基因标志物蛋白质组学的临床检测应用

BreakthroughoftheYear2008

CellularReprogramming(细胞重组)SeeingExoplanetsCancerGenes（癌症基因）NewMysteryMaterialsWatchingProteinsatWork（观察蛋白质工作）WatertoBurnTheVideoEmbryoFatofaDifferentColorProton'sMass'Predicted'SequencingBonanza（更便宜的测序技术）Science杂志公布的2008年度科学研究十大突破，诊疗技术创新占据了4项本文档共108页；当前第1页；编辑于星期二\12点33分始祖种地猿化石Fermi所探测到的脉冲星

雷帕霉素：研究人员发现，对一种关键性的

信号通路进行调节可在小鼠身上产生延年益寿石墨烯：

植物的ABA受体世界首个X射线激光基因疗法的卷土重来：将基因疗法与血液干细胞疗法相结合的策略它可能成为治疗某种致命性脑病的有用工具

单极子

LCROSS月球探测器对哈勃太空望远镜的修复：

BreakthroughoftheYear2009

2010年科学热点预测，癌细胞的代谢、Alpha磁分光计、外显子测序与疾病、多能干细胞治疗神经精神性疾病\人类太空飞行

本文档共108页；当前第2页；编辑于星期二\12点33分BreakthroughoftheYear20101.第一个量子机械：2.合成生物学:3.尼安德特人基因组:4.HIV预防:5.外显子组测序/罕见疾病基因:6.分子动力学模拟:7.量子模拟器:8.下一世代的基因组学:9.RNA的重新编程:10.大鼠的回归:本文档共108页；当前第3页；编辑于星期二\12点33分《科学》杂志公布2011年度10大科学突破治疗和预防艾滋病病毒抗逆转录病毒药物

“隼鸟号”行动

阐述人类起源

获得光合成蛋白

太空中的原始气体

增进了解微生物

具有前途的疟疾苗奇异的太阳系

专门设计的沸石

清除衰老细胞本文档共108页；当前第4页；编辑于星期二\12点33分《科学》杂志20日公布了本年度10大科学突破希格斯玻色子丹尼索瓦人基因组让干细胞形成卵子好奇号的着陆系统X射线激光解开蛋白质的结构基因组的精密工程马约拉纳费米子ENCODE项目大脑/机器界面中微子混合角本文档共108页；当前第5页；编辑于星期二\12点33分20世纪科学取得了两次革命性进展：分子生物学的成熟和计算机科学的发展21世纪生命科学基础研究是最活跃的前沿科学：分子生物学、细胞生物学、神经生物学、生态学本文档共108页；当前第6页；编辑于星期二\12点33分7问题本文档共108页；当前第7页；编辑于星期二\12点33分82003-2006年，美国国立健康研究院（NIH）投入15亿美元用于肿瘤的基因治疗，获得2.5万篇研究论文1970年至今，全球投入超过4000亿美元的可研经费和大量人力用于肿瘤的研究，获得156万篇研究论文获得临床应用极少肿瘤死亡率未明显降低本文档共108页；当前第8页；编辑于星期二\12点33分部分原因临床实际问题提出者往往缺乏较好科研思维不具备良好研究条件大量基础研究偏离临床实际难以在临床上应用9如何拆除基础研究与临床应用之间的障碍?本文档共108页；当前第9页；编辑于星期二\12点33分101992年ChoiDW.在《Science》杂志首次提出“从实验室到病床(BenchtoBedside)”的概念。1996年GeraghtyJ.在《Lancet》杂志第一次提出了“转化医学”这一新名词2003年NIH的Elias.Zerhouni在《Science》提出定义是将基础研究成果转化为有效的临床治疗手段，强调从实验室到病床旁的连接，通常称之为“从实验台到病床旁”本文档共108页；当前第10页；编辑于星期二\12点33分转化医学概念延伸观点:“从实验室到临床使用的应用型研究”延伸：“将研究结果、结论应用到日常临床及健康保健工作中”医学科学普及：将成果应用到每个个体之中11本文档共108页；当前第11页；编辑于星期二\12点33分

从机体表型来认识疾病,即根据现象和检查所获知的症状与体征。从组织细胞的病理、生理变化来分析和诊断疾病。不能从本质上真正认识疾病发生的根本原因,不能从根本上治愈疾病和阐明疾病的发病机制人类对疾病的认识本文档共108页；当前第12页；编辑于星期二\12点33分致病有机体人体内部系统自身紊乱（微生物寄生虫等）（如：malaria）原核真核胞膜、胞浆胞核（染色体等）蛋白、糖、脂核酸（DNA、RNA等）分子水平组织胞膜、胞浆（包括线粒体等），胞核（染色体等）蛋白、糖、脂核酸（DNA、RNA等-）化学物、空气等机体水平(组织）细胞水平亚细胞结构细胞人体疾病HumanDiseasemicroRNA,siRNA外伤Trauma本文档共108页；当前第13页；编辑于星期二\12点33分从整体水平到分子水平示意图分子水平细胞水平整体水平

生命科学的发展过程：本文档共108页；当前第14页；编辑于星期二\12点33分现代分子医学形成了一系列交叉学科

分子遗传学、分子免疫学、分子病理学、分子血液学、分子肿瘤学、分子病毒学、分子流行病学等

解释和研究不同的病理、生理现象，甚至治疗不同的疾病本文档共108页；当前第15页；编辑于星期二\12点33分分子医学（molecularmedicine）：由于分子生物学渗透进入生物学和医学的每一分支领域，全面推动了生命科学和医学的各个方面的发展，如疾病的发病机理研究、疾病的诊断和治疗，使医学进入了一个崭新的时代。

本文档共108页；当前第16页；编辑于星期二\12点33分不同层次检验分析分子水平(molecular)---群体、更体现个体生化水平(biochemistry)---生理、病理生理细胞水平(cell)+分子水平组织水平(tissue)+分子水平个体水平(individual)---分子水平群体水平(population)---生化水平、细胞水平、组织水平本文档共108页；当前第17页；编辑于星期二\12点33分高血压的分子分型的现状基于肾素水平差异的高血压人群伴有交感神经兴奋升高的高血压人群伴有高同型半胱氨酸的高血压人群盐敏感型高血压基于新的分子标志物高血压分型基于遗传背景的高血压分型基于药物基因组学高血压分型本文档共108页；当前第18页；编辑于星期二\12点33分基于肾素水平差异的分子分型肾素型原发性高血压基因中的G460W等多态性，醛固酮合成酶基因多态性种族性，家族性发病率随年龄的增加而增加肾上皮钠通道基因的变化，α-Adducin本文档共108页；当前第19页；编辑于星期二\12点33分低肾素可增加高血压发生的风险JHumHypertens.2008Aug;22(8):550-8.

ClinEndocrinol(Oxf).2007Sep;67(3):324-34.本文档共108页；当前第20页；编辑于星期二\12点33分BrownMJ.BMJ2006;332:833–6肾素指导降压策略（RTGT）ACEI/ARB和β受体阻滞剂高肾素型高血压低肾素型高血压醛固酮抑制剂、钙拮抗剂和利尿剂本文档共108页；当前第21页；编辑于星期二\12点33分方法：用去甲肾上腺素流溢率法来检测骨骼肌血管和肾脏交感神经的传出活性研究对象：未经治疗的高血压患者，设健康人群为对照组50%高血压交感活性增强EurHeartJ2012;33:1058-1066*P<0.05**P<0.01药物治疗：β受体阻滞剂，中枢降压药物咪唑林受体激动剂本文档共108页；当前第22页；编辑于星期二\12点33分高同型半胱氨酸型高血压的发病*AHA,血浆thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8Hcy致高血压机制包括1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说本文档共108页；当前第23页；编辑于星期二\12点33分研究证实：高血压和高Hcy协同增加CVD事件风险LiJetal.2010P<0.001P=0.001P<0.001P=0.002CVD StrokeCVDdeathStrokedeath

正常BPHcy正常水平正常BPHcy升高BP升高Hcy正常水平BP升高Hcy升高中国安庆地区，39165人平均随访期：6.2年本文档共108页；当前第24页；编辑于星期二\12点33分我国高血压患者多为盐敏感型血压随盐摄入量增加显著升高2.JournalofHypertension2008,26:381–391我国盐敏感型高血压占高血压总人群的50%-60%[1]1.刘杰等，高血压杂志19997(3):251-253盐敏感：在正常血压个体接受限制盐摄入饮食后，平均动脉压至少有3mmHg的下降，盐敏感型高血压患者血压随钠的摄入量增加(或减少)有显著的增加(或减少)[2,3]3.Hypertension.1996;27:481-490＊正常：血压正常的个体正常盐抵抗盐敏感正常盐摄入低盐摄入血压(mmHg)钠摄入量＊本文档共108页；当前第25页；编辑于星期二\12点33分高血压相关新的分子标志物（一）

JohnP.A,etal.CircRes.2012本文档共108页；当前第26页；编辑于星期二\12点33分高血压相关新的分子标志物（二）

HowardD,etal.JAMA.2003本文档共108页；当前第27页；编辑于星期二\12点33分高血压相关新的分子标志物（三）

ThomasJ.Wang,etal.Hypertension.2007本文档共108页；当前第28页；编辑于星期二\12点33分

ThomasJ.Wang,etal.Hypertension.2007高血压相关新的分子标志物（四）本文档共108页；当前第29页；编辑于星期二\12点33分高血压新的分子标志物研究进展：GGT高血压患者GGT升高Cun-FeiLiu,etal.PLOSONE.2012本文档共108页；当前第30页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型（一）代谢途径基因名称基因定位RAAS血管紧张素转化酶（ACE）17q23血管紧张素原（AGT）1q42-q43血管紧张素I型受体（AGTR1）3q21-q25血管紧张素II型受体（AGTR1）Xq22-q23CYP11B18q22CYP11B28q24.3肾素（REN）1q22SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012本文档共108页；当前第31页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型（二）代谢途径基因名称基因定位交感神经系统肾上腺β1受体（ADRB1）10q24-q26肾上腺β2受体（ADRB2）5q32-q34肾上腺β3受体（ADRB3）8p21-p11.2多巴胺D1受体（DRD1）5q35.1多巴胺D2受体（DRD2）11q23多巴胺D3受体（DRD3）3q13.3神经肽Y（NPY）7p15.1神经肽Y受体1（NPY1R）4q31.3-q32苯乙醇N-甲基转移酶（PNMT）17q21-q22多巴胺β羟化酶（DBH）9q34SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012本文档共108页；当前第32页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型（三）代谢途径基因名称基因定位钠离子转运体钠离子通道αENaC（SCNN1A）12p13钠离子通道βENaC（SCNN1B）16p13-p12钠离子通道γENaC（SCNN1G）16p13-p12溶质载体12家族成员316q13溶质载体12家族成员115q15-q21.1SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012本文档共108页；当前第33页；编辑于星期二\12点33分代谢途径基因名称基因定位类固醇羟甾类11β脱氢酶2（HSD11B2）16q22盐皮质激素核受体亚科3，C组，2号（NR3C2/MLR）4q31.1促尿钠排泄肽促尿钠排泄肽前体B（NPPB）1p36.2促尿钠排泄肽前体A（NPPA）1p36.21促尿钠排泄肽前体C（NPPC）2q24-qter促尿钠排泄肽前体C/鸟甘酸环化酶C（NPR3）5p14-p13SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012基于遗传背景的高血压分子分型（四）本文档共108页；当前第34页；编辑于星期二\12点33分代谢途径基因名称基因定位其他ABCB17q21.1ADD14p16.3ADD22p14-p13ADD310q24.2-q24.3CYP3A57q22.1GNB312p13EDN-16p24.1LPL8p22NOS37q36PPARG3p25SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012基于遗传背景的高血压分子分型（五）本文档共108页；当前第35页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：GWAS研究EhretGB,etal.Nature.2011本文档共108页；当前第36页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：表观遗传学

SmolarekI,etal.MedSciMonit.2010本文档共108页；当前第37页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：表观遗传学SaidElShamieh,etal.ClinicaChimicaActa.2012本文档共108页；当前第38页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011本文档共108页；当前第39页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011本文档共108页；当前第40页；编辑于星期二\12点33分基于遗传背景的高血压分子分型：miRNAsShuqiangLi,etal.Circulation.2011本文档共108页；当前第41页；编辑于星期二\12点33分

1.反映心脏组织损伤的标志物2.了解心脏功能的标志物3.作为心血管炎症疾病的标志物

临床应用的心脏标志物本文档共108页；当前第42页；编辑于星期二\12点33分43肌钙蛋白复合体发现于1965年，是心肌收缩调节蛋白20世纪90年代初，Katus在牛、猪、犬的心肌中都发现肌钙蛋白高表达，其与骨骼肌的交叉反应仅为1%~2%。经典案例：肌钙蛋白本文档共108页；当前第43页；编辑于星期二\12点33分44美国Landenson在1992年发现肌钙蛋白在诊断急性心肌梗死具有高敏感性，高特异性目前，肌钙蛋白已经成为最简单、准确的诊断心肌梗死的“金标准”之一本文档共108页；当前第44页；编辑于星期二\12点33分45日本学者Sudon等在1988年首先从猪脑中分离出这种物质

1989年，SaitoY发现BNP具有利钠利尿、血管舒张、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统与抗利尿激素的分泌，抑制交感神经的传出冲动等经典案例：BNP本文档共108页；当前第45页；编辑于星期二\12点33分46ErnbergT发现其对心血管结构和功能的改变具有一定的特异性和敏感性，与心力衰竭等心血管疾病关系密切目前BNP已经成为应用最广泛的诊断心力衰竭的标志物转基因的BNP已成为目前治疗急性心衰和重症心衰有效药物本文档共108页；当前第46页；编辑于星期二\12点33分（1）鉴别心源性还是肺源性（2）评价心脏功能，判定心衰严重程度（3）心血管疾病预后估计和危险性分类（4）治疗效果的监测,调整药物剂量（5）其他，如高危人群筛查

心脏利钠肽的主要临床用途有：本文档共108页；当前第47页；编辑于星期二\12点33分C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在心血管疾病中的应用受到广泛重视CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物心血管炎症疾病的标志物本文档共108页；当前第48页；编辑于星期二\12点33分血浆超敏C反应蛋白（hs-CRP），前瞻性的研究显示：对于早期无症状患者，CRP水平增加与冠脉事件、中风及周围血管病相关联，是一种独立的危险因素炎症标志物与冠心病本文档共108页；当前第49页；编辑于星期二\12点33分血循环中的白细胞介素-6（IL-6）与CRP良好相关，故也可作为反映预后的指标

可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)反映炎症细胞因子水平的升高，与炎症、血栓形成和纤溶有关肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的作用是刺激IL-6和sICAM-1等白细胞黏附分子的表达。血浆纤维蛋白原升高与冠脉事件风险的关系本文档共108页；当前第50页；编辑于星期二\12点33分H型高血压：中国的高血压人群中，同型半胱氨酸（Hcy）升高的患者达75%？它使患者脑卒中的风险超过健康人群的12倍，这是我国脑卒中高发的重要原因之一－《中风和脑血管疾病》杂志2008；17；165-168本文档共108页；当前第51页；编辑于星期二\12点33分心脏标志物常常表现为多种临床病症，如心肌缺血损伤时除hs-CRP和CKMB增高，心脏利钠肽在ACS不同阶段也可出现异常变化

心脏标志物合理的联合应用正在引起重视，有利于提高心脏生物标志物临床应用的灵敏性和特异性心脏标志物的联合应用本文档共108页；当前第52页；编辑于星期二\12点33分TM的分类TM主要分为两类：肿瘤组织产生的和肿瘤与宿主相互作用而产生的。或大致分为以下几类：１.由肿瘤细胞分泌的标志物１）分化抗原标志物２）胚胎抗原标志物（AFP、CEA等）３）糖脂或糖蛋白类(CA19-9、CA15-3、CA242等）４）同工酶类标志物（NSE,PAP,CK-BB等）本文档共108页；当前第53页；编辑于星期二\12点33分5）激素类标志物（HCG,ACTH等）6）肿瘤相关抗原（PSA，TPA等）7）基因类标志物（P53、C-MYC、BCL－2）8）其它：多胺、唾液酸等２.宿主反应标志物SF、β２-MG、IL-2R、TNF

3.不进入体液的标志物TM的分类本文档共108页；当前第54页；编辑于星期二\12点33分CancerBiomarkerandTypesofCancer:statisticallysignificantassociationbetweenaparticularcancerandtheassociatedcancermarker(s)AFP=alphafetoproteinCEA=carcinogenicembryonicantigenCA15-3=carbohydrateantigen15-3CA19-9=carbohydrateantigen19-9CA125=carbohydrateantigen125PSA=freeprostatespecificantigen+prostatespecificantigen-alpha(1)antichymotrypsincomplexPSAF=freeprostatespecificantigenPSAC=prostatespecificantigen-alpha(1)antichymotrypsincomplexPAP=prostaticacidphosphatasehTG=humanthyroglobulinhCGb=humanchorionicgonadotropinbetaFerr=FerritinNSE=neuronspecificenolaseIL-2=interleukin2IL-6=interleukin6A2M=alpha2macroglobulinB2M=beta2microglobulin本文档共108页；当前第55页；编辑于星期二\12点33分ProblemsofCancerBiomarkerNocancerbiomarkerisabsolutelyspecificNocancerbiomarkertestisfreeoffalsenegativesNocancerbiomarkertestisfreeoffalsepositivesNocancerbiomarkerisabsolutelyspecificNocancerbiomarkertestisfreeoffalsenegativesNocancerbiomarkertestisfreeoffalsepositives本文档共108页；当前第56页；编辑于星期二\12点33分TM的临床应用普查：迄今为止还没有一种理想的TM--受限定位:不能定位---绝大多数TM都无器官特异性确诊：任何一种TM都存在假阳性和假阴性的问题分期：大多数TM与疾病的分期有关，且浓度与肿瘤的大小或分期有关系分型：部分已经显示有较好的分子分型本文档共108页；当前第57页；编辑于星期二\12点33分与治疗关系１）化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，与肿瘤细胞坏死相关2）化疗、放疗或手术后TM浓度持续恒定升高，可能表示治疗无效预后：部分TM对肿瘤具有预后价值,如术前TM浓度增加,术后浓度减低,则可能预后较好本文档共108页；当前第58页；编辑于星期二\12点33分TM联合检测的常用组合1、肝癌：AFP+AFP异质体2、食道鳞癌：CYFR21-1（细胞角蛋白19片断）+TPS（组织多肽特异抗原）+SCC（磷状细胞相关抗原）食道腺癌：CA199+CEA+TPS3、胃癌：CA724+CEA+CA1994、结直肠癌：CA242+CEA+CA199+TPS5、胰腺癌：CA242+CA1996、乳腺癌：CA153+CEA+CA1997、卵巢癌：CA125+CA724+TPS+AFP8、宫颈癌：SCC+CYFRA21-1+TPS本文档共108页；当前第59页；编辑于星期二\12点33分（1）遗传疾病诊断及部分疾病早期诊断及预测（2）基因治疗（3）基因预防（4）药物个体化的实施

基因诊断本文档共108页；当前第60页；编辑于星期二\12点33分人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻译出3百万个“拼写”差异。本文档共108页；当前第61页；编辑于星期二\12点33分基因的概念遗传因子，“一个因子决定一个性状”。“基因论”，基因是直线排列在染色体上的遗传颗粒三位一体的概念：携带生物体遗传信息的结构单位。控制一个特定性状的功能单位。突变单位和交换单位。“一个基因一个酶”“一个顺反子，一条多肽链；一个基因一条多肽链许多与遗传病有关的基因，包括乳腺癌、遗传性耳聋、中风、癫痫症、糖尿病和各种骨骼异常的基因本文档共108页；当前第62页；编辑于星期二\12点33分诺贝尔奖获得者DulbeccoR于1986年在美国《Science》杂志上发表的短文中率先提出目标是绘制遗传连锁图、物理图、转录图测出人体细胞中23对染色体上全部30亿对核苷酸的序列HGP是人类自然科学史上与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划相媲美的伟大科学工程人类基因组计划（humangenomeproject,HGP）本文档共108页；当前第63页；编辑于星期二\12点33分基因芯片技术:将大量探针固定于支持物上，与标记的样品进行杂交通过设计不同的探针阵列和使用特定的分析方法，使该技术具有多种不同的应用价值基因表达谱分析、基因突变检测、多态性分析、基因诊断等

基因芯片（Genechips）技术：本文档共108页；当前第64页；编辑于星期二\12点33分基因检测在感染性疾病中的应用本文档共108页；当前第65页；编辑于星期二\12点33分SARS相关冠状病毒的分子诊断2003年4月，香港研究者Peiris等报告了50例SARS病人的临床表现和病毒学研究结果一种新的冠状病毒(Coronavirus)是SARS的致病原因

-Lancet,2003,361:9365本文档共108页；当前第66页；编辑于星期二\12点33分肝炎病毒基因的检测

临床价值主要体现在：病情评估血清中病毒含量的多少与病理损害程度相关，病毒载量越高，肝组织炎症反应程度越重疗效预测治疗前病毒核酸载量越高，疗效越差；载量越低，机体清除病毒的可能性越大本文档共108页；当前第67页；编辑于星期二\12点33分病毒分型和耐药检测各个编码区段存在着大量有意义的自然变异或药物诱导的变异检测HBV的变异株对了解疾病机制、药物耐受和指导用药有一定的价值本文档共108页；当前第68页；编辑于星期二\12点33分预后判断病毒核酸载量持续处于高浓度者预后不良垂直传播途径感染者，预后较差反映肝细胞损害的其它指标正常，但病毒核酸水平经常波动者更易发展为肝硬化本文档共108页；当前第69页；编辑于星期二\12点33分基因检测在监测移植物排斥中的作用

BK病毒感染已经成为肾脏移植远期失败的重要原因之一BK病毒感染越来越受到关注本文档共108页；当前第70页；编辑于星期二\12点33分遗传性疾病基因诊断的策略（一）直接诊断策略 直接诊断的前提是被检测基因的正常序列和结构必须被阐明，检测基因的遗传缺陷，因而比较可靠（二）间接诊断策略间接诊断的实质是在家系中进行连锁分析，通过分析可确定个体来自双亲的同源染色体中的哪一条为致病染色体，从而判断该个体是否带有致病基因

本文档共108页；当前第71页；编辑于星期二\12点33分基因检测在多基因病中的应用本文档共108页；当前第72页；编辑于星期二\12点33分高血压候选基因多态性分析

在EH中的应用前景

临床分型靶器官损伤研究个体化治疗本文档共108页；当前第73页；编辑于星期二\12点33分基因多态性与盐敏感性高血压-内收素 血管紧张素转换酶上皮钠通道 血管紧张素原心钠素2肾上腺素能受体SAG蛋白亚单位3………本文档共108页；当前第74页；编辑于星期二\12点33分基因多态性与高血压靶器官损伤脑卒中

载脂蛋白E-纤维蛋白原血管紧张素原血管紧张素II的1型受体内皮型一氧化氮合酶心钠素冠心病

副氧酶凝血因子V凝血因子VII载脂蛋白B本文档共108页；当前第75页；编辑于星期二\12点33分药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（需要剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因

DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林本文档共108页；当前第76页；编辑于星期二\12点33分个体化用药-个体化医学的先行领域病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化用药疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应本文档共108页；当前第77页；编辑于星期二\12点33分2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。

基因突变病人：NSCLC有效率>90%无突变病人：NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39Science,2004.304(5676):1497-500本文档共108页；当前第78页；编辑于星期二\12点33分传统诊断导向治疗诊断常规剂量安全/有效无效/毒性调整剂量/改药安全/有效基因导向性量体裁衣治疗诊断依基因型选药/确定剂量安全、有效确定基因型本文档共108页；当前第79页；编辑于星期二\12点33分美托洛尔治疗高血压的个体化用药研究根据CYP2D6和1受体基因型分组传统治疗组个体化治疗组组别剂量组别剂量代谢中+反应强代谢低+反应强/中A1(n-14)25mgbidB1(n=14)12.5mgbid代谢强+反应强/中代谢中+反应中代谢弱+反应弱A2(n=100)B2(n=91)25mgbid代谢强/中+反应弱A3(n=104)B3(n=99)50mgbid本文档共108页；当前第80页；编辑于星期二\12点33分国外降压药物剂量调整表

本文档共108页；当前第81页；编辑于星期二\12点33分本文档共108页；当前第82页；编辑于星期二\12点33分肿瘤相关基因检测

在肿瘤病情监测中的应用

本文档共108页；当前第83页；编辑于星期二\12点33分初发APL的PML-RAR融合基因的拷贝数均大于1000反式维甲酸、ATRA+化疗、三氧化二砷治疗获得缓解后，其PML-RAR融合基因的拷贝数明显降低，并随着巩固治疗的进行而进一步降低实时定量RT-PCR技术

在急性早幼粒细胞白血病中的应用本文档共108页；当前第84页；编辑于星期二\12点33分

在肿瘤发生血道转移时，外周血中有少量肿瘤细胞残留。在肿瘤细胞内可检测到CEA基因的转录本本文档共108页；当前第85页；编辑于星期二\12点33分基因组时代→后基因组时代研究重点的转移及其标志功能基因组学的主要任务

本文档共108页；当前第86页；编辑于星期二\12点33分各种“组学”（omics）应运而生蛋白质组学(Proteomics)过敏原组学(Allergenomics)文献组学(Bibliomics)生物组学(Biomics)心血管基因组学(Cardiogenomics)细胞组学(Cellomics)化学基因组学(Chemogenomics)化学蛋白质组学(Chemogenomics)染色质组学(Chromonomics)染色体学(Chromosomics)组合多肽组学(CombinatorialPeptidomics)计算RNA组学(ComputationalRNomics)低温生物组学(Cryobionomics)结晶组学(Fragonomics)细胞色素组学(Cytomics)降解组学(Degradomics)生态毒理基因组学(Ecotoxicogenomics)脂类组学(Eicosanomics)胚胎基因组学(Embryogenomics)环境组学(Epitomics)表观基因组学(Epigenomics)表达组学(Expressomics)通量组学(Fluxomics)碎片组学(Fragonomics)……本文档共108页；当前第87页；编辑于星期二\12点33分后基因组时代的工作基因及其编码产物（主要是蛋白质）是如何单独和共同在生命过程中发挥作用的。研究蛋白比研究基因难得多，而成千上万的结构和功能都复杂多样的蛋白分子才是生命过程的最后执行者还没有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物体内究竟完成什么功能、何种机制去完成其生物功能的等等。本文档共108页；当前第88页；编辑于星期二\12点33分mRNA水平的基因表达研究取得进展，但mRNA与蛋白质间的相关系数仅为0.4～0.5蛋白质自身特点难以从DNA和mRNA水平得到解答

本文档共108页；当前第89页；编辑于星期二\12点33分ＰＣＲ技术的问世，将分子生物学引入临床实验室，基于ＰＣＲ的大量新技术分支给检验医学带来了思想和手段的革命人类基因测序一经完成，另一个新的名词——蛋白质组学就诞生了蛋白质组学本文档共108页；当前第90页；编辑于星期二\12点33分蛋白质组是澳大利亚学者Williams和Wilkins于1994年首先提出，源于蛋白质（protein）与基因组（genome）两个词的杂合,意指proteinsexpressedbyagenome，即“一个细胞或一个组织基因组所表达的全部蛋白质”蛋白质组学的概念本文档共108页；当前第91页；编辑于星期二\12点33分蛋白质组与蛋白质组学的定义蛋白质组protein+genomeproteome一种基因组所表达的全套蛋白质一个细胞或一个机体的基因所表达的全部蛋白质本文档共108页；当前第92页；编辑于星期二\12点33分蛋白质组学旨在阐明生物体全部蛋白质的表达模式与功能模式从整体的角度分析、鉴定细胞内动态变化的蛋白质的组成、结构、性质、表达水平与修饰状态,了解蛋白质之间、蛋白质与大分子之间的相互作用与联系,揭示蛋白质的功能与细胞生命活动的规律蛋白质组与蛋白质组学的定义本文档共108页；当前第93页；编辑于星期二\12点33分功能蛋白质组学

(functionalproteomics)功能蛋白质组：细胞在一定阶段或与某一生理现象相关的所有蛋白质。介于对个别蛋白质的传统蛋白质化学研究和以全部蛋白质为研究对象的蛋白质组学之间。

本文档共108页；当前第94页；编辑于星期二\12点33分主要研究内容

了解某种特定的细胞、组织或器官制造的蛋白质种类

明确各种蛋白质分子是如何形成类似于电路的网络的

蛋白质的三维结构，揭示其结构上的关键部位，如与药物结合并且决定其活性的部位本文档共108页；当前第95页；编辑于星期二\12点33分对蛋白质的数量、结构、性质、相互关系和生物学功能进行全面深入的研究已成为生命科学研究的迫切需要和重要任务本文档共108页；当前第96页；编辑于星期二\12点33分DifferentialProteinExpression蛋白质FunctionalAssays蛋白质功能基因DNASequencing信使RNADifferentialGeneExpressionDNA/RNAProteinsPCRiscoveredbypatentsownedbyF.Hoffman-LaRocheGeneChipisaregisteredtrademarkofAffymetrixEnablingProteomicsSELDIProteinChip

Technology

PROTOMICSEnablingTechnologyThephenotypeatthemolecularlevelEnablingTechnologyPCRGeneChip&Microarray