎症表型中使用生存率更高。在分析FACTT队列时，液体保守策略与表型11（白细胞计数、心率、RR、收缩压较低、年龄较小）的死亡率改善有关，但对表型IIK年龄较大、血清肌酊、血尿素氮水平升高、血清碳酸氢盐水平较低）有相反的影响。然而，当用潜在类分析方法重新分析SAILS研究时，在亚表型中没有发现有益的影响。这就提出了ARDS亚表型的方法是否应该改进的问题（图2）。STANDARDAPPROACHPERSONALIZEDMEDICINESTANDARDAPPROACHPERSONALIZEDMEDICINErmrmOOOrmrmOOOOOOrmrmARDScohortARDScohortsARDScohortARDScohortsFailedalldrugstestedHyperinflammatory

sub-phenotypeHypoinflammatory

sub-phenotypeFailedalldrugstestedHyperinflammatory

sub-phenotypeHypoinflammatory

sub-phenotypeLiberalfluidstrategySimvastatinConservativefluidstrategyHighPEEPstrategyLiberalfluidstrategySimvastatin图2.个体化医疗方法与标准方法的比较。ARDS,急性呼吸窘迫综合征；PEEP,呼气末正压。应用潜伏类分析的个性化医疗，确定了两个亚型，它们对一些药物治疗和支持性治疗有积极的反应，而这些药物治疗和支持性治疗以前在更广泛和不均匀的ARDS队列中未能显示出效益。通过仔细检查纳入临床试验的候选药物，并研究ARDS的风险因素，表型和生物学途径作为研究设计的一部分，有可能提高正在研究的疗法的有效性，同时希望避免过早放弃潜在的有用治疗。因此，根据亚型、内型、表型和生物标志物对危重症ARDS患者进行分类可能非常有益。对于晚期癌症患者，这种方法是有效的。然而，这种策略的容易可行性可能受到以下事实的限制：由于共存的潜在过程和疾病，危重患者是最难分层的人群之一。ARDS临床试验设计方法需要重新考虑。ARDS并于2012年在柏林共识标准中进行了更新。所谓的柏林定义根据缺氧水平将患者分为“轻度”（氧分压（PaO）2）/吸入氧的分数（FiO2）介于200至300mmH之间，呼气末正压通气（PEEP）或持续气道正压通气（CPAP）>5cmH2O），"中等"（PaO2/FiO2介于100和200mmHg之间，PEEP>5cmH2O）和"严重"（PaO2/FiO24100mmHg,PEEP>5cmH2O）的急性呼吸窘迫综合征。尽管柏林定义有助于在临床试验中对患者进行分层，但ARDS仍然是一种独特的异质性综合征，具有不同的基础病因和临床表现。临床上被归类为"重度〃急性呼吸窘迫综合征（PaO2/FiO2<100mmHg,PEEP>5cmH2O）在尸检时并不总是表现出弥漫性肺泡损伤的典型病理生理学特征。同样，有人观察到，用高流量鼻氧治疗的急性缺氧性呼吸衰竭患者的生物标志物与ARDS的有创机械通气患者相同。一些研究调查了该综合征早期阶段自然呼吸下的柏林标准。在早期阶段，Coudroy等人利用Pa02/Fi02<300和双侧肺部浸润确定了没有正压通气的ARDS患者。最近的ARDS定义的临床有效性尚不清楚,迄今为止进行的基于该定义入选患者的试验经常无法找到有效的药物治疗方法。2015年，Villar等人提出了基于四类机械通气患者的新分类，发现使用PaO2/FiO2<150和PEEP为10cmH2。时，肺功能障碍程度是异质性的。在24小时内，根据严重程度，四组的死亡率有明显的不同。然而，Caironi等人指出，使用的PEEP程度会大大影响PaO2/FiO2，从而使ARDS严重程度的评估产生误导。作者建议继续使用5cmH2OPEEP的柏林标准，以更好地评估肺部可吸收性和水肿，并将偏倚的风险降到最低。的临床试验实施可能受益于以下策略：（1）确定适当的患者亚群;（2）临床试验丰富策略（例如「实际丰富"，例如选择无疑会坚持治疗的患者，没有服用任何其他与相关药物类似的药物，并且不太可能死于其他疾病;〃预后丰富"，例如识别高危患者;以及"预测性富集"，例如选择可能对治疗有反应的患者）；（3）确定用于患者选择的生物标志物、危险因素、表型和内型;（4）将生物标志物纳入临床研究的目标;（5）采用自适应随机化策略；（6）开发具有新有趣统计分析的机器学习模型;（7）使用更准确地再现ARDS的临床前模型;（8）选择合适的患者。未来方向关于支持疗法的几个问题仍未解决，包括使用自主呼吸、限制自主呼吸患者的VT、根据肺容量设置VT、根据灌注设置PEEP、最小化不同步以改善结果、机械功率与结果的关联，更高的PEEP不劣于俯卧位,APRV用于传统机械通气，ECC02R用于促进超保护性肺通气或促进自主呼吸，或将VV-ECMO的使用扩展到非常严重的ARDS病例之外，等等。所有这些点肯定会在未来进行调查。关于药物治疗，潜伏类分析和生物表型的鉴定似乎对ARDS的未来找到有效的治疗方法很有希望。另一个新的前沿领域是组学方法。然而，在床旁应用仍然困难，需要进一步检查。个体化医疗很难在现实世界中实施。在设计临床试验以测试个性化方法的疗效时，应考虑几种策略。一些问题仍然存在：（1）如何最好地选择病人；（2）如何方便快捷地测量快速读出参数；（3）如何分配病人接受一种疗法而不是另一种疗法；（4）如何获得快速可行的生物标志物试剂盒；以及（4）如何实施行政照顾。结论尽管自ARDS的第一个定义以来已经过去了50多年，并且已经进行了几项试验，但我们还没有有效的药物治疗。精准医疗时代ARDS的未来致力于识别可治疗的特征，从而寻找ARDS病因，生理学和亚表型。生物标志物和多组学方法是潜在的有利策略，需要进一步研究。来源：Battaglini.ChallengesinARDSDefinition,Management,andIdentificationofEffectivePersonalizedTherapies.JClinMed2023;12:1381用于定义ARDS的标准已经随着时间的推移而发展，但仍需进一步发展，以确保该定义也适用于低收入环境，因为在这些环境中，诸如血气分析等资源并不广泛可用。Riviello等人的基加利定义显示，4%的医院住院病人符合ARDS的修正标准，不需要PEEP;脉搏氧饱和度与Fi02的比值(SpO2/FiO2)为315或更低；肺部超声检查或胸片检查有双侧不透明。Kwizera等人也支持这些发现。在精准医疗时代，ARDS的未来致力于识别可治疗的特征，从而关注ARDS的病因学、生理学和生物标志物。支持疗法多年来,ARDS治疗一直具有支持性，专注于保护性机械通气策略的概念，以减轻呼吸机诱发的肺损伤。肺保护性通气是标准做法，但使用神经肌肉阻滞剂和俯卧位是挽救策略。我们将详细讨论这些内容。ARDS患者机械通气的建议参数如图1所示。Rule1Rule2Vt4-6Rule1Rule2Pplat<27cmH2OAP<15cmH2ORR<30breaths/minPEEP<15cmH2O,considerpersonalizedPEEP,MP<17J/min,considerECCOjR/ECMOrfMP>17J/minPronepositionfor12-18hoursifPaOJFiO2<150NMBAsinsevereARDSwhenappropriateRMscanbeuseful,butarenotroutinelyrecommendedConsiderrescueECCO2R/ECMOifdoesnotimprove'PaOyhOjtable/Oxygendefcveryandmetabolicresponse'Lungimaging/Lungrecrutment图1.为ARDS患者设置呼吸机的十条黄金法则。VT,潮气量；PBW，预测体重；IBW,理想体重；Pplat,平台压；AP,驱动压；RR，呼吸频率；PEEP,呼气末正压；MP,机械功。ECC02R，体外二氧化碳清除;ECMO,体外膜氧合；PaO2,动脉血氧分压；FiO2,吸入氧分数；NMBAs,神经肌肉阻滞剂；RM,复张操作。潮气量肺保护性通气的基石是ARMA试验，该试验表明，与10-12ml/kg体重的较高VT相比，6ml/kg预测体重的低潮气量（VT）可以提高生存率。最近的试验和荟萃分析推荐使用低VT然而低VT通气通常在ARDS中没有得到充分利用。一项跨越50个国家、包括3022名ARDS患者的多中心国际前瞻性观察研究（LUNGSAFE试验）报告说，ARDS只有60%的时间被临床医生识别，不到三分之二的ARDS患者接受的VT<8mL/kgPBWO一项针对482名ARDS患者的研究发现,VT在6.5mL/kg以上每增加1mL/kg,ICU中的死亡率就会增加23%。止匕外，与那些接受较高VT（8-10mL/kgPBW）后又接受较低VT的患者相比，从一开始就接受较低VT（6mL/kgPBW柏勺患者在ICU的总体死亡风险较低。这与ARDSNet试验形成鲜明对比,该试验报告称,在最初48小时内使用高VT通气与医院死亡率的增加没有关系。目前的指南和临床方法建议根据病人和疾病的特点进行个体化的机械通气，目标是4-6ml/kg的VT,不超过8ml/kgPBW的VT,目标Pplat<30cmH2O,因为更高的值会导致肺泡过度膨胀，导致肺损伤和死亡。呼气末正压和肺泡复张应用PEEP会带来一些好处，如肺泡复张、减少肺内分流和增加动脉血氧饱和度。实验研究表明，PEEP可以防止周期性开放和关闭可能造成的肺损伤，因此通过保持肺泡开放，保护病人免受VILI的伤害，否则肺泡会在呼气末变得塌陷或被淹没（复张）。然而，PEEP也会造成不利的影响，包括增加吸气末的肺容量，以及通过增加肺部压力和应变来增加容积伤和VILI的风险。PEEP会减少心输出量，因为一定水平的PEEP会增加胸膜压力和右心房压力,从而减少静脉回流。PEEP还通过缩小或闭塞肺泡间隔血管增加肺血管阻力，从而增加右心室后负荷，进一步降低心输出量。四项大型随机临床试验（ART、ALVEOLI、ExPress和LOV试验）共招募了3264名患者，比较了较高PEEP（约15cmH20）和较低PEEP（ART试验中约8cmH20或13cmH20），即使有试验表明较高PEEP对患病患者的生存有利，但都未能提高生存率。有趣的是，ART试验报告说，在高PEEP水平下，死亡率更高。这并不完全与高PEEP水平有关；还应用了广泛的复张手法（RMs）方法。因此，需要监测潜在的病理生理学、肺部力学和可复张性程度来评估PEEP的影响。对这些争议的解释可能与在未经选择的人群中应用PEEP有关，从而导致过度扩张和肺部损伤。此外，高PEEP水平可能会导致有害的血流动力学影响，从而增加分流、死腔和右心室后负荷，并减少心输出量。假设较高的PEEP可能会导致肺单位的复张，但并不经常观察到，它可能会导致过度充气和肺顺应性降低。在Constatin等人的研究中（LIVE研究），作者根据肺部形态调整PEEP水平以及其他策略。对照组的病人接受6ml/kgPBW的VT,PEEP符合低PEEP和Fi02表的要求。鼓励早期俯卧位。试验组的局灶性ARDS患者接受了8ml/kg的VT，最小PEEP和根据成像时肺部形态的俯卧位治疗。非局灶性ARDS患者则接受了复张动作、高PEEP和6ml/kg的VTO这是一个尝试根据疾病的模式进行个性化机械通气的例子。一项meta分析纳入了18项随机对照试验，纳入了4646例中至重度ARDS患者，发现高PEEP联合肺RM可能会增加死亡率。这凸显了个体患者对PEEP策略反应的异质性，以及对个性化PEEP方法的兴趣日益浓厚。迄今为止，我们仍不确定哪种策略是设置PEEP的最佳策略，以及个性化PEEP策略是否是更好的选择。最近，讨论了"在允许肺不张和缺氧的情况下保持肺部休息”的概念。耗氧量（V02）取决于氧输送（D02），但荟萃分析并未证实实施此参数可以提供优势。然而，可能更可取的是采取一种策略，考虑到心输出量评估、静脉混合水平（如果ARDS在正常代谢反应下）、二氧化碳分压（PaCO2）差作为D02不足的标志，以及PETCO2/PaCO2来调查那些可能需要生理死腔监测的ARDS患者，作为肺部效率和PEEP设置的总体指标。驱动压和平台压驱动压（AP）或膨胀压代表了VT和呼吸顺应性之间的比率，这可以通过床边的Pplat-PEEP