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文档简介
抗糖尿病药物AntidiabeticAgents
1糖尿病分类:胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM,1型)非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM,2型)特异型糖尿病2抗糖尿病药物:胰岛素及类似物(InsuinandItsAnalogs)促胰岛素分泌药物(InsulinotropicAgents)胰岛素增敏剂(Insulin-SensitizingAgents)α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-GlucosidaseInhibitors)二肽基肽酶-IV抑制剂(DPP-IVinhibitors)3第一节胰岛素及类似物
InsuinandItsAnalogs
1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素1950年代确定了牛胰岛素的分子结构1965年,我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素4胰岛素类似物胰岛素Aspart-速效胰岛素Lispro-速效胰岛素Glargine-长效胰岛素Detemir-长效5第二节促胰岛素分泌药物
InsulinotropicAgents
磺酰脲类(Sulfonylureas)格列奈类(Glinides)6作用机制:通过与胰岛β细胞膜上的受体结合,抑制了细胞膜上ATP敏感性钾离子通道,使β细胞内的钾离子浓度升高,细胞膜去极化,促使细胞膜上的电压依赖性钙离子通道开放,细胞外的钙离子顺利进入β细胞,从而促使胰岛素分泌。7磺酰脲类
Sulfonylureas先导物氨磺丁脲通式:8代表药物格列本脲Glibenclamide(优降糖)格列吡嗪Glipizide(美吡达)9格列美脲
Glimepiride 亚莫利格列齐特
Gliclazide 达美康10格列美脲的合成:11格列奈类
Glinides先导物Meglitinide
12代表药物瑞格列奈
Repaglinide那格列奈
13米格列奈Mitiglinide14瑞格列奈的合成:1516那格列奈的合成:17米格列奈的合成:18第三节胰岛素增敏剂
Insulin-SensitizingAgents
双胍类(Biguanides)噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)19双胍类
Biguanides作用机制:促进外周组织对葡萄糖的利用,减少葡萄糖的吸收。代表药物:二甲双胍Metformin20噻唑烷二酮类
Thiazolidinediones作用机制:通过激活过氧化物酶体增殖活化γ型受体(PPAR-γ),调节某些胰岛素反应性基因的转录,增加了胰岛素的敏感性并改善外周组织对胰岛素的抵抗,纠正血糖和脂质异常而降低血糖。21代表药物:罗格列酮
Rosiglitazone
吡格列酮
Pioglitazone22罗格列酮的合成:23吡格列酮的合成:24非噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂:代表化合物:JTT501JTP2099325第四节α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-GlucosidaseInhibitors
作用机制:
可逆性抑制α-葡萄糖苷酶,延迟多糖和双糖转化为可吸收的单糖,减轻餐后血糖的升高。26代表药物:阿卡波糖 Acarbose
拜糖平
27米格列醇
Miglitol28第五节二肽基肽酶-IV抑制剂
Dipeptidepeptidase-IVinhibitors
(DPP-IVinhibitors)作用机制:抑制DPP-IV酶的活性,提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平,GLP-1能够增加胰岛素的生物合成及分泌、刺激细胞增生和再生、抑制细胞凋亡,达到治疗糖尿病之目的。29肠降血糖素(incretin)肠道分泌的“化学兴奋剂”,能够刺激胰腺分泌胰岛素。主要有两种:胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,
GLP-1)葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)与GIP相比,GLP-1除了能促进胰岛素分泌外,在血糖调控方面还具有其它重要的作用。30GLP-1的失活研究发现GLP-1体内的t1/2非常短,只有几分钟,GLP-1从小肠上皮细胞分泌后到达肝脏只有1/4的活性形式存在,只有大约10%的活性GLP-1能够进入到体循环参与糖代谢,大部分GLP-1被一种叫二肽基肽酶-IV的蛋白质水解酶水解失活。31GIP和GLP-1调控血糖示意图32以GLP-1为靶点,设计降糖药物GLP-1类似物天然或者人工合成的GLP-1多肽类似物需注射给药Exenatide(AmylinandLily,2005年上市)Liraglutide(NovoNordisk公司,临床III期
DPP-IV小分子抑制剂通过抑制DPP-IV的活性
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