粉体技术在制药工业中的应用

粉体技术在制药工业中的应用分析在医药产品中固体药物制剂约占70％～80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等；涉及的单元操作有粉碎、分级、混合、制粒、干燥、压片、包装、输送、贮存等。多数固体制剂在制备过程中需要进行粒子加工以改善粉体性质，从而满足产品质量和粉体操作的需求。粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚，使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化，随着现代科学的发展和GMP规范化的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道，引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。1983年日本国成立了粉体工程学会的下设组织“制剂与粒子设计部会”。1986年，英国材料处理委员提出“无视技术和经济重要性的科学家和工程师才不接受粉体技术的教育”。我国于1991年8月在原国家医药管理局科教司的支持下，在沈阳药学院举办了首届“粉体工程及其在固体制剂中的应用”研讨会，目的是在国内普及粉体工程的最基本的理论和试验方法，学习交流粉体工程在固体制剂中应用的经验和体会[1]，使与会的工程技术人员、科技人员认识到粉体技术在固体制剂中的重要作用。1粉体的基本概念和性质1.1粉体的基本概念粉体是指无数个固体粒子的集合体，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的最小单元，通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴，通常将≤100μm的粒子叫”，＞100μm的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶，称为一级粒子；也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，称为二级粒子。在制药行业中，常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1μm到片剂的10mm。1.2粉体的性质物态有3种，即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性，而固体没有流动性；但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性，具有与气体相类似的压缩性，也具有固体的抗形变能力，所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究[2]。粉体的基本性质有：粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中，第2期崔福德等:粉体技术在制药工业中的应用69即使是单一物质，如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同，粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。爷2滴粉体戒性质内对制昆剂工读艺的蔑影响疼2.目1长对混蔽合均职匀度隶的影嗓响魔固体夺药物迎制剂厅产品吉往往想由多续种成絮分混犬合而蜓成，姐如复厌方制性剂或担加入暮的药矿用辅箩料等晋。拿为了距保证释制剂拾中药茄物含扰量的幕均匀隆性，努需对棒各个赏成分农进行塑粉碎是、过测筛使柏成一魔定粒砍度的引粉末廊之后载进行钟混合寇。从丧粉体寇性质完的角朱度考可虑，手影响雕混合君均匀睛度的贴因素密有：鲜a.麻粒子佣的大确小：悟粉体做的混潜合虽程然达押不到赤像溶台液的信分子真混合乡程度凡，但假只要岛各组惜分的贞粒径开足够惜小，盈且粒城子间央作用村力足翼够小膀时就童可达载到较途理想魔的均璃匀度菠；蚁b.适各组客分间次粒径角差与批密度如差：逮在混担合过反程中设，粒刷径较鞠大的冶颗粒史上浮源，粒钻径较罢小的诊颗粒棋下漏次；密杏度较居大的状颗粒政下沉劝，密鉴度较榨小的鸽颗粒臣上浮岭。不泳仅给举混合贱过程楼带来汇困难璃，而其且已置混合今好的蝇物料妈也能激在输凝送过袋程中送再次证分离楚。因隙此混险合过袭程中糠应尽沿量使巷混合交物料矿的密毙度和故粒度胖相接网近；伸c.巩粒子踩形态局和表专面状嘉态：鞋形态疗不规吐则、疑表面茶不光鸡滑的较粒子野混合材时虽固不易挽混合习均匀馅，但横一旦扯混合协后不片易分捷离，细易于股保持拍均匀拜的混款合状亿态；日但在岩混合座物中冒混有寇表面乔光滑绕的球垒状颗籍粒时革其流趴动性胜过强警而易傻于分求离出压来；欣d.猎静电慢性和缩表面虎能：脏混合傅过程曲往往拿在粉丸末状库态下亮进行蓬，如夫果空鸣气状陕态比厨较干夹燥（傍如相控对湿项度小融于春40杂%阿）就貌容易烧产生说静电句而聚窜集；劣粉末抽状态如的表宏面能泳较大捷也易蔑于聚除集，吊使混摸合带氏来较卡大的按困难兴。这披种情楼况发钟生时兼宜采嚼用过捉筛混轮合法达，使形聚集绍的粉届末团硬在过泼筛过摇程中贷破碎俭，并哈加入酬润滑抖剂或平表面妇活性钱剂以命防止轰粉末谈聚集易。碎2.漏2推对固社体制带剂分肝剂量染的影瓣响烈片剂握、胶堂囊剂门、冲硬剂等奸固体都制剂蓄在生介产中哀为了驱快速踪而自察动分技剂量应一般剧采用哀容积归法，良因此摊固体柏物料妇的流赌动性裂、充访填性害对分杨剂量盯的准港确性面产生惹重要渗影响宋。冒2.抹2.已1拾流动圆性影峰响沈粉体霜的流穷动性腿与粒较子大番小、岁粒度样分布板、粒然子形脚态、梢表面铲状态乖、堆藏密度形等有舌关，定可用渗休止赖角蚀[侍α]财、内随部摩位擦角铁[互θ]同、剪坐切粘趁着力杯[那C]室沫、久狱野跪—漂川北水方程扯的参坐数类[园K研、闯a捞、持b]隔隔、流留动指卷数综飘合指框数闲[个I]稻法等蜓评价想。常苏用的魄方法短是测仗休止预角，道一般跑认为亿休止评角存α绕＜坝30倒°氧时流让动性蠢很好牙，盟α映＞杂45对°繁时流许动性宜差。托但实腊际生冬产中素α奇＜缸40娘°艘就可脸满足复分剂诱量的光生产拒要求灵。通闹常可偶以采桨用以即下方贺法改胶善粉身体的潮流动枯：信a.庭造粒僚：粉裁体过授细，锻分散总度和易表面董自由左能很开高，服容易业发生费自发驼的附纯着和魂凝聚斑从而脾影响米其流灭动性尼，造般粒后算表面赔能小绑、不育易聚雪集，哑可以塔改善伴流动封性。独一般溪情况烟下，露粒径浩小于卧10垮0雁μm誓载时流悟动性博差，邪大于兰20镇0刑μm杯时流搂动性抵较好廉，如雀粉末蚂状乳畅糖，岂粒径庭小于荷74加μ扫m梨时，挠休止鼻角为珍60窝°任、堆牲密度午为谊0.堤34电g多·c悔m-类3诸，流驶动性佣很差早；但食制成榜粒径推在皮14贞9券～欢42汉0眠μm工漂的颗抽粒后堤其堆康密度弯变为处0.青5热g·士cm磁-3摔、休拳止角马为旁38杏°胃，大争大改类善了魔乳糖改的流咱动性补；省b.泛增大青颗粒脆密度志：颗尤粒自女重大膀于粒国子间谎粘着锄力时狡可以堵流动慎，粘呀着力私大于辅颗粒涌自重童时不团易流脖动，减显然细密度舒大的祖粒子障群其劣流动伐性好苹。如绒果采幕用不泄同造急粒方倒法或志不同尸种类鞭、不赤同量敢的粘光合剂船，就猜可以酒改变态物料皆的堆班密度屋，从货而改准善流食动性另。生鹊产时跃堆密瓣度大摔于械0.忌4忍g·强cm凝-3旬断可满悔足较乞好的包流动迎性；占c.苏加入应助流锦剂：绿滑石逼粉、将微粉洲硅胶师等粉资末附限着在痕颗粒机表面狗可以毁大大现改善滔物料燥的流盏动性镇，但描不能唇加入缓过多追，过慈多反谜而降下低流狂动性捧，常酬用范季围为归0.目1%柴～蝶2%珍。优萄质微浓粉硅贷胶的海粒径集极细胁，其核比表绸面积阳高达如20书0缓m2吼·g摸-1贿尤以上四，用次量仅鉴为颗中粒量祥的薪0.询1%伯挎即可茎取得舞满意脱的效炎果。徒另外瘦，加军入药盯物或成辅料合的细盆粉也叉可以浮产生划助流除剂的般作用哀。勇但是晨关于殿装量处均一众性与赵粉体志流动只性之励间的杨关系起，有甜不同邮的看蔬法。勺流动俯性差坝的粉细体由手于密斯度差用异，熄装量杂差异粱会较鸣大；抄流动叠性好胞的粉猴体不米能充积分振陡实，披也能抢会导逗致较狐大的浸装量摧差异颂；也蓄有人近认为煮粉体乞的流窄动性态与装铺量差芽异无啊关。缸Li茫nd谋a族A.倦F倦el榆to虫n甩等绝[3久]景考察忌了微钥晶纤摇维素呀（煎MC模C庭）和显硅酸姨化微俭晶纤布维素额（企SM悦CC底）填嘱充硬田胶囊希的载耐药量佳和装广量差扶异。耀结果域表明线，密脉度较鸦大、疏流动萄性好劣的腥SM猫CC锣喊载药疯量大宾，装猛量差们异小膊，但剩发现壮流动歼性不筒同的贴几种而处方米装量邮差异丘并不皆显著怒。爱2.振2.扫2节充填证性影羞响乞粉体芹的充菜填性天是粉挣体集闭合体熟的基苏本性检质，简在胶射囊、淘片剂仗的装理填过陷程中酿具有拥重要雹的意单义。醒物料俱颗粒痒的大沾小、行形状淹、粒芝度分邻布、束堆密钉度及尤空隙镰率等粉可直忍观地糊反映骂出其荐充填彼性。皆当颗躁粒的你粒度父分布牵很宽灿时，断由于撑大、往小粒辩子易称发生薯分离病现象舍而使内堆密梳度产孙生差释异，拜充填桑不均可匀，看容易挡造成拾分剂夕量的梳差异糕；林如果漂粒度派过大燕，易装产生虏严重史的重替量偏悉差，次因此映在流偏动性捷满足叹生产岔的条元件下茄粒度写越小元充填给量越蛾均匀喂。另欺外，要粉体吐的充芒填性幕与粉左体的粥流动眉性直林接相朝关。浆在粉摸体的奋充填鹿过程贪中，虎粉体仍颗粒欠的排愈列方摆式、赞振动弄与否草、以杆及是跟否加坦入助拥流剂廉等均念影响早到粉眉体的遍充填尼状态医。估2.残3咏对压习缩成精形性厅的影择响增压缩临成形柜性表龄示粉伏体在阅压力针下减哲少体鱼积、图紧密寄结合抖形成注一定决形状杏的能灾力。纯压缩降成形劝性的古评价锈方法秋很多们，如假压痕普硬度舍、径属向抗遣张强杯度、粘轴向秧强度阻、弯常曲强习度、筝破碎群功等际，也拔有在底粉末洲的压阵缩过正程中北测定是应力负缓和飘值、腥粘结拌指数祸、脆确碎指度数、象可压里性参谣数等罗，其琴中最侨常用疼而简宇便的娇方法充是测巷定其资径向殃破碎惰力算——各硬度尿，与食单位繁面积叮的破馋碎力竹——妖抗张摔强度伞。茫2.葛3.孕1演压缩至成形厕机理岩物料醉的压逐缩成立形性些是一悼个复内杂问灯题，顶许多皮国内盏外学动者在港不断算地研榆究和返探索存压缩小成形武机理奸。目嚼前主荣要有膝以下沈一些芦观点雹：易a.众压缩妻后粒滔子间赤距离愧很近晒，从臂而产睁生粒摄子间矿力，誉例如犁范德待华力扯、静起电引锻力等煮相互手吸引子而使垫成形外；弯b.址压缩夫后粒依子产走生塑倚性变膀形，正从而链粒子歉间的上接触正面积针增大听，粒谜子间邮力也签增大峰；夺c.况粒子扎受压往变形品后粒乔子相爸互嵌炮合而牌产生僚机械疤结合插力；把d.更在压精缩过敌程中诞产生闪热，吃熔点兰较低括的物康料部含分地够熔融杠，随脾后再办固化册而在少粒子巨间形修成指“宪固体住桥吧”命而成患形；竭e.规压缩爷过程蚁中，悄配方虏中的防水溶量性成午分在颈粒子打的接伙触点泛处结这晶析财出而萄形成姐“碗固体朋桥害”廊，使玩物料喊成形拌并保献持一兴定强众度；耳f.责粒子锈受压擦破碎迟而产务生新源的表袭面，昆新生寒表面剃具有纸较大托的表貌面自厚由能袄而导倍致粒肺子聚嘱集成护形。好其实徒在粒绪子的非压缩邮成形孩过程骂中，氧并不桨是只屑存在勺上述个一种慰机理映，有亚可能何两种框或几舍种机茧理在老同时勉发挥咽作用跟。粘2.欧3.碗2扣裂片伐问题依及解刃决方演法覆在片种剂压愤缩成损形过棒程中纵，由汤于粉句体性省质方怨面的琴原因陶可能奸导致火某些妖问题菊，如竖粘冲雄、色湿斑、站麻点冻及裂盆片等公。其交中裂晶片（暗包括分顶裂奶和腰屋裂）脱是个量令人荡头疼团的溜“破常见省病继”弹，如献果物吹料中湿细粉弯太多径，压暑缩时火空气悦不能尺排出厌，在坏解除野压力突后空认气体宁积易恰发生葵膨胀株而致德裂片将。目苹前引旁起人绘们重井视的敌压力缘分布劲学说集认为范：压秀片时汗由于度颗粒净与颗广粒、疏颗粒漫与冲产模壁引间的仪摩擦丸力造梅成片芝剂内迹部传铁递的存各部价位的耽压力半分布龟不均思匀而伍在片葛剂内辫部产占生喜“略内应守力之”捆，应尝力集锁中部惭位容逼易裂捡片。叼另外务，压伟力分答布还伶与药涝物性备质有罪关。连多数都药物易为粘企弹性管物质倡，压牙缩时渣既发犯生塑昼性变抛形，取又有抛一定允程度劫的弹怎性变端形，采当外裤力解膜除后较，弹悦性内将应力遗趋向宰松弛掠和恢振复颗墨粒的荐原来狸形状宪，并更使片翠剂的窝体积昂增大论而致浇裂片资。近仗年来轮不少多研究堂者用怠粘弹雕性理箱论和酸方法庄研究故粉体拨的压瑞缩成沃形性唯。反痰映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