抗病毒治疗的重要性和必要性

慢性乙肝的治疗目标

EASL指南20091：通过持续和最大限度抑制HBV复制，减轻肝组织病变，减少和防止疾病进展至肝硬化，失代偿性肝硬化，终末期肝病，HCC，改善生活质量和提高生存率。国内指南20052：持久抑制及消除HBV，改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变；减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生。从而改善生活质量和延长生命。

1.EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-2422.中华医学会肝病分会、感染病分会.慢性乙型肝炎防治指南2005本文档共53页；当前第1页；编辑于星期六\5点52分抗病毒治疗的重要性和必要性本文档共53页；当前第2页；编辑于星期六\5点52分血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性基线HBVDNA水平,

log10copies/mLlog10HBVDNA中位数的降低

组织学活动指数（HAI）在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001)在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P<3x10-6)Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2003;37:1309-1319.对26个前瞻性研究的回顾024681012024681012–2–101234512345HAI评分的中位改善本文档共53页；当前第3页；编辑于星期六\5点52分随访13年HCC累计发生率1(N=3,653)随访11年肝硬化累计发生率

2(N=3,582)基线

HBVDNA(copies/mL)1对1991-1992年台湾3653例HBsAg阳性的人群进行平均13年随访研究.Chen,etal.JAMA2006;295:65-73.2对1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者进行平均11年随访研究.Iloeje,etal.Gastroenterology

2006;

130:

678-686.高病毒载量与肝硬化及HCC风险增加相关本文档共53页；当前第4页；编辑于星期六\5点52分慢性乙型肝炎的治疗终点HBeAg(+)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

滿意的治疗终点：HBeAg血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)HBeAg(-)慢性乙型肝炎的治疗终点

理想的治疗终点：HBsAg转阴和血清转换；

基本的治疗终点：HBVDNA检测不出(实时PCR检测法：

1015IU/ml或用最敏感的PCR检测法：检测下限值)

EASLClinicalPracticeGuidline:ManagementofCHBJHepatology2009,50:227-242本文档共53页；当前第5页；编辑于星期六\5点52分通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的治疗终点HBVDNA转阴ALT,AST复常HBeAg

转阴AntiHBe

出现HBsAg转阴或血清转换HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者组织学改善本文档共53页；当前第6页；编辑于星期六\5点52分小结首先应通过持久、最大限度抑制HBV复制，才能达到治疗目标。长期抑制HBV复制，才能达到满意的或/和理想的治疗终点。本文档共53页；当前第7页；编辑于星期六\5点52分国内、外已批准上市的抗HBV药物本文档共53页；当前第8页；编辑于星期六\5点52分国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物

干扰素

■普通干扰素（conventionalinterferon-）

■聚乙二醇化干扰素(peg-interferon-)核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ideanalogs）

■拉米夫定(lamivudine,LVD)

■

阿德福韦酯(adefovirdipivoxil,ADV)

■

恩替卡韦(entecavir,ETV)

■

替比夫定(telbivudine,LdT)

■

替诺福韦(tenofovir,TDF)美国、欧盟已批准

■恩曲他滨(emtricitabine,FTC)美国已批准

■克拉夫定(clevudine)仅韩国批准本文档共53页；当前第9页；编辑于星期六\5点52分慢性乙肝抗病毒治疗药物的发展IFN被批准CHB

治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2009国产恩替卡韦本文档共53页；当前第10页；编辑于星期六\5点52分α干扰素与核苷(酸)类似物治疗

慢性乙肝优缺点的比较核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快不良反应少而轻微可口服给药适应证较广，可用于肝功能失代偿期患者疗效不够持久，停药后易复发HBeAg血清学转换率低,疗程相对不固定,须长期维持治疗长期应用可产生病毒耐药突变，使病毒反弹及病情恶化停药后可出现病情恶化干扰素有免疫调节和抗病毒作用HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异有限疗程抑制病毒作用较弱、较慢不良反应较多、较明显需要注射给药适应证较窄，不适用于肝功能失代偿期患者本文档共53页；当前第11页；编辑于星期六\5点52分抗病毒药物治疗慢性乙肝的疗效本文档共53页；当前第12页；编辑于星期六\5点52分抗病毒药对HBeAg(+)慢性乙肝治疗1年的疗效HBeAg

血清转换HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008非头对头研究；检测下限值不同，ETV为300cps/m1，TDF为400cps/m1。本文档共53页；当前第13页；编辑于星期六\5点52分核苷(酸)类似物治疗1年HBVDNA较

基线下降平均水平*

*非头对头研究-7-6-5-4-3-2-10Log10DecreaseHBVDNAat1Year-3.5-4.8-5.5-6.2-6.5-6.9-5.1ETV[6]LdT[4]TDF[5]ADV[1]

10mg1.Hepsera[packageinsert].2.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.3.YooBC,etal.AASLD2005.Abstract186.4.Tyzeka[packageinsert].5.HeathcoteE,etal.AASLD2007.AbstractLB6.6.Baraclude[packageinsert].ADV[2]

30mgL-FMAU[3]LAM[4]本文档共53页；当前第14页；编辑于星期六\5点52分HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008抗病毒药对HBeAg(-)慢性乙肝治疗1年的疗效本文档共53页；当前第15页；编辑于星期六\5点52分NormalizationofALTandHistologicImprovementAfter1YearofTreatmentHBeAgPositiveOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT41-7548687769Histologicimprovement49-5653726574HBeAgNegativeOutcome,%LAMADVETVLdTTDFNormalizationofALT60-7972787477Histologicimprovement60-6664706772LaiCL,etal.NEnglJMed.1998;339:61-68.DienstagJL,etal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.

LauGK,etal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001-1010.LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576-2588.MarcellinP,etal.NEnglJMed.2003;348:808-816.

MarcellinP,etal.2008;359:2442-2455.*SignificantvariationinthebaselineHBVDNAandALTbetweentrials.本文档共53页；当前第16页；编辑于星期六\5点52分恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效本文档共53页；当前第17页；编辑于星期六\5点52分

恩替卡韦治疗慢性乙肝

48周时的病毒学疗效

恩替卡韦(n=354)拉米夫定(n=355)恩替卡韦(n=325)拉米夫定(n=313)恩替卡韦(n=141)拉米夫定(n=145)67HBVDNA检测不出(<300cps/mL)患者比例％

369072191

P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+CHB初治eAg-CHB拉米夫定失效eAg+CHBTTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020对初治慢性乙肝疗效好，对拉米夫定耐药者疗效明显降低。本文档共53页；当前第18页；编辑于星期六\5点52分

恩替卡韦对初治慢性乙肝患者

治疗3年的病毒学疗效(日本研究)

日本047/053/060研究3年治疗队列S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262HBVDNA<400copies/mL

的患者比例0周24周48周96周144周0/6833/6643/6347/6040/460%50%68%78%87%本文档共53页；当前第19页；编辑于星期六\5点52分ETV-053-060研究中有治疗基线、1年和3年有可评价活检结果的患者共19例Knodell坏死性炎症评分4-67-90-310-14日本ETV-047/053/060：Knodell评分在治疗基线、1年和3年的分布情况

患者数目Knodell纤维化评分4310

恩替卡韦3年治疗初治慢性乙肝患者

肝組织学改变(日本研究)

S.Mochidaet.等J.Hepatolgy2008;V48;S2;S262100%有组织学炎性坏死的改善

63%有纤维化的改善本文档共53页；当前第20页；编辑于星期六\5点52分PCR检测HBVDNA的平均改变(log10copies/mL)29ETV0.5mg:33333333333333ADV10mg:3232323232治疗期(周)*主要疗效终点:P<0.0001

–4.42*–

6.23*–

5.08–7.28ETVN=33ADVN=32恩替卡韦较阿德福韦酯有强效、快速抑制HBV本文档共53页；当前第21页；编辑于星期六\5点52分小结恩替卡韦具有强效和快速抑制HBV作用；恩替卡韦较阿德福韦酯具有更强，更快的抑制HBV疗效且无交叉耐药。对阿德福韦酯疗效欠佳或耐药者，可换用或联用恩替卡韦。本文档共53页；当前第22页；编辑于星期六\5点52分恩替卡韦治疗慢性乙肝的耐药本文档共53页；当前第23页；编辑于星期六\5点52分

恩替卡韦在体外(细胞培养)的强效抗病毒作用野生株HBV(ETVEC50=4nM)拉米夫定耐药HBV(ETVEC50=29nM)LevineS,etal.AntimicrobAgentsChemother2002;46(8):2525SeiferM,etal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:3200-3208YamanakaG,etal.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:190-1930.0010.010.11.0101001000ETVLVDADVLdTTFVEC50(M)本文档共53页；当前第24页；编辑于星期六\5点52分USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™

FungSK,etal.Hepatology2005;42(4suppl1):590A(Abstract1001)

LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9:679–693

TenneyDJ,etal.

AntimicrobAgentsChemother2004;48:3498–3507恩替卡韦具有高耐药基因屏障204±

180236+/or181236+/or181恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者拉米夫定阿德福韦治疗拉米夫定耐药患者阿德福韦184or202or250204+

180野生株阿德福韦耐药株恩替卡韦耐药株拉米夫定耐药株204+180本文档共53页；当前第25页；编辑于星期六\5点52分10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%24%38%49%67%70%0%4%22%3%11%18%29%0%LAMADVETVLdTTDF

1.2%

1.2%0.2%0%1年2年3年4年5年0%恩替卡韦耐药发生率极低0.5%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.本文档共53页；当前第26页；编辑于星期六\5点52分恩替卡韦治疗慢性乙肝6年的耐药率用基因测序法检测以下患者：

--对HBVDNA持续阳性(≥300拷贝/m1）患者

--出现病毒突破(viralbreakthrough)--停药时HBVDNA阳性恩替卡韦治疗慢性乙肝6年累积基因型耐药率初治患者拉米夫定耐药患者治疗1年<1%6%治疗2年<1%15%治疗3年1.2%36%治疗4年1.2%47%治疗5年1.2%51%治疗6年1.2%57%拉米夫定耐药患者治疗6年后,出现基因型耐药和病毒突破者为50%

TenneyDJ,JHepatology2009,50:S10(abstract20)本文档共53页；当前第27页；编辑于星期六\5点52分美国和欧洲肝病学会指南对HBeAg(+)慢性乙肝患者初治的推荐意见

AASLD2009[1]USAlgorithm2008[2]EASL2009[3]HBVDNA,IU/mL>20,000>20,000≥2,000ALT,xULN*>2>1>1Diseasestage/gradeModerate/severenecroinflammationand/orsignificantfibrosis

First-linetherapyETV,TDFpegIFNETV,TDF,pegIFNETV,TDF,pegIFN1.LokA,etal.Hepatology.2009;50(30).2.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315-1341.3.EASLHBVGuidelines.JHepatology.2009;50:227-242.CriteriaforHBVDNA,ALTanddiseasestage/grademustallbemetIfnot,guidelinesrecommendmonitoringandconsiderationoftreatmentbasedonindividual’sage,healthstatus,andstageofinfection/disease本文档共53页；当前第28页；编辑于星期六\5点52分强效

以降低病毒载量至

不可测水平低耐药率

以维持病毒

的持续抑制强效低耐药抗病毒治疗是达到慢性乙肝治疗目标的重要策略JacobsonI.JHepatol2008;48:687–691.主要治疗目标:

持久的病毒抑制本文档共53页；当前第29页；编辑于星期六\5点52分小结恩替卡韦具有强效、快速抑制HBV作用,同时不易产生耐药，可持久抑制病毒；恩替卡韦具有高耐药基因屏障，耐药率低，对初治慢性乙肝患者，治疗6年的累积基因耐药率仅为1.6％，而对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者，基因耐药率逐年升高，治疗6年可达57％，同时出现病毒突破为50％；恩替卡韦对初治慢性乙肝为强效、低耐药的抗病毒药，而对拉米夫定耐药患者疗效降低且易耐药，故应首选初治患者作为治疗对象。美肝会AASLD、欧肝会EASL在2009年制订的“慢性乙肝管理指南”推荐ETV、TDF和PegIFN为治疗慢性乙肝的第一线抗HBV药物。本文档共53页；当前第30页；编辑于星期六\5点52分

恩替卡韦对慢性乙肝抗病毒治疗的优势强效、低耐药：可长期有效抑制HBV；安全性好，无明显不良反应；可长期口服使用方便；

国产恩替卡韦上市后，价格将合理下降,减轻患者经济负担；

改善病人的依从性。

本文档共53页；当前第31页；编辑于星期六\5点52分国产恩替卡韦(润众)的介绍本文档共53页；当前第32页；编辑于星期六\5点52分分散片的概念指遇水能迅速崩解形成均匀的粘性混悬液的非包衣片,它具有服用方便、吸收快、生物利用度高和不良反应小的独特性能

本文档共53页；当前第33页；编辑于星期六\5点52分生物等效性的概念生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。本文档共53页；当前第34页；编辑于星期六\5点52分马来酸恩替卡韦的临床研究本文档共53页；当前第35页；编辑于星期六\5点52分36随机、双盲、多中心、阳性药物对照HBeAg(+)慢性乙肝HBeAg(-)慢性乙肝A组（114例）（0.5mg，QD）B组（114例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组(0.5mg，QD）A组（30例）（0.5mg，QD）B组（30例）（0.5mg，QD）马来酸恩替卡韦组（0.5mg，QD）基线24周48周揭盲96周马来酸恩替卡韦临床研究实验设计

5年本文档共53页；当前第36页；编辑于星期六\5点52分入选标准与排除标准

1.诊断为慢性乙型肝炎（符合2005中国指南）年龄在18～65岁,性别不限。2.血清HBsAg阳性、HBeAg阳性或阴性（雅培）持续24周以上,HBVDNA＞105copies/ml（广州达安）。3.1.3×ULN≤血清ALT≤10×ULN。4.血清总胆红素（TBIL）

2.5×ULN。5.凝血酶原活动度（PTA）≥60％或凝血酶原时间比正常值延长≤3秒6.WBC≥3.5×109/L,PLT≥80×109/L，血清白蛋白≥35g/L。7.肌酐≤1.5×ULN。8．治疗前24周未规则（≤12周）用过干扰素、核苷(酸)类抗HBV药物、α1胸腺肽等。9.患者签署知情同意书，依从性好。

1.合并其它病毒如HAVHCV、HDV、HEV、CMV、EBV等感染者。

2.有肝硬化或肝癌者。

3.在3个月内参加了其他肝炎药物的临床试验，

4．粒细胞绝对计数<1.5×109/L，血红蛋白<100g/L，血清甲胎蛋白>100μg/L；B超有占位性病变。

5.合并严重心、肾、内分泌、造血系统及精神神经疾病者。

6.合并代谢性或自身免疫性疾病如全身系统性红斑性狼疮等。

7.孕妇、哺乳期妇女或对试验用药过敏者。本文档共53页；当前第37页；编辑于星期六\5点52分观察指标主要疗效指标

治疗后血清HBVDNA较基线下降值次要疗效指标

血清HBVDNA转阴率(拷贝/ml)

HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率血清ALT复常率。病毒突破率(DNA水平较最低点上升≥1lg拷贝/mL）安全性耐药性

其他本文档共53页；当前第38页；编辑于星期六\5点52分

各研究中心入选病例情况编号中心入组病例数脱落病例数剔除病例数A组B组合计A组B组合计A组B组合计1北京大学第一医院1010200000002华山医院66120001123瑞金医院66121120004四川大学华西医院1817350000115重庆医科大学附属二院1920390001126第三军医大学西南医院2020401011017华中科技大学同济医院1010200000008浙大附一1717341010009南京医科大学第一附属医院21224300000010北京佑安医院121224000000

合计139140279314336本文档共53页；当前第39页；编辑于星期六\5点52分两组基线人口统计学和疾病基本特征

基本特征A組B組P值

(n=137)(n=139)年龄(岁)32.29±9.61(18-62)32.29±10.39(18-63)P=0.9980男性-例数(％)101(73.72)105(75.54)P=0.7826HBeAg(+)-例数(％)110(80.29)108(77.69)P>0.05HBeAg(-)-例数(％)27(19.71)31(22.31)P>0.05HBVDNA水平

(iog10拷贝/m1)HBeAg(+)7.21±1.007.13±0.97P=0.5470

HBeAg(-)6.16±0.926.08±0.85P=0.7569ALT(IU?ml)147.61±89.97153.48±104